专利名称：苯并咪唑及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并咪唑化合物、其药物组合物、用其进行治疗的方法以及这些苯并咪唑化合物的制备方法。这类新的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和紊乱，例如可用于治疗惊厥、焦虑、失眠和记忆紊乱。
已知包括人在内的活生物体内中枢神经系统(CNS)的特定部位对例如安定等苯并二氮杂 具有很强的特异性结合能力。这些结合部位称为苯并二氮杂 受体。最近，利用现代分子生物学技术分离并描述了这类苯并二氮杂 受体的几个亚型。
在过去的三十年间已合成了对苯并二氮杂 受体具有亲合性的分属不同化合物系列的大量化合物。然而，尽管苯并二氮杂 受体部位仍然被认为是干扰CNS以治疗各种紊乱和疾病的非常有吸引力的生物学部位，几乎所有先前合成的作用于这些受体部位的化合物因其有不可能接受的副作用而在临床开发过程中均告失败。
因此，仍然需要鉴定出新的与苯并二氮杂 受体反应的化合物。
本发明的目的之一是提供新的苯并咪唑化合物及其可作药用的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统紊乱、疾病或失调，尤其是用于治疗惊厥、焦虑、失眠和记忆紊乱。
本发明的目的之二是提供药物组合物，它包含可用于上述目的的新的苯并咪唑化合物。
本发明的目的之三是提供利用新的苯并咪唑化合物进行治疗的新方法。
本发明的目的之四是提供制备新的苯并咪唑化合物的方法。
本领域熟练技术人员从以下的叙述中可看出其它目的。
因此，本发明除其它内容外包括单个的或组合的以下内容下式化合物或其可作药用的盐 其中R3为 其中X为N;或C-R′，其中R′为氢或与R4共同形成-(NR111)m-C(＝O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N＝C-桥，其中R111为氢或烷基，m为0或1;
A、B、C和D之一为N，其余为CH;
E、F、G和K之一为N-R″，其中R″为氢或烷基，其余为CH2;
R6和R7独立地为氢;卤素;氨基;硝基;氰基;酰氨基;三氟甲基;烷基;烷氧基;COO-烷基;酰基;CH＝NOH，CH＝NO-烷基;CH＝N-NH-(C＝O)-NH2;可被烷基、硝基、卤素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、苯基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基;或R6和R7共同形成(CH2)a-(Z)b-(C＝Y)c-(Z′)d-(CH2)e桥，其中Z和Z′各自独立地为O、S或NR111，其中R111为氢或烷基，Y为O或H2，a和e各自独立地为0、1、2或3，b、c和d各自独立地为0或1，条件是a、b、c、d和e之和不大于6;或R6和R7共同形成-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-或＝N-S-N＝桥;
R4为氢;氨基;硝基;氰基;酰氨基;可被烷基、氨基、卤素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、苯基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基;或R4与R′共同形成-(NR111)m-C(＝O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N＝C-桥，其中R111为氢或烷基，m为1;
R11为可被烷基、卤素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、卤素或CF3一次或多次取代的苯并咪唑基;可被烷基、苯基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基，氨基，硝基，氰基，酰氨基，三氟甲基;烷氧基;或酰基;条件是R6和R7中至少一个不为氢，以及其中R4为氢且R3为下式基团的上述化合物
其中R11为吡啶基，以及上述化合物，它们是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐，以及药物组合物，它包括有效量的上述任何化合物或其可作药用的加成盐以及至少一种可作药用的载体或稀释剂，以及上述任何化合物用于制备可治疗包括人在内的活动物体的疾病或紊乱的药物，该药物负责对包括在内的活动物体的中枢神经系统的苯并二氮杂 受体进行调节，以及上述第二部分化合物用于制备可治疗包括人在内的活动物体的疾病或紊乱的药物，该药物负责对包括人在内的活动物体的中枢神经系统的苯并二氮杂 受体进行调节，以及上述任何化物用于制备可治疗包括人在内的活动物体的焦虑、失眠、记忆紊乱、癫痫或任何其它惊厥性紊乱，以及上述任何应用，其中使用的化合物为1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐，以及制备任何上述化合物的方法，它包括将下式化合物与甲酸或其反应性衍生物反应， 其中R3、R4、R6和R7的定义同前;以及上述方法，其中制备的是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐，以及任何上述方法，其中治疗的是焦虑、失眠、记忆紊乱、癫痫或任何其它惊厥性紊乱;以及上述方法，其中所使用的化合物是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐，以及上述任何方法，其中活性成分是以与可作药用的载体或稀释剂共同形成药物组合物的形式服用。
卤素为氟、氯、溴或碘。
烷基意指1-8个碳原子的直链或支链烷基或3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基;优选甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
烷氧基意指0-烷基，其中烷基的定义同上。
酰基指(C＝O)-H或(C＝O)-烷基，其中烷基定义同上。
亚烷基指含1-8个碳原子的直链或支链亚烷基。
酰氨基指酰基-NH，其中酰基的定义同上。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基的定义同上。
芳基为五元或六元杂单环基团。这类芳基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
可作药用的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、甲苯-对-磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水扬酸盐和乙酸盐。
其它的酸如草酸虽然其本身不可作为药物，但可用于制备作为获得本发明化合物及其可作药用的酸加成盐的中间体的盐，这类盐可采用本领域熟知的方法形成。
而且，本发明的化合物既可以非溶剂化形式存在，也可以被可作药物的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。一般地，溶剂化形式与非溶剂化形式对于本发明来说具有等同作用。
本发明部分化合物以(+)或(-)形式或外消旋形式存在。外消旋形式可用已知技术解析成旋光对映体，例如，用旋光活性的酸分离其非对映体的盐及通过用碱处理释放旋光活性的胺化合物。将外消旋体解析为旋光对映体的另一个方法是通过在旋光活性的基质上层析。因此，通过例如分级结晶d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐可将本发明的外消旋化合物解析为其旋光对映体。本发明化合物也可通过与旋光活性的活化羧酸如得自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映体酰胺或通过与旋光活性的氯甲酸盐反应形成非对映体的樟脑酸盐而被解析。
本领域技术人员已知的解析旋光异构体的其它方法也可采用，并且对本领域普通技术人员来说是显而易见的。这类方法包括J.Jaqaes，A.Collet和S.Wclen在“Enantiomer，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所讨论的方法。
本申请中所述方法的起始物或者是已知的，或者可通过已知方法由市售化学物质制得。
这里所述的反应产物是通过常规方法，如萃取、结晶、蒸馏、层析等分离。
