作为β-内酰胺酶抑制剂的2β-链烯基青霉烷砜类的制作方法

专利名称：作为β-内酰胺酶抑制剂的2β-链烯基青霉烷砜类的制作方法
技术领域：
本发明涉及青霉烷类衍生物，尤其是关于具有以下通式的2β-链烯基-青霉烷类衍生物及其药学上适用的盐， 其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN、-CH2R5、卤素、-CH＝CHR6或Q;另一个表示氢或低级烷基，或者R1和R2两者一起表示γ-内酰胺环，R3表示氢、低级烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在体内解离的基团，R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、氨基、低级烷氨基或低级烷基-低级烷氧基氨基，R5表示羟基、-OCONHR7、-OCONH2或含有氮、硫和/或氧并且由氮原子连接的五或六元杂芳环，R6表示-CN或CHO，R7表示-COCH2Cl，
Q表示含有氮、硫和/或氧的五或六元杂芳环，n表示零、1或2。
上述化合物是新的，并且具有显著的治疗上有价值的特性。尤其是它们具有显著的抑制β-内酰胺酶的作用，因此可与β-内酰胺类抗菌素(如青霉素类和头孢菌素类)合并应用于控制形成β-内酰胺酶的病原体。
此外，本发明通式Ⅰ化合物还对某些细菌株(如不动杆菌属)具有其特有的抗菌作用。
术语“低级烷基”(单独的，或者是并用的如“低级烷氧基”或“低级烷氨基”)表示最多有7个(优选最多有4个)碳原子的直链或支链饱和的烃基，如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
术语“芳基烷基”包括苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基或对硝基苄基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
术语“含有氮、硫和/或氧的五或六元杂芳环”最好表示2-吡啶基、1-甲基-吡啶鎓-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基等。
可在体内解离的基团表示适合于口服给药并且最好含有酯基的基团，如-CH2OOCC(CH3)3， 或-CH(CH3)OCO-CH3.
本发明的目的是提供可作为药学上活性物质的具有通式Ⅰ的2β-链烯基青霉烷类衍生物及其药学上适用的盐，所述化合物的制备，含有通式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐(如果需要，可另外含有β-内酰胺类抗菌素)的药物，所述药物的制备，以及由通式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐制备的相应药物分别在控制或预防疾病(尤其是细菌感染)中的应用。
此外，本发明还提供了以下通式Ⅱ化合物， 其中R3的定义同上。
上述通式Ⅱ化合物是制备通式Ⅰ化合物的重要中间体。
其中R1为CN、卤素或COR4，R4为氨基、甲基、低级烷氧基或苄氧基，并且R2为氢的所述通式Ⅰ化合物(例如下述化合物)是特别优选的(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
此外，下面的化合物是特别优选的(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
按照本发明，通式Ⅰ2β-链烯基-青霉烷类衍生物及其药学上适用的盐可以按下法制备a)在活化剂存在下，使通式Ⅱ化合物与通式 化合物(其中R1和R2的定义同上，R8为P (芳基)3、PO(烷氧基)2、Si(烷基)3或卤素)反应， 其中R3的定义同上，或者b)使通式Ⅰ化合物(其中n为零)氧化，或者c)将其中R3不是氢的通式Ⅰ化合物转变成相应的游离酸，以及b)如果需要，将式Ⅰ酸性化合物转变成药学上适用的盐。
反应式1表示进行方法a)的两个已知的方法(Wittig或Horner反应)。

取代基R1、R2和R3的定义同上。
