专利名称：4-嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法和在医疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是能够以相当于式(Ⅰ)、(Ⅰ′)和(Ⅰ″)的三种互变异构体形式存在的4-嘧啶酮衍生物的能为药理上接受的有机盐类
在式中，R1表示(C1-C7)直链或支链烷基，R2表示芳基(C1-C3)烷基(在核上可能有取代基)，也可以表示杂芳基(C1～C3)烷基(在核上可能有取代基)，R3可以表示COOH基，也可以表示1H-四唑-5-基，本发明目的还包括这些化合物的制备及其在医药中的应用。
互变异构体(Ⅰ′)和(Ⅰ″)的盐也构成本发明的一部分。
在按照本发明的盐类当中，推荐的是式(Ⅰ)衍生物的盐类，其中R1代表丁基，R2可以代表苯基乙基，也可以代表4-甲氧基苯基乙基，或者是3-氟-4-甲氧基苯基乙基，或者是3，4，5-三甲氧基苯基乙基，或者是3-吡啶基乙基，或者4-吡啶基乙基，R3表示1H-四唑-5-基。
在这些盐中，选用的盐是6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的盐。
按照本发明的不同的盐可按照专业人员已知的方法制备。
因此，可以将式(Ⅰ)的化合物例如通过各种有机碱，如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或N-甲基葡糖胺之类的脂肪族醇胺，或者通过如赖氨酸或呈外消旋形式或光学纯精氨酸之类的碱性氨基酸来成盐。
各种不同的有机碱和碱性氨基酸可以买到。
在本申请人的欧洲专利No.0500409申请书中叙述了式(Ⅰ)的化合物及其各种互变异构体形式。
用脂肪族醇胺或用碱性氨基酸使式(Ⅰ)的化合物成盐，令人意外地增大了其在pH6.8的缓冲水中的溶解度，同样令人意外地改善了口服时对它的吸收状况。
以下各实施例说明本发明。
微量分析及红外和核磁共振光谱分析证实了所得到的化合物的结构。
实施例16-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4-(1H)酮的2-氨基乙醇盐在1.47克(3毫摩尔)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮于10毫升甲醇中所配成的悬浮液中，加入0.191克(3.12毫摩尔)2-氨基乙醇在5毫升甲醇中的溶液。于搅拌下在常温下放置几分钟，用棉花过滤并真空蒸发。将得到的泡沫状物溶于25毫升二氯甲烷中并在良好的搅拌下慢慢加入20毫升二异丙基醚。在常温下放置该反应混合物过夜。过滤形成的沉淀，用10毫升二异丙基醚洗涤，并在50℃，在五氧化二磷存在下真空干燥。
得到1.6克产物。熔点127～130℃。
实施例26-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的二乙醇胺盐在1.96克(4毫摩尔)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮中加入0.42克(4毫摩尔)二乙醇胺在30毫升甲醇中的溶液。在常温下，搅拌几分钟，用纸过滤，用10毫升甲醇洗涤并真空干燥。在加热下将残留泡沫溶于20毫升异丙醇中，然后在良好的搅拌下慢慢加入20毫升二异丙基醚。过滤形成的白色沉淀，用20毫升二异丙基醚洗涤，并在五氧化二磷存在下于55℃真空干燥。
得到2.15克产物。熔点124～126℃。
实施例36-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的L-(+)-赖氨酸盐在0.962克(1.96毫摩尔)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4-(1H)酮中加入0.287克(1.96毫摩尔)L-(+)-赖氨酸在15毫升甲醇中的溶液。于室温下搅拌几分钟，用棉花过滤，用5毫升甲醇洗涤并在真空下蒸发。在加热下将白色残留粉末溶于15毫升二氯甲烷中，并在良好搅拌下慢慢加入30毫升二异丙基醚。在常温下放置三天，然后过滤形成的沉淀。蒸发母液，将白色残留粉末溶于5毫升二氯甲烷中，并在良好搅拌下慢慢加入二异丙基醚。过滤形成的沉淀。将这两种沉淀收集在一起，在五氧化二磷存在下，于50℃进行真空干燥。
得到0.7克产物，熔点80～120℃(分解)。20D＝+5.1(C＝1%，甲醇)。
实施例46-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的L-(+)-精氨酸盐在常温下搅拌3.63克(7.4毫摩尔)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮及1.29克(7.4毫摩尔)L-(+)-精氨酸在75毫升甲醇中形成的悬浮液直至溶解。在真空下进行浓缩，并将残留泡沫重新放入80毫升热二氯甲烷中，用纸过滤并用10毫升热二氯甲烷洗涤。在良好搅拌下慢慢加入120毫升二异丙基醚。在常温下放置三天，然后过滤得到的白色沉淀并在五氧化二磷存在下，于50℃进行真空干燥。