生物学4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经介质，并且已知它是通过中枢神经系统和周围神经系统发挥作用。目前已知两类GABA受体，即GABAA和GABAB受体。最近的分子生物学研究表明，GABAA受体可进一步细分为多个亚受体，它们与利用某些苯并二氮杂 受体配体所观察到的选择性和/或部分药理作用相一致，而与用常规的苯并二氮杂 受体配体如安定的非选择性作用相反。GABA受体的活化导致膜电位的改变(超极化)。GABA受体通过其相关的和整合的氯化物通道与氯化物的流入相关，而GABA受体的活化间接地改变了钾和钙通道并改进了第二信使的产生。GABAA识别位点可被GABA氨甲基羟异噁唑和异鸟嘌呤活化，但不被GABAB激动剂如巴氯芬活化。可用3H-氟硝西泮选择性地放射标记苯并二氮杂 受体位点的调节性GABAA识别位点。因此，通过估计试验化合物取代3H-氟硝西泮的能力可评估各种可能的配体与苯并二氮杂受体位点的亲和性。
方法于0-4℃制备组织。将取自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质在2×10ml HCl(30mm，PH7.4)中均化。所得悬浮液于40，000g离心15分钟。沉淀用缓冲液洗涤三次，于2℃以40，000g离心10分钟。于2×10ml缓冲液中均化洗过的沉淀层，于37℃水浴上保温30分钟，然后以40，000g离心10分钟。用缓冲液均化沉淀，于0℃以40，000g离心10分钟。将最终沉淀物重悬于30ml缓冲液中，所得制品于-20℃保存。试验时融化该膜制品，于2℃以48，000g离心10分钟。在Ultva Tuvra均化器上利用2×10ml 50mM Tris-柠檬酸盐(PH7.1)两次洗涤沉淀物，并于48，000g离心10分钟。按每克og原始组织500ml缓冲液的量将所得沉淀重新悬浮于50mMTris-柠檬酸盐(PH7.1)中，并用于结合检测。将0.5ml组织的等份试样加到0.025ml 3H-氟硝系泮中，至最终浓度1nM，混合并于2℃保温40分钟。利用氯硝西泮按100ng/ml终浓度测定非特异性结合。保温层将5ml冰冷缓冲液加至样品中，并在抽滤下直接倒入Whatman GF/C玻璃纤维滤器上，立即用5ml冰冷缓冲液洗涤。通过常规的液体闪烁计数测定滤器上的放射活性量。特异性结合是减去非特异性结合后的总结合。试验值以IC50计算，它相当于抑制特异性结合50%的浓度。
通过试验选择的本发明化合物所获得的试验结果可从下表中看出表试验化合物 IC50(nM)1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑 1.21-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑 2.41-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑 7.4
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑0.61-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘基-苯并咪唑1.71-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑101-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑4.31-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑91-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑9.21-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑1.24-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑-[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 5.4药物组合物当本发明化合物用于治疗时它可以粗化学物质的形式服用，但优选它以药物组合物的活性成分出现。
因此，本发明还提供了一种药物配方，它包括本发明的一种化合物或其可作药用的盐或衍生物以及一种或多种可作药用的载体，并且根据需要还可含有其它治疗成分和/或预防成分。从与配方中其它成分相容并对受体无害的角度考虑，载体必须是“可以接受的”。
药物配方包括适用于口腔、直肠、鼻、表皮(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下或静脉)给药的配方或适用于通过吸入或吹入法给药的配方。
可将本发明的化合物与常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物及其单位剂量，所使用的这类形式可以是固体(如片剂或填充胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充了它们的胶囊)，它们均适用于口腔应用，栓剂适用于直肠给药;无菌注射液适用于非肠道途径(包括皮下)给药，这类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分，其中含有或不含附加活性成分，且该单位剂量或可含有与所需使用的日剂量范围相一致的任何合适有效量的活性成分。每片含1mg或更宽至0.01-100mg活性成分的配方通常是典型的单位剂量形式。
本发明化合物可以各种口腔或非肠道剂量形式给药。本领域技术人员可明显看出，以下剂量形式可包括作为活性化合物的本发明化合物或其可作药用的盐。
为了由本发明化合物制备药物组合物，可作药用的载体既可以是固体，也可以是液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可作为稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂分散剂或包衣物质。
粉剂中，载体是与细分活性成分混合的细分固体。
片剂中，活性成分是以合适比例与具有所需粘合能力的载体混合，并压缩至所需形状和大小。
优选粉剂的片剂含有1-70%活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、骨石、乳糖、果胶、糊精、沉淀、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”包括活性化合物与作为载体包衣物质形成的配方，该包衣物质提供一种胶囊，活性物质在其中被载体包围，同样，还包括扁囊剂和锭剂、片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适用于口服给药的固体形式使用。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可油混合物，然后通过搅拌将活性成分均匀分散在其中，将熔化的均质混合物倒入适宜大小的模子中，让其冷却，并固化。
适用于阴道给药的配方可以阴道栓剂、棉塞、油膏、胶滞体、膏状物、泡沫或喷雾剂形式出现，它们除含有活性成分外还含有已知适宜的载体。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或丙二醇水溶液。例如，可将非肠道注射液体制剂配成聚乙二醇水溶液。
因此，可配制本发明的化合物用于非肠道给药(如通过大药丸注射或连续输液)，并以单位剂量形式存在于安瓿、预填注射器、小容量输液或加入防腐剂的多剂量容器中。组合物可取存在于油状或水溶性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有处方剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液获得的粉状形式，它用于在使用前与合适的载体如无菌、无热原的水组合。
通过将活性组分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定和增稠剂，可制备出适用于口服给药的水溶液。
通过将细分的活性组分分散在具有粘性物质(如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的悬浮剂)的水中，可制成适用于口服给药的悬浮水溶液。
另外还包括打算在使用前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除含有活性成分外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。