将式Ⅱ醛转变成链烯基取代的青霉烷类(式Ⅰa)，其方法是使式Ⅱ醛与亚烷基-三苯基正膦(Ⅲ;Y＝P (芳基)3)直接反应(Wittig反应)，或者在活化剂例如碱如三乙胺、甲醇钠、二异丙基氨基锂或DBU(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)存在下使式Ⅱ醛与烷基膦酸酯(Ⅲ，Y＝(烷氧基)2PO)直接反应(Horner反应)。合适的溶剂有例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈或苯。根据所应用的溶剂，反应温度可在-30℃～80℃之间变动。
如果需要，式Ⅰ化合物也可以按下法制备使式Ⅱ醛与相应取代的卤化三苯基鏻和1，2-亚丁基氧(作为碱和溶剂)反应，在该情况下，优选的反应温度为50℃～70℃之间。得到其中n为零的式Ⅰ化合物。
Peterson烯化作用和Reformatsky合成法也是进行方法a)的另一可能的方法。在Peterson烯化作用的情况下，使三烷基硅烷的锂衍生物与式Ⅱ化合物于碱存在下进行反应。反应式2表示与锂三甲基硅烷(式Ⅳ)的反应，其中R1和R3的定义同上。
2β-链烯基-青霉烷类衍生物(式Ⅰb)是由式Ⅴ化合物经自发脱水作用而得到。得到其中n为零，R2为氢的式Ⅰ化合物。在Reformatsky合成法的情况下，使式Ⅱ化合物与α-卤代酯的有机锌衍生物进行缩合，得到相应的β-羟基酯(式Ⅵ)，式Ⅵ化合物经水解离，得到其中n为零、R1为COR4、R4为低级烷基、R2为氢的式Ⅰ化合物，请见反应式3。

R3的定义同上。
按照实质上已知的方法，可将硫醚基团氧化为亚砜基团或砜基团。于两相系统中使其中n为零的通式Ⅰ化合物与四氧化钌或与高锰酸钾水溶液以及与过氧化氢溶液的反应，被发现是特别适宜的。
其他的氧化试剂如Na2WO4或过酸类也可以用于青霉烷砜类化合物的制备。二氯甲烷是特别合适的溶剂。
使其中n为零的通式Ⅰ化合物溶于二氯甲烷中，然后将其加到由(偏)过碘酸钠、碳酸氢钠和氧化钌(Ⅳ)组成的水混悬浮液中。在反应完成之后，分出有机相，纯化并干燥。
上述氧化反应得到的是亚砜或是砜取决于氧化剂的性质和/或数量。
按照实质上已知的方法，在某些情况下以一简单的方法，可将其中R3不是氢的式Ⅰ化合物转变成游离酸，再将游离酸转变成药学上适用的盐。
酯基，例如苄基，对硝基苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基或烯丙基可以按下法解离用钯-碳，于约0℃～80℃，在有机溶剂如乙酸乙酯，甲醇或水中进行氢化，或在硫化钠存在下于约0℃～室温，在溶剂如DMF中进行水解，可使苄基或对硝基苄基解离。在2-乙基己酸钠盐或钾盐存在下，经钯-(O)-催化的转移烯丙基作用，可使烯丙基解离;用间甲苯酚，在约50℃。于4-5小时内可使二苯甲基解离。
用作为起始原料的通式Ⅱ化合物可按Tetrahedron 43，No.5，P1003-1012所述类似的方法，由相应的醇制得。
其中R3的定义同上。
将式Ⅷ化合物于二氯甲烷中与草酰氯反应是有益的，通常按下述方法进行将二氯甲烷与氧化剂冷至约-60℃，用DMSO和式Ⅷ化合物处理，在反应约3小时并加入三乙胺之后，除去冷却浴。用通常的方法将得到的式Ⅱ醛进行纯化。
同样，式Ⅱ化合物还可用PCC(吡啶氯铬酸盐)、DeSS-Martin试剂、MnO2等通过氧化反应制得。
如前所述，本发明的通式Ⅰ化合物及与碱生成的药学上适用的盐对各种细菌的β-内酰胺酶均具有显著的抑制作用。如以下所述，这些治疗上有价值的特性可以在体外用分离的β-内酰胺酶进行测定。
A.β-内酰胺酶的分离可以从对青霉素或头孢菌素具有耐药性的菌株如肺炎克雷伯氏菌NCTC418、普通变形杆菌1028、地衣芽孢杆菌749/C、大肠埃希氏菌SNO1和弗氏柠檬酸细菌1203中分离出各种β-内酰胺酶。为此，将相应的菌株于胰蛋白大豆肉汤培养基(Difco)中进行培养，并在最终对数生长期后(如果需要，在对数期接近结束时可将50～100mg/l氨苄青霉素加到培养基中，以便诱发β-内酰胺酶)离心收集。得到的细菌用20mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)处理，并在低温条件用法国压榨机(French press)破碎细胞。离心混合物(20，000r/分钟)20～30分钟，收集上清液，按Cartwright，S.J.和Waley，S.G.所述方法[Biochem.J.221，505～512(1980)]以及B.Licheniformis，Ellerby，L.M.等所述方法[Biochemistry29，5797～5806(1990)]纯化蛋白质。