得到1.2克产物，熔点120～200℃(分解)。20D＝+6.1(C＝1%，甲醇)。
实施例56-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的DL-赖氨酸盐在加热条件下搅拌0.980克(2毫摩尔)6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮和0.292克(2毫摩尔)DL-赖氨酸在10毫升甲醇中形成的悬浮液直至溶解。用纸过滤并用5毫升热甲醇洗涤。然后在良好搅拌下慢慢加入17毫升二异丙基醚。在常温下放置过夜然后过滤得到的白色沉淀。先后用10毫升的甲醇/二异丙基醚混合物(1∶1)和10毫升二异丙基醚洗涤，在五氧化二磷存在下于60℃真空干燥。
得到0.95克产物，熔点200～204℃(分解)。
本发明的化合物经药理学研究，证实了其对血管紧张素Ⅱ的拮抗性能。对大白鼠由氢氯噻嗪产生的自生高血压进行了试验。
使用体重400～450克的雄性大白鼠(SHR，Charles River France)，将其固定于恒温在28℃(湿度70～80%)的箱体中。在其尾下放置两个套管一个压电探头，能够记录下尾部脉博(以及将信号积分得到的心频率)和一个充气气动套筒，当反压等于该动物收缩动脉压时能够停止血液流动。
用这个方法预先侧量该动物的动脉压力。
通过口服对该动物给药，给药剂量为6毫克/千克的氢氯噻嗪，为的是提高循环中血管紧张肽Ⅱ的含量;在给药后30分钟经口服以在0.2%的吐温溶液中悬浮液的形式投入待试验的产品。将该动物放在恒温箱中，在处理后1、3、7、24和48小时测量动脉血压(以及心率)。
动脉血压下降的百分数用来评价本发明的盐对血管紧张肽Ⅱ的潜在拮抗性。
本发明的盐可用来治疗各种形式的病理高血压和冠状动脉、心脏、肾脏或肺脏功能不全，以及用来治疗青光眼。
本发明的盐还能和其它具有心血管活性的物质(如利尿剂、α-阻断剂、β-阻断剂、钙拮抗剂或血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制剂)共同使用。
本发明的盐能够以适于口服、肠外、肌肉注射或直肠给药的各种药剂形式(如片剂、胶囊、无菌溶液或悬浮液、栓剂等)存在。
为了治疗青光眼，本发明的盐能够以片剂、胶囊、注射液或局部眼药处方等形式存在。
本发明的盐可以按每个病人1～1000毫克的剂量，一次或分几次对病人给药。
下面表1、表2和表3的数据说明本发明的盐与对应的游离酸或其他盐比较具有优越性。
表1说明按照本发明的6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)-酮的游离形式、二乙醇胺盐和DL-赖氨酸盐在水中的溶解性。
表2说明按照本发明的6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)-酮的游离形式、二乙醇胺盐和DL-赖氨酸盐的悬浮液以10毫克/千克游离酸的剂量经口服给药后大白鼠中的药理学参数。
表3说明按照本发明的6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)-酮的游离形式、二乙醇胺盐和DL-赖氨酸盐的悬浮液对用氢氯噻嗪预处理后的SHR大白鼠的作用。
这些结果说明式(Ⅰ)化合物与链烷醇胺或碱性氨基酸成盐后在通过口服途径给药时可使其在水中的溶液性及吸收性增加。
表1
p><p>表2
Cmax表示最大浓度AUCexp表示曲线下的面积。
表3
＊p＜0.05剂量以游离酸形式表示。
权利要求
1.能够以式(Ⅰ)、(Ⅰ′)和(Ⅰ″)所示的三种互变异构体形式存在的衍生物的脂肪族醇胺盐或碱性氨基酸的盐
其中R1表示C1～C7直链或支链烷基，R2表示芳基(C1～C3)烷基(在核上可以有取代基)，或者表示杂芳基(C1～C3)烷基(在核上可以有取代基)，R3表示COOH基或1H-四唑-5-基。
2.按照权利要求1的盐，其特征在于所述衍生物相当于式(Ⅰ)，在该式中R1表示丁基，R2可以表示苯基乙基，也可以表示4-甲氧基苯基乙基，或者3-氟-4-甲氧基苯基乙基，或者3，4，5-三甲氧基苯基乙基，或者3-吡啶基乙基，或者是4-吡啶基乙基，R3表示1H-四唑-5-基。
3.6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的脂肪族醇胺盐和碱性氨基酸盐。
4.6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)酮的DL-赖氨酸盐。
5.含有权利要求1-4中任何一项所述的盐的药物组合物。
全文摘要
能够以式(I)、(I′)和(I″)的互变异构体形式存在的衍生物的脂肪族醇胺盐和碱性氨基酸盐，式中R在医疗中的应用。
文档编号A61P43/00GK1096783SQ94100610
公开日1994年12月28日 申请日期1994年1月14日 优先权日1993年1月15日
发明者C·胡尔内特, A·-E·韦克 申请人:合成实验室公司