为了进行表皮给药，可将本发明的化合物配制成软膏、乳膏或洗液，或配成跨皮补片。软膏和乳膏可通过加入合适的增稠剂和/或胶凝剂由水溶性或油状基质制成。洗液可用水溶性或油状基质配制成，且一般也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适用于在口腔中表面给药的配方包括锭剂，它包括存在于调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂;软锭剂，它包括存在于惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分;漱口药，它包括存在于合适液体载体中的活性成分。
溶液或悬浮液可通过常规方式(如滴管、吸管或喷雾)直接应用于鼻腔。这类配方可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下它可通过给患者服用合适的预定量溶液或悬浮液达到。对于喷雾，它可通过利用计量的雾化喷雾泵完成。
通过利用气雾剂配方也可达到对呼吸道的给药，在该配方中活性成分是加到合适的加压推进剂填充物中，这类推进剂如含氯氟烃(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适气体。气雾剂也可含有如卵磷脂等表面活性剂。药物剂量可通过安装一计量阀加以控制。
活性成分也可以干粉剂形式提供，如本发明化合物与合适的粉状基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉状混合物。粉状载体通常在鼻腔中形成凝胶。粉状组合物可以单位剂量形式存在于例如明胶或发疱填充物的胶囊中或药筒中，粉剂可由此通过吸入器给药。
打算通过呼吸道给药的配方(包括鼻内配方)中，化合物通常具有很小的粒径，例如5μm或更低。这种粒径可通过已知技术，如通过微粒化获得。
根据需要，可使用适用于使活性成分缓释的配方。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这一形式中制剂被分散成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可为包装制剂，该包装含有分散量的制剂，如小包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它为适当数目的任何这类制剂的包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体均是优选的组合物。
治疗方法本发明化合物因其强烈的苯并二氮杂 受体亲和性而尤其适用于治疗活生物体的疾病或紊乱。这些性质使得本发明化合物极其适用于治疗惊厥、焦虑、睡眠失调、记忆失调以及对苯并二氮杂 受体结合活性敏感的其它失调。本发明化合物可相应地给包括人在内的需要治疗的对象服用，以缓和或消除与苯并二氮杂 受体相关的失调或疾病，其中尤其包括惊厥、焦虑、睡眠失调和记忆失调。
合适的剂量范围为0.01-100mg/天，0.1-50mg/天，尤其是0.1-30mg/天，一般来说它具体取决于具体的给药模式、给药方式、给药指征、对象及其体重和具体负责的医生或兽医的偏爱和经验。
以下实施例通过制备本发明化合物的实例、方法和表格的形式进一步说明本发明，但它们并不用于限定本发明。
实施例11-(3-碘苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(1a)将2-氨基-3′-碘-4-三氟甲基二苯胺(1b)(6.00g，14.4mmol)和甲酸(6ml)的混合物回流16小时。蒸干后，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)并水洗(100ml)。干燥并蒸发有机相。利用二氯甲烷作为洗脱剂，通过栓层析纯化粗产物。产量4.2g，mp 86-87℃。
实施例21-(3-(1-咪唑基)-苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(3a)将1a)1.0g，2.58mmol)、咪唑(0.19g，2.73mmol)、碳酸钾(0.38g，2.78mmol)、CuBr(20mg，0.15mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的混合物于200℃加热18小时。用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，接着进行硅胶层析。产量0.43g，mp 177-180℃。
实施例32-氨基-3′-碘-4-三氟甲基二苯胺盐酸盐(1b)将1c)6.0g，14.7mmol)、硫化钠非水合物(9.8g，44mmol)、旅化铵(2.35g，44mmol)和99%乙醇(100ml)的混合物在氮气下回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(400ml)中，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机相，干燥并浓缩。残余物经柱层析纯化。通过向洗脱液中加入甲醇化氯化氢并蒸发溶剂将产物转化为盐酸盐。产量6.0g，mp 182-185℃。
实施例3a与实施例3基本相同，只是将产物以游离碱形式分离出来。
实施例42-氨基-3′-(1-咪唑基)-4-异丙基二苯胺盐酸盐(14b)将14c(1g，3.11mmol)和披钯活性炭(5%，0.1g)于MeOH(25ml)中的混合物于大气压力下氢化至氢气停止吸入。通过硅藻土将反应混合物过滤至几毫升的醚的氯化氢中。蒸发溶剂后得到14b(0.95g，2.89mmol)，Mp185-190℃。
实施例4a与实施例4基本相同，只是产物是作为游离碱分离出来。
实施例53′-碘-2-硝基-4-三氟甲基二苯胺(1c)于氮气条件下，将氢化钠(2.55g，85mmol)在0.5小时内小批量地加至3-碘苯胺(11.0g，50mmol)和4-氯-3-硝基苯并三氟化物(11.3g，50mmol)的无水DMF(50ml)混合物中。于室温下搅拌反应混合物12小时。然后将混合物倒入水(200ml)中，加入乙醚(300ml)后分离各相。醚相用水(3×200ml)洗涤，干燥并蒸发。利用石油醚/二氯甲烷(4∶1)作为洗涤剂，通过柱层析纯化粗产物。用石油醚研磨结晶产物并过滤。产量12.6g，mp98-101℃。
实施例5a与实施例5基本相同，只是以无水碳酸钾作为碱，且反应温度为120℃。
实施例63′-溴-4-叔丁基-2-硝基二苯胺(6d)将4-叔丁基-2-硝基苯胺(见实施例7)(2g，10.31mmol)、3-溴-1-碘苯(5.84g，20.62mmol)、碳酸钾(1.52g，11mmol)和Cu-青铜(20mg)充分混合，并于160℃加热过夜。冷却后，将反应混合物在水和甲苯之间分配。有机相用MgSO4干燥并蒸发。以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱后，得到6d(2.27g，61%)，Mp86-87℃。
实施例74-叔丁基-2-硝基苯胺将4-叔丁基苯胺(5g，33.58mmol)的乙酸酐(25ml)溶液于室温下搅拌0.5小时。于冰浴上冷却混合物，并以使温度不超过18℃的速率加入硝酸(6ml，65%)。加毕，将混合物倒入冰上(200g)。滤出沉淀物，用水充分洗涤，干燥后得到N-乙酰基-4-叔丁基-2-硝基苯胺(7.15g，90%)，Mp109-110℃。
将该产物(7g，29.66mmol)在硫酸(30ml，70%)中加热回流0.5小时。冷却后加水(100ml)。滤出产物，水洗并风干，得到4-叔丁基-2-硝基苯胺(5.4g，94%)，Mp107-108℃。
实施例84-乙酰氨基联苯将4-氨基联苯(15g，88.76mmol)的甲苯(250ml)溶液加至乙酸酐(8.5ml，90mmol)中。于室温下搅拌混合物1小时。将混合物倒入石油醚(500ml)中后，滤出产物，用石油醚洗涤并干燥，得到4-乙酰氨基联苯(18.7g)。
4-乙酰氨基-3-硝基联苯以使温度保持在30℃以下的速率，将4-乙酰氨基联苯(17g，80.57mmol)的冰醋酸(600ml)加至硝酸钾(18g，178mmol)的浓硫酸(75ml)溶液中。加入之后，将混合物于室温下搅拌72小时。将反应混合物倒入冰-水(1200ml)。滤掉产物，用水充分洗涤并干燥。于EfOH(99%，150ml)中重结晶后得到4-乙酰氨基-3-硝基联苯(8.7g)。