B.测定β-内酰胺酶活性按O-Callaghan，C.H.等的方法[Antimicrob.Agents Chemother.1，283-288(1972)]，应用生色的头孢硝噻吩(头孢菌素87/312，从葛兰素公司得到)测定分离到的β-内酰胺酶的活性。所需试剂为每毫升水含50mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)、0.1mM头孢硝噻吩和足够的酶(β-内酰胺酶)，以便使△A/分钟值为约0.1。在37℃底物分解，并伴有颜色变化，随后应用分光光度计在482nm处定量测定。
C.通式Ⅰ化合物抑制β-内酰胺酶活性的测定加入通式Ⅰ化合物(抑制剂)可抑制上述β-内酰胺酶对生色底物的分解(试验B)。因为已经发现这些抑制剂能不可逆地使β-内酰胺酶失活，且这种抑制作用呈时间依赖性，在各种情况下检验这种抑制作用(底物分解)都是先将β-内酰胺酶和抑制剂预孵15分钟，然后加入底物起动反应。作为具体测试的抑制剂对β-内酰胺酶亲和力的测定方法，也就是说测定抑制剂浓度的方法，是测定抑制在上述不存在抑制剂的试验条件(试验B)下分解底物(头孢硝噻吩)量50%时抑制剂的浓度(IC50单位用nM表示)。用不同的抑制剂浓度进行4-6个试验以测定该抑制剂的IC50。IC50的测定结果用曲线图计算得出。
上述试验C的测定结果见下表1-3。
表1IC50值(以nM为单位)是抑制β-内酰胺酶作用大小的量度。IC50为5μM或低于5μM被认为具有显著的作用式Ⅰ化合物对β-内酰胺酶的抑制作用
表2合并应用式Ⅰ化合物和头孢三嗪噻肟抑制β-内酰胺酶的作用(1份头孢三嗪噻肟+4份抑制剂)
MIC表示最小抑制浓度。
表3并用青霉烷砜类衍生物5C与经选择的抗菌素对β-内酰胺酶过产株的体外活性(恒定的抑制剂浓度4mg/l)
本发明的产物可以例如按药用制剂的形式用作为药物，该制剂含有本发明产物或其药学上适用的盐，以及与适用于非经胃肠道或经胃肠道给药的药用有机或无机惰性载体(如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁，滑石、植物油，聚(亚烷基)二醇、凡士林等)的混合物。该药用制剂可以为固体形式，如为片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊剂;或为液体形式，如为溶液剂、混悬液剂或乳剂。所述药用制剂可以是无菌的，和/或可以含有辅助剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、改变其渗透压的盐、麻醉药或缓冲剂。式Ⅰ化合物及其盐优先选用非经胃肠道给药的途径，为此优选将其制成冷冻干燥产物或干粉，在应用时可用常用试剂如水或等渗盐水将其稀释。
如以上所述，本发明通式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐可以用于控制和预防疾病，特别是控制形成β-内酰胺酶的病原体，其方法是与下述抗菌素并用β-内酰胺类抗菌素，即含有β-内酰胺环的抗菌素，例如青霉素类如氧哌嗪青霉素、磺唑氨苄青霉素、氧咪苄青霉素、萘啶青霉素、青霉素G、青霉素V、羧苄青霉素、甲氧苯青霉素、苯氧丙基青霉素、羧噻吩青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素或氮 脒青霉素，头孢菌素类如头孢三嗪噻肟、头孢噻甲羧肟、头孢他美、Cefatamet pivoxil、头孢氨噻、头孢氨噻肟唑、头孢去甲噻肟、头孢氨呋肟、头孢噻啶、头孢菌素Ⅰ、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢乙氰、头孢羟唑、头孢吡硫、头孢环己烯、头孢甘酸、头孢匹罗或头孢吡肟，以及青霉烯类和碳杂青霉烯类(carbapenem)抗菌素如亚胺培南或meropenem。因此，可以在服用或输注β-内酰胺类抗菌素之前、同时或之后施用通式Ⅰ化合物或其与碱一起生成的药学上适用的盐。如果将本发明的产物与β-内酰胺类抗菌素同时一起给药，那么可以并用，或者施用含有通式Ⅰ化合物或其与碱一起生成的药学上适用的盐和β-内酰胺类抗菌素的药用组合物，所述药用组合物也是本发明的一个目的。