4-氨基-3-硝基联苯将N-乙酰基-4-氨基-3-硝基联苯(8.5g，33.2mmol)、氢氧化钠水溶液(100ml，1M)和二甲氧基乙烷(75ml)的混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水(300ml)中。过滤产物，水洗并干燥，得到4-氨基-3-硝基联基(7g，32.7mmol)Mp157-159℃。
实施例92，6-二硝基-4-三氟甲基二苯胺(4K)于5℃将4-氯-3，5-二硝基苯并三氟化物(5g，18.5mmol)的DMF(25ml)溶液加至苯胺(3.7ml，40mmol)中。温热混合物至室温，反应完全后，将反应混合物倒入水(100ml)中，滤出产物，水洗并干燥，得到橙色结晶产物。产量6.9g，mp118-120℃。
2-氨基-6-硝基-4-三氟甲基二苯胺(4j)按实施例3所述，由4K制得。mP140-143℃。
7-硝基-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑(4j)按照实施例按所述，由4j制得。mP95-98℃。
7-氨基-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑盐酸盐(4h)按照实施例4所述，由4i制得。
7-碘-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑(4g)以使温度保持在5℃以下的速率将亚硝酸钠(1，2g，17mmol于5ml水)溶液加至4h(4.8g，15mmol)于水(12ml)和浓盐酸(20ml)的混合物中的冷却悬浮液中。加毕，搅拌混合物10分钟，并小心加入碘化钠(4g，24mmol)的10ml水溶液。于室温下放置混合物至氮气停止蒸发(约2小时)。加入亚硫酸钠水溶液，并过滤产物。以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)混合物作为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化。产量1.3g，mP118-120℃。
实施例105-氨基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(19a)将24a(1g，3.16mmol)的浓盐酸(10ml)加至氯化锡(Ⅱ)(1.98g，10.43mmol)中，并回流过夜。冷却后，将混合物倒入水(50ml)中。过滤后的滤液于冰浴上冷却，并通过加入12M氢氧化钠使其成碱性。加入少量乙醇，并于0℃搅拌混合物，直至得到均匀悬浮液。滤出产物，水洗并风干。产量0.9g，mP172-175℃。
实施例111-(3-(3′氨基)联苯基)-5-叔丁苯并咪唑(20a)在氮气流环境下将43a(1g，3.04mmol)、碳酸氢钠(1.28g，15.2mmol)、3-氨基苯基硼酸和四(三苯膦)钯(30mg)加至水(10ml)和二甲氧乙烷(20ml)的混合物中。将混合物于80℃加热过夜，冷却至室温并倒入水(100ml)中。加入少量乙酸乙酯，搅拌混合物直至产物沉淀。经过滤和硅胶柱层析(以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)作为洗脱剂)后得到20a(0.52g，mP163-164℃)。
实施例121-(3-溴苯基)-5-二甲氨基苯并咪唑盐酸盐(23a)向25a(0.8g，2.78mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.83g，6mmol)和碘甲烷(0.36ml，5.83mmol)，并于室温下搅拌4小时。将混合物倒入水(80ml)中并用乙酸乙酯萃取。于MgSO4上干燥有机相，浓缩至少量，并通过硅胶洗脱(利用乙酸乙酯/石油醚(1∶9))，蒸发溶剂或，将油状产物溶于无水乙醚，加入醚化盐酸(2ml)后产物以盐酸盐形式沉淀，过滤产物并在氮气下干燥。产量0.21g，mP146-150℃。
实施例135-叔丁基-1-(5-3-(2-吡啶基)噁二唑))苯并咪唑(26a)。
将44a(0.75g，2.55mmol)的THF(30ml)加热回流。加入碳酰二咪唑(0.75g，4.5mmol)并维持回流1小时。向10ml该溶液中加入吡啶-2-脲基肟(0.28g，2mmol)，并将混合物加热回流2小时。蒸发溶剂后，加入甲苯(5ml)，并将混合物回流过夜。除去溶剂，剩下的粗产物经用水研磨后沉淀。过滤产物，干燥，并用石油醚洗涤。产量0.29g，mP139-141℃。
化合物27a-30a和33a可类似地由合适的脲基肟制得。
实施例143-(4-吗啉基)硝基苯将3-硝基苯胺(10g，72mmol)的DMF(100ml)加至双(2-氯乙基)醚(11.7ml，100mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)中。混合物加热回流10小时，再加入双(2-氯乙基)醚(3ml)，并维持回流18小时。重复加入双(2-氯乙基)醚并继续回流4小时。蒸发溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯间分配。干燥并蒸发有机相，残余物用乙醚萃取。浓缩萃取物，并通过硅胶柱层析纯化(以乙酸乙酯/石油醚(3∶7)作为洗脱剂)，产量3.4g，mp87-90℃。
3-(4-吗啉基)苯胺按实施例4氢化3-(4-吗啉基)硝基苯(1.9g，9.1mmol)，产量1.27g，mP115℃。
4-叔丁基-3′-(4-吗啉基)-2-硝基二苯胺(32c)将4-叔丁基-1-碘-2-硝基苯(按与4g(实施例9)类似由4-叔丁基-2-硝基苯胺(实施例7)制得)(3g，10mmol)、3-(4-吗啉基)苯胺(1.2g，6.7mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)和Cu-青酮(30mg)充分混合，并于170℃加热5小时。按实施例6所述分离和纯化产物，得到0.2g油状产物。
实施例15N，N-双(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(42c)和N-(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(45c)。
向4-氯-2-硝基三氟甲苯(7.6ml，50mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(7ml，50mmol)和1，3-苯二胺(3.24g，30mmol)，混合物于80℃加热过夜，然后于120℃加热6小时。蒸除溶液后将残余物在水和乙醚间分配。干燥并浓缩有机相，通过硅胶柱层析分离产物混合物(以乙醚/石油醚(1∶1)作为洗脱剂，得到42c3.7g，mP133-135℃;得到45c3.7g，mP110-112℃。
N-(2-硝基苯基)-N′-(2-硝基-4-三氟甲苯基)-1，3-苯二胺(39c)将45c(2g，6.7mmol)、1-氟-2-硝基苯和碳酸钾(1g，7mmol)充分混合，并于180℃加热3天。冷却后将混合物在水和乙酸乙酯间分配。有机相干燥、浓缩并用乙醚萃取。乙醚萃取物经过一硅胶柱后产生39c，0.8g，mP95-98℃。
实施例16N-(乙酰基)-N′-(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(40c)向45c(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)的THF(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.4ml，6mmol)加完后加水，并将混合物搅拌15分钟。过滤并风干产物。mP188-190℃。
实施例174-叔丁基-3′-羧基-2-硝基二苯胺(44c)将4-叔丁基-2-硝基苯胺(见实施例7)、3-碘苯甲酸(10g，40mmol)、碳酸钾(5.5g，40mmol)和催化量Cul充分混合，并于230℃加热4小时。冷却混合物至100℃，加水。冷却至室温后，通过小心地加入冰醋酸使溶液成酸性。滤出沉淀并用二氯甲烷洗涤。从2-丙醇中重结晶后得到44c。(4.3g)，mP194-195℃。
实施例183-乙酰基-1，2-苯二胺盐酸盐按实施例笨所述方法由3-乙酰基-2-硝基苯胺制得，mP246-250℃。
4-乙酰基苯并咪唑按实施例1所述方法由3-乙酰基-1，2-苯二胺制得。mP220-223℃。
4-乙酰基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑(3g)将4-乙酰基苯并咪唑(4.4g，27.5mmol)溶于无水DMSO(40ml)并冷却。加入氢化钠(0.91g，80%悬浮油中)，并将混合物温热至室温。当氢气停止蒸发后，加入1-氟-3-硝基苯，并将混合物于120℃加热过夜。冷却后将反应混合物倒入冰-水中，过滤粗产物，通过硅胶柱层析纯化(以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂)，得到2.09g，mP175-177℃。
实施例194-硝基苯并咪唑按实施例1所述，由3-硝基-1，2-苯二胺制得，mP242-245℃。
4-硝基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑与3g类似，由4-硝基苯并咪唑和1-氟-3-硝基苯制得。
mP260-262℃。
1-(3-氨基苯基)-4-硝基苯并咪唑按实施例3a所述，由4-硝基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑制得，mP159-161℃。
4-硝基-1-(3-新戊酰氨基苯基)苯并咪唑(5g)将1-(3-氨基苯基)-4-硝基苯并咪唑(0.15g，0.6mmol)悬浮于THF(4ml)中，加入三乙胺(0.084ml)，0.6mmol)和新戊酰氯(0.074ml，0.6ml于1mlTHF)。于室温搅拌3小时后，加入另一当量新戊酰氯，并将温度升至70℃维持0.5小时，蒸发溶剂后，用乙酸乙酯萃取残余物。于MgSO4上干燥萃取物，蒸发除去溶剂。用含有少量二氯甲烷的石油醚研制后得到5g，产量0.12g，mP105-110℃。
实施例204-叔丁基-1-氟苯于5℃将4-叔丁基苯胺(14.9g，100mmol)悬浮于盐酸(50ml，6ml)中。以使温度保持在5-7℃之间的速率加入亚硝酸钠(7.6g，110mmol于10ml水)。加毕，搅拌所得溶液15分钟，于5-8℃加入四氟硼酸钠(15.4g，140mmol)于30ml水)。搅拌混合物15分钟，过滤出4-叔丁基苯四氟硼酸重氮，抽滤干燥，并用乙醚洗涤，得到20.96g产物。在油浴上于140℃加热分解该重氮盐，减压蒸馏产物，得到11.15g无色油状物。
4-叔丁基-1-氟-2-硝基苯于0℃将1-氟-4-叔丁基苯(10g，65.79mmol)溶于浓硫酸(40ml)。1小时内分批加入固体硝酸钾(6.64g，65.79mmol)。温度维持在5℃以下。加毕，继续搅拌2小时，将反应混合物倒入冰-水(400ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。依次用水、碳酸氢钠水溶液(1M)和水洗涤有机相，于MgSO4上干燥，并通过硅胶(5g)过滤，蒸发溶剂后得到产物(10.32g)。利用含1%二氯甲烷的石油醚作为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到纯产物(7.6g，无色油状物)。
N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基-2-硝基苯胺将4-叔丁基-1-氟-2-硝基苯(1.97g，10mmol)、2-氨基-6-溴吡啶(1.73g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)充分混合，并于150℃加热过夜。然后升至180℃加热30小时。冷却后，加入水和少量乙酸乙酯，并搅拌混合物1小时。干燥并浓缩有机相，利用石油醚/乙醚(9∶1)通过硅胶洗脱，产量1.25g，mP78-81℃。
2-氨基-N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基苯胺按实施例3所述，从N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.25g，3.57mmol)制得。产量0.85g，mP125-128℃。
1-(2-溴-6-吡啶基)-5-叔丁基苯并咪唑(6g)按实施例1所述，从2-氨基-N-(2-溴-5-吡啶基)-4-叔丁基苯胺(0.8g)制得，产量10mg(大部分起始物被甲酰化，无用环)，mP98-100℃。
实施例211-(3-溴苯基)-4-硝基苯并咪唑(7g)将4-硝基苯并咪唑(见实施例19，0.75g，4.6mmol)、1，3-二溴苯(1.11ml，9.2mmol)、碳酸钾(0.64g，4.6mmol)和催化量Cu-青铜于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中混合，并于140℃加热3天。加入1当量1，3-二溴苯，并继续加热24小时。冷却后用乙酸乙酯萃取。干燥，并浓缩萃取物，利用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)通过硅酸洗脱，得到7g(33mg，mP180-182℃)。
实施例22N-(2，6-二硝基-4-三氟甲苯基)氨茴酸乙酯(1i)向4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯(6.76mg，25mmol)和氨茴酸乙酯(3.7ml，25mmol)的无水DMF(20ml)混合物中分批加入氢化钠(30mmol)1.2g 60%悬浮于油)。于80℃搅拌混合物过夜，冷却并倒入冰-水(400ml)。过滤产物，水洗并干燥。从乙醇(200ml)中重结晶后得到1i(7.27g，mP152-154℃)。
1j，于0℃向1i(3.42g，8.56mmol)和氯化铵(1.37g，25.7mmol)的乙醇(50ml)中加入硫化钠(6.17g，25.7mmol)的50ml乙醇)。将反应混合物加热至室温。1小时过滤混合物，将滤液蒸干。依次用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)和乙醚研磨残余后得到1j，产量2.28g，mP285-293℃。
1h，按实施例4所述氢化1j(1.43g，4.42mmol)，将产物以游离碱形式分离出来。产量0.66g。
1f(结构见表5)，按实施例1所述，由1h(0.66g，2.24mmol)制得。产量0.42g，mP330-332℃。
实施例232f(结构见表5)。于0℃向1f(1g，3.3mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.1g，3.3mmol)。加毕，将混合物于室温搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.52g，3.66mmol)，并继续搅拌4小时。将反应混合物倒入水(40ml)中，过滤并干燥产物。用无水乙醚研磨后得到2f(0.37g，mP197-198℃)。
实施例244f(结构见表5)。于0℃向2f(0.1g，0.33mmol)的无水THF(4ml)溶液中加入LiAlH(10mg，0.33mmol)，搅拌混合物15分钟，并倒入冰-水(10ml)中。过滤并干燥产物，得到4f(0.1g，mP169-170℃)实施例252′，6′-二硝基-2-羟甲基-4′-三氟甲基二苯胺(5j)将4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯(10g，36.96mmol)、2-羟甲基苯胺(5g，40.66mmol)和碳酸钾(5.1g，36.96mmol)的DMF(250ml)混合物于室温下搅拌1.5小时。混合物倒入冰-水(1l)中，并过滤产物。用含有少量二氯甲烷的石油醚研磨后得到5j(9.73g，mP117-120℃)。
2′，6′-二硝基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-4′-三氟甲基二苯胺(5i)。
于室温下向5j(9g，25.19mmol)的吡啶(55ml)溶液中分批加入4-甲苯磺酰氯。加毕，于40℃过夜搅拌混合物，倒入冰-水中，并用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取产物，通过蒸发溶剂进行分离。用乙醚研磨后得到纯5i，产量13.49g。
5h，于0℃向5i(7g，13.69mmol)和氯化铵(4.4g，82.12mmol)的乙醇(250ml)溶液中分批加入硫化钠(19.7g，82.12mmol)，加毕，将混合物于室温下搅拌5h。过滤并蒸发溶剂后得到粗产物，经乙醚萃取及硅胶柱层析(以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂)后得到纯5h(1.51g，mP135-138℃)。