通式Ⅰ化合物及其与碱一起生成的药学上适用的盐的剂量可以在较宽的范围内变化，当然，在各个具体的情况下其剂量需适合各个患者的需要，并适合控制产生β-内酰胺酶的病原体。一般来讲，每天剂量约为0.1～2.0g是合适的。β-内酰胺酶抑制剂(式Ⅰ化合物或其与碱生成的药学上适用的盐)与β-内酰胺类抗菌素的比例可以在较宽的范围内变化，并且在各个具体的情况下适合于各个患者的需要。一般来讲，约1∶20～1∶1的比例是合适的。
如以上所述，含有通式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐的药物也是本发明的一个目的，制备该药物的方法也是本发明的一个目的，该方法包括将1个或1个以上的通式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，如果需要，还有一种或一种以上其他治疗上有效的物质一起配制成给药剂型;在这方面，参照以上所述，将参照药物也配制成药用组合物。含有通式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及β-内酰胺类抗菌素的药用组合物是本发明的一个目的，所述β-内酰胺类抗菌素有例如青霉素类如氧哌嗪青霉素、磺唑氨苄青霉素、氧咪苄青霉素、萘啶青霉素、青霉素G、青霉素V、羧苄青霉素、甲氧苯青霉素、苯氧丙基青霉素、羧噻吩青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素或氮 脒青霉素，头孢菌素类如头孢三嗪噻肟、头孢噻甲羧肟、头孢他美、Cefatamet pivoxil、头孢氨噻、头孢氨噻肟唑、头孢去甲噻肟、头孢氨呋肟、头孢噻啶、头孢菌素Ⅰ、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢乙氰、头孢羟唑、头孢吡硫、头孢环己烯、头孢甘酸、头孢匹罗或头孢吡肟，或者青霉烯类和碳杂青霉烯类如亚胺培南或meropenem，上述组合物适用于控制生成β-内酰胺酶的病原体。
下述实施例意在详细叙述本发明，而不是企图以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(2S，3R，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下将100ml二氯甲烷用0.84ml(9.6mmol)草酰氯处理，并冷却至-60℃，向其中滴加0.73ml(10.25mmol)DMSO，随后加入2.5g(6.52mmol)(2S，3R，5R)-3-羟甲基-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于100ml二氯甲烷中的溶液。混合物于相同温度下搅拌3小时，然后加入3.2ml(23.0mmol)三乙胺。除去冷却浴，使混合物温至室温。将橙色溶液倒入1000ml 0.2N盐酸中，水相用二氯甲烷萃取2次。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。所得的产物(2.50g，100%)不经进一步纯化可进行后续反应步骤，或者可用乙醚重结晶。
产量2.00g(80%)白色结晶状粉末;m.p.111.8～112.8℃。
IR(KBr)2720，1788，1743，1718cm-1MS(M-CH2CO)3391H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.26(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝16.2Hz，2Hz，6-H)，3.54(dd，1H，J＝16.2Hz，4Hz，6-H)，5.34(s，1H，2-H)，5.42(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.38(m，10H，Ph)，9.20(s，1H).