5f(结构见表5)，将5h(1.46g，5.23mmol)在甲酸(50ml)中回流1.5小时。冷却后的混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。利用乙酸乙酯，通过硅酸洗脱萃取物，得到甲酰化的产物，经在乙醇的氢氧化钠中回流后得到5f。产量0.58g，mP242-243℃。
实施例26N-(4-甲基-2-硝基苯基)氨茴酸(6j)将2-碘苯甲酸(5g，20.16mmol)、4-甲基-2-硝基苯胺(6.12g，40.32mmol)、碳酸钾(2.8g，20.3mmol)和Cul(0.2g)充分混合，并于200℃加热1小时。冷却后将固体反应混合物在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(1M)之间分配。经盐酸(4M)酸化后从水相中沉淀出产物，产量3.69mg，mP209-213℃。
9，10-二氢-2-甲基-4-硝基吖啶-9-酮(6i)于100℃将6j(2.56g，9.41mmol)在浓硫酸(6ml)中加热1小时。冷却后将混合物倒入冰-水(50ml)中。过滤产物，水洗并风干。mP232-234℃。
9，10-二氢-4-氨基-2-甲基吖啶-9-酮(6h)按实施例3所述由6i(2g，7.87mmol)制得。产量1.4g，mP292-297℃。
6f(结构见表5)按实施例1由6h(1g，4.46mmol)制得。经用乙醇重结晶后得到0.4g，mP结255-257℃。
实施例27咪唑并[6，7-d]苯并呋喃酮(3h)按照实施例1所述由6，7-二氨基苯并呋喃酮(3.7g，22.57mmol)制得。产量3.8g，mP280℃。
6-(3-硝基苯基)咪唑基[6，7-d]苯并呋喃酮(3e)向3h(0.45g，2.5mmol)的无水DMSO中加入氢化钠(0.1g 80%悬浮于油中)。氮气停止逸出后加入3-氟硝基苯(0.32ml，3mmol)，并将混合物于120℃搅拌2天。冷却后加水和少量冰醋酸。过滤产物，通过硅胶柱层析纯化(以二氯甲烷/丙酮(9∶1)为洗脱剂)，产量9mg，mP266-268℃。
实施例28
5-溴-6，8-二氢-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑。
将7-溴-2，3-二氢-2-甲基-1H-异吲哚(0.6g)的甲酸(10ml)溶液回流5小时，然后蒸发干燥。用水/EtOAc(5/5ml)混合物处理残余物，用碳酸钠调节PH至9，得到沉淀的标题化合物，为灰色结晶，mP225-227℃。
实施例29 在标准条件下Pdlc作为催化剂，氢化上述产物，得到2，3-二氢-2-甲基-1H-异吲哚氢溴酸，mP＞300℃。
实施例30
3-(3-溴苯基)-6，8-二氢-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑将6，8-二氢-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑(0.25g)、K2CO3(0.26g)、3-溴-1-碘苯(0.8g)和铜粉(15-20mg)的混合物于180℃-N-甲基-2-吡咯烷酮中加热3小时。然后将混合物在EtOAc和水之间分配。于Na2SO4上干燥有机相并蒸发。以EtOAc为洗脱剂在SiO2上纯化油状残余物。′H-NMR(500MHz，CDCl3)ppm2.8(s，3H)，4.2(s，2H)，4.45(s，2H)，7.2-7.7(m，6H)芳族(8.1(s，1H咪唑)。
实施例313-(3-硝基苯基)-苯并[e]苯并咪唑(2k)于0℃向3K(2.2g，13mmol)的无水DMSO(30ml)溶液中加入氢化钠(0.43g，80%于油中，14.3mmol)，停止逸出氢气后，加入3-氟硝基苯(1.52ml，14.3mmol)，混合物于110-120℃加热2天。冷却后用4倍体积的水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发溶剂后，用乙醇研磨，得到2k兰色结晶(1.49g，40%)，mP136-138℃。
3-(3-硝基苯基)-吡啶并[1，3-e]苯并咪唑(4k)类似地从5k(0.7g，4.14mmol)制得，产量0.25g(21%)，mP219-221℃。
3-(3-硝基苯基)-7-甲基-哌啶并[3，4-e]苯并咪唑盐酸盐(6k)。
类似地，利用2当量氢化钠由7k(1.56g，7mmol)制得。产量70mg(3%)，mP266-269℃。
实施例321，2-二氨基萘盐酸盐按美国专利申请号08/124，770(1993，9，24)中所述方法，与2-甲基-1，2，3，4-四氢并喹啉类似地制得，mP223-226℃。
5，6二氨基喹啉盐酸盐按实施例4所述方法由5-氨基-6-硝基喹啉(1g，5.29mmol)制得。产量1.0g(97%)，mP214-220℃。
实施例331-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-羟甲基苯并咪唑(49a)于0℃及N2条件下，在1小时内向48a(3.5g，9.8mmol)的无水THF(25ml)溶液中分批加入LiAlH4(0.36g，4.9mmol)。加毕，于室温过夜搅拌混合物。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。于MgSO4上干燥有机相并蒸发，利用EtOH/MeCH混合物(9∶1)通过硅胶洗脱残余物，从各纯级分中蒸发溶剂后得到49a，产量1.58g(54%)，mP183-185℃。
实施例341-(3-(3-吡啶)苯基)-5-甲酰苯并咪唑(50a)
向49a(0.68g，2.26mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入苯亚硒酸(0.64g，3.39mmol)。于70℃加热混合物5小时，冷却后过滤产物，并依次用热甲苯和CH2Cl2洗涤，产量0.58g(86%)，mP200-202℃。
实施例351-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-醛肟基苯并咪唑(52a)向50a(0.25g，0.84mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.17g，2.48mmol)，于70℃加热悬浮液30分钟。冷却后加水，过滤产物，水洗并风干后得到52a(0.14g，53%)，mP228-230℃。
实施例361-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-脲亚氨基苯并咪唑(55a)与52a类似，只是向反应混合物中加入了1当量吡啶。产量0.18g(60%)，mP275-278℃。
实施例371-苯基-5-三氟甲基-7-苯甲酰氨基苯并咪唑(15g)向14g(0.3g，1.08mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)和苯甲酰氯(0.23ml)。于室温下过夜搅拌混合物。真空除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯间分配。干燥蒸发有机相。油状残余物溶于乙醚，加入石油醚沉淀产物。产量0.15g(36%)，mP152-155℃。
实施例381-(3-溴苯基)-5-甲氧苯基苯并咪唑(66a)于0℃，向65a(1g，3.3mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.11g，80%于油中，3.63mmol)，氢气停止逸出后加入碘甲烷(0.23ml，3.63mmol)。于40℃搅拌混合物1小时。用水稀释并用乙酸乙酯萃取，于硅胶上柱层析(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得到66a无色油状物。产量0.52g(59%)。
表1 化合物1a-66a No. R1R2Mp/℃ 起始物实施例1a CF3l 86-87 1b 12a Me CN 142-143 2b 13a CF31-咪唑基 177-180 1a 24a i-PrO2C 1-" 125-128 4b 15a Me 1-" 167-168 5b 16a*t-Bu 1-" 200-210 6b 17a t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 175-177 7b 18a*t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) 215-225 8b 19a Ph 1-咪唑基 163-164 9b 110a n-Bu 1-" 10b 111a n-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 11b 112a n-Bu 1-(2-甲基咪唑基) 12b 113a*(CH2)5CH 1-咪唑基 222-225 13b 114a*i-Pr 1-" 208-212 14b 115a i-Pr 1-(4-苯基咪唑基) 215-218 15b 116a i-Pr 1-(2-甲基咪唑基) 16b 117a NO21-苯并咪唑基 237-240 31a 218a l 3-吡啶基 200-202 19a 919a NH23-" 172-175 24a 1020a t-Bu 3-氨基苯基 162-164 43a 1121a t-Bu 3-呋喃基 118-120 43a 11b22a t-Bu 3-吡啶基 137-140 43a 11c23a*NMe2Br 146-150 25a 1224a NO23-吡啶基 229-230 31a 11c25a NH2Br 140-142 31a 1026a t-Bu 5-(3-(2-吡啶基)噁二唑基 139-141 44a 1327a t-Bu 5-(3-(3-") 138-143 44a 13
28a t-Bu 5-(3-(4吡啶基)噁二唑基) 94-96 44a 1329a t-Bu 5-(3-(2-呋喃基)" 157-159 44a 1330a t-Bu 5-(3-环丙基)噁二唑基) 176-178 44a 1331a NO2Br 187-189 31b 132a t-Bu 4-吗啉基 141-143 32b 133a t-Bu 5-(3-甲基)噁二唑基 142-145 44a 1334a i-Pr 1-苯并咪唑基 150-152 34b 135a t-Bu 1-(5-叔丁基)苯并咪唑基 263-265 35b 136a NO21-咪唑基 232-234 31a 237a t-Bu CN 138-140 37b 138a Ph 1-(2-甲基)咪唑基 192-194 9b 139a CF31-苯并咪唑基 275-279 39b 140a*CF33-乙酰氨基 223-226 40b 141a HCONH 1-咪唑基 234-235 41b 1d42a CF31-(5-三氟甲基)-苯并 171-172 42b 1咪唑43a t-Bu Br 132-134 43b 144a t-Bu COOH 215-216 44b 145a 3-呋喃基 3-吡啶基 160-163 18a 11b46a Ph 3-" 139-141 18a 11e47a i-PrO2C Br 102-104 47b 148a i-PrO2C 3-吡啶基 108-111 47a 11c49a CH2OH 3-" 183-185 48a 3350a CHO 3-" 200-202 49a 3451a 3-呋喃基 3-" 178-182 18a 11c52a CHNOH 3-" 228-230 50a 3553a 3-(3-环丙 3-" 178-180 48a 13基)噁二唑基54a 2-硝基苯基 3-吡啶基 195-197 18a 11 55a CHNNH2- 3-" 275-278 50a 36C(O)NH256a 1-咪唑基 3-吡啶基 187-190 18a 257a 2-呋喃基 3-" 160-165 18a 2g58a CH2OCH33-" 119-120 66a 11c59a CHNOCH33-" 205-207 50a 35h60a i-Pr 3-" 155-160 61a 11c61a i-Pr Br 82-86 61b 1
62a*环丙基甲氧 Br 160-168 63a 38i基63a OH Br 230-234 63b 1j64a 苄氧基 Br 189-193 63a 33k65a CH2OH Br 112-114 47a 3366a CH2OCH3Br ** 65a 38＊以盐酸盐分离＊＊以油状物分离a分解b由3-呋喃硼酸起始c由3-吡啶硼酸二乙酯起始d5-氨基在反应过程中被甲酰化e由苯基硼酸起始f由2-硝基苯基硼酸起始g由2-(三丁基甲锡烷基)呋喃起始h由甲氧胺盐酸盐起始表2 化合物1b-63b No R1R2Mp/℃ 起始物实施例1b*CF3l 182-185 1c 32b Me CN 173-174 2c 3a4b i-PrO2C 1-咪唑基 ** 4c 4a5b Me 1-" 143-148 5c 3a6b t-Bu 1-" 184-187 6c 3a7b t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) ** 7c 4a8b t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) ** 8c 4a9b Ph 1-咪唑基 210-215 9c 3a10b n-Bu 1-" 10c 411b n-Bu 1-(4-苯基咪唑基 11c 412b n-Bu 1-(2-甲基咪唑基 12c 413b*(CH2)5CH 1-咪唑基 175-181 13c 414b*i-Pr 1-" 185-190 14c 415b*i-Pr 1-(4-苯基咪唑基 265-268 15c 416b i-Pr 1-(2-甲基咪唑基 16c 431b NO2Br 177-179 31d 3a32b t-Bu 4-吗啉基 ** 32c 3a34b i-Pr 1-苯并咪唑基 ** 34c 4a35b t-Bu (2-氨基-4-叔丁 222-224 35c 4a基-苯基)氨基37b*t-Bu CN 207-208 37c 439b CF3(2-氨基苯基)氨基 ** 39c 4a40b*CF3乙酰氨基 219-221 40c 441b*NH2咪唑基 258-262 41c 442b*CF3(2-氨基-4-叔丁 170-173 42c 4氨基 基苯基)43b*t-Bu Br 213-215 43c 344b t-Bu COOH 158-160 44c 4a
47b i-PrO2C Br 98-101 47d 3a61b*i-Pr Br 197-203 14d 363b 环丙基 Br 122-125 63c 3a甲氧基＊作为盐酸盐分离＊＊作为油状物分离表3 化合物1c-63c No. R1R2Mp/℃ 起始物实施例1c CF3l 98-101 5a2c Me CN 162-163 2b4c i-PrO2C 1-咪唑基 ** 4d 25c Me 1-" 124-126 5d 26c t-Bu 1-" ** 6d 27c t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) ** 6d 28c t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) ** 6d 29c Ph 1-咪唑基 114-120 9d 210c n-Bu 1-" 10d 211c n-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 10d 212c n-Bu 1-(2甲基咪唑基) 10d 213c (CH2)5CH1- 咪唑基 ** 13d 214c i-Pr 1-" 65-66 14d 215c i-Pr 1-(4-苯基咪唑基) 123-124 14d 216c i-Pr 1-(2-甲基咪唑基) 14d 232c t-Bu 4-吗啉基 ** 1434c i-Pr 1-苯并咪唑 ** 14d 235c t-Bu (2-硝基-4-叔 120-122 6c丁基苯基)氨基37c t-Bu CN 83-84 6b39c CF3(2-硝基苯基)氨基 95-98 45c 1540c CF3乙酰氨基 188-190 45c 1641c NO21-咪唑基 167-169 31d 242c CF3(2-硝基-4-三氟 133-135 15甲基苯基)氨基43c t-Bu Br 74-76 6d 6
44c t-Bu COOH 194-195 1745c CF3NH2110-112 1563c 环丙基 Br 76-82 6d/38e甲氧基＊＊作为油状物分离a市售起始物未列出b由4-甲基-2-硝基苯胺和3-溴苄腈起始c使用2当量-4-叔丁基-2-硝基苯胺d利用1，3-二溴苯e利用溴代甲基环丙烷表4 化合物4d-47d No. R X Mp/℃ 实施例4d i-PrO2C l 176-179 5aa5d Me Br 103-104 66d t-Bu Br 86-87 6/79d Ph Br 109-110 6/810d n-Bu Br ** 6/713d (CH2)5CH Br ** 6/714d i-Pr Br 51-52 6/7b31d NO2Br 170-172 5ac47d i-PrO2C Br 162-165 5ad＊＊作为油状物分离a由4氯-3-硝基苯甲酸异丙酯和3-碘苯胺起始b硝化前向N-乙酰苯胺/乙酸酐悬浮液中加入催化量浓硫酸c由2，4-二硝基氟苯和3-溴苯胺起始d由2，4-二硝基氟苯和3-溴苯胺起始表5 化合物1f-8f No. A B R Mp/℃ 起始物 实施例1f NH C=O CF3330-332 222f NMe C=O CF3197-198 1f 233f NEt C=O CF3173-174 1f 23a4f NMe CHOH CF3169-170 2f 245f N CH CF3242-243 256f 不存在 C=O Me 255-257 267f " C=O t-Bu 240-242 26b8f " CHOH t-Bu 188-190 7f 24a以碘乙烷代替碘甲烷b由4-叔丁基-2-硝基苯胺起始，实施例7
表6 化合物1g-15g No. R1R2R3R4X Mp/℃ 起始物 Ex1g H CF33-吡啶基 H CH 118-120 4g 11a2g H CF33-氨基苯基 H CH 202-205 4g 113g COCH3H H NO2CH 175-177 184g H CF31 H CH 118-120 95g NO2H H 3-新戊酰氨基 CH 105-110 196g H t-Bu H Br N 98-100 207g NO2H H Br CH 180-182 218g H CF3NH2Ph CH 70-71 9g 49g H CF3NO2Ph CH 150-152 9b10g H CF33-氨基苯基 CN CH 211-215 11g 1111g H CF3l CN CH 174-175 9c12g H CF3Ph H CH 174-176 13g 11d13g H CF3l H CH 118-120 14g 9e14g*H CF3NH2H CH ** 9f15g H CF3PhCONH H CH 152-155 14g 37＊作为盐酸盐分离＊＊不经纯化使用a利用3-吡啶基硼酸二乙酯b与4i类似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯和3-氨基联苯制得c与4g类似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯和3-氨基苄腈制得d利用苯基硼酸e与4g类似f与4h类似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯起始表7 化合物1k-11k No. R1R2R3Mp/℃ 起始物实施例1k =N-S-N= 3- 碘苯基 193-195 1l 1/32k -CH=CH-CH=CH- 3-硝基苯基 136-138 3k 313k -CH=CH-CH=CH- H 273-285 1,2-二氨基萘 1/324k -CH=CH-CH=N- 3-硝基苯基 219-221 5k 315k -CH=CH-CH=N- H 270-272 5,6-二氨基 1喹啉6k*-CH2-N(CH3)-(CH2)2- 3-硝基苯基 266-269 7k 317k*-CH2-N(CH3)-(CH2)2- H 297-299 5,6-二氨基 32-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉8k*H t-Bu 8-异喹啉基 253-260 8l 1/39k H CF35- 喹啉基 181-183 9l 1/410k H CF36-" 190-194 10l 1/411k H CF31-萘基 170-173 11l 1/3＊作为盐酸盐分离＊＊按美国专利申请08/124，770(1993.9.24)所述方法制备表8 化合物1l-11l No. R1R2R3Mp/℃ 起始物实施例1l =N-S-N= 3-碘苯基 224-225 4-氯-3-硝基苯 5a并噻二唑8l H CF38-异喹啉*8-溴异喹啉 69l H CF35-喹啉基 138-140 5-氨基喹啉 5a10l H CF36-" 158-160 6-氨基喹啉 5a11l H CF31-萘基 148-150 1-氨基萘 5a＊作为油状物分离
权利要求
1.下式化合物或其可作药用的盐 其中R3为 其中X为N；或C-R′，其中R′为氢或与R4共同形成-(NR111)m-C(=O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N=C-桥，其中R111为氢或烷基，m为0或1；A、B、C和D之一为N，其余为CH；E、F、G和K之一为N-R″，其中R″为氢或烷基，其余为CH2；R6和R7独立地为氢；卤素；氨基；硝基；氰基；酰氨基；三氟甲基；烷基；烷氧基；COO-烷基；酰基；CH-NOH，CH=NO-烷基；CH-N-NH-(C=O)-NH2；可被烷基、硝基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基；或R6和R7共同形成(CH2)a-(Z)b-(C=Y)c-(Z′)d-(CH2)e桥，其中Z和Z′各自独立地为O、S或NR111，其中R111为氢或烷基，Y为O或H2，a和e各自独立地为0、1、2或3，b、c和d各自独立地为0或1，条件是a、b、c、d和e之和不大于6；或R6和R7共同形成-CH=CH-CH=N-、-CH=CH-N=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-或=N-S-N=桥；R4为氢；氨基；硝基；氰基；酰氨基；可被烷基、氨基、卤素或CF3一次或多次取代的苯基；可被烷基、苯基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基；或R4与R′共同形成-(NR111)m-C(=O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N=C-桥，其中R111为氢或烷基，m为1；R11为可被烷基、卤素或CF3一次或多次取代的苯基；可被烷基、卤素或CF3一次或多次取代的苯并咪唑基；可被烷基、苯基、卤素或CF3一次或多次取代的芳基，氨基，硝基，氰基，酰氨基，三氟甲基；烷氧基；或酰基；条件是R6和R7中至少一个不为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4为氢，R3为 其中R11为吡啶基。
3.根据权利要求1的化合物，它为1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐。
4.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1化合物或其可作药用的加成盐以及至少一种可作药用的载体或稀释剂。
5.权利要求1的化合物用于制备治疗包括人在内的活动物体的失调或疾病的药物，它负责调节包括人在内的这类活动物体的中枢神经系统的苯并二氮杂 受体。
6.权利要求2的化合物用于制备治疗包括人在内的活动物体的失调或疾病的药物，它负责调节包括人在内的这类活动物体的中枢神经系统的苯并二氮杂 受体。
7.权利要求1的化合物用于制备治疗包括人在内的活动物体的焦虑、睡眠失调、记忆失调、癫痫或任何其它惊厥性失调的药物。
8.根据权利要求5的应用，其中所使用的化合物为1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐。
9.制备权利要求1化合物的方法，它包括将下式化合物与甲酸或其反应性衍生物反应 其中R3、R4、R6和R7的定义见权利要求1。
10.根据权利要求9的方法，其中制备的是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-异丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮杂 ，及其可作药用的盐。
全文摘要
本申请公开了上式化合物及其可作药用的盐。该药物可治疗各种中枢神经系统失调如癫痫或其它惊厥性失调，如焦虑、睡眠失调和记忆失调。
文档编号A61P25/28GK1099391SQ94103348
公开日1995年3月1日 申请日期1994年3月23日 优先权日1993年3月24日
发明者O·阿克塞尔森, L·托伊博, F·瓦特詹 申请人:纽罗研究公司, 明治制果株式会社