实施例2(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将500mg(1.30mmol)(2S，3R，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于20ml THF中，并用500mg(1.40mmol)乙氧羰基亚甲基-三苯基正膦处理。黄色溶液于50℃搅拌75分钟，接着进行浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量520mg(88%)黄橙色树脂状物;
IR(膜)1783，1747，1717，1650cm-1MS(M-CONH)406，(M-CHPh2)2841H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.34(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝2Hz，16Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝4Hz，16Hz，6-H)，4.22(q，2H，J＝7Hz)，4.78(s，1H，2-H)，5.30(dd，1H，J＝4.2Hz，5-H)，5.97(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.07(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.30-7.38(m，10H，Ph).
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将250mg(0.55mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于10ml二氯甲烷中，并用6.5ml冰乙酸处理。向黄色溶液中滴加260mg(1.66mmol)高锰酸钾的25ml水溶液。滴加完毕后连续搅拌30分钟，然后棕色的反应混合物用30%过氧化氢溶液处理直至形成无色的两相混合物。在分液漏斗中分离各相，水相用二氯甲烷萃取2次。有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留的油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量170mg(60%)无色泡沫状物。
IR(KBr)1802，1757，1721，1653，1331，960cm-1MS(M-H)482.41H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.26(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)，3.44-3.59(pseudo-m，2H，6-H)，4.29(q，2H，J＝7Hz)，4.60(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，4.61(s，1H，2-H)，5.99(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.07(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.23-7.40(m，10H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠在氩气下，将170mg(0.35mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于3ml间甲苯酚中，并于50℃搅拌4.5小时。然后，混合物用12.5ml异丁基甲基酮处理，黄橙色溶液用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次，每次3ml。水相用异丁基甲基酮洗涤2次，每次5ml，经带槽纹的滤器过滤，接着用浓盐酸调节至pH＝1。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将残余的黄色树脂状物溶于0.5ml乙酸乙酯中，并用108μl2-乙基己酸钠(2N的乙酸乙酯溶液)处理。浓缩混合物，残余物用1.5ml水处理，用正己烷萃取1次。接着水相经聚合的疏水性凝胶色谱法纯化，用水作为洗脱剂。将含产物的部分合并，并冷冻干燥。
产量60mg(50%)无色冷冻干燥产物。
IR(KBr)1782，1715，1627，1396，1192cm-1MS(M-Na)-316.11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.66(s，3H)，3.46(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.28(q，2H，J＝7Hz)，4.62(s，1H，2-H)，5.15(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.35(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.10(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
实施例3(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将200mg(0.52mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯与193mg(0.58mmol)甲氧羰基亚甲基-三苯基正膦按实施例2的方法进行反应，转变成(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
产量209mg(91%)无色泡沫状物。
IR(膜)1782，1745，1724，1651cm-1MS(M+NH+4)455.3实施例4(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将763mg(2.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于15mg THF中，并用821mg(2.0mmol)苄氧羰基亚甲基-三苯基正膦处理，橙色溶液于50℃搅拌2小时。使其冷却至室温，在旋转蒸发器上除去溶剂，红棕色油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量800mg(78%)橙色泡沫状物。
IR(膜)1782，1746，1721，1649，985cm-1MS(M+H)+514.31H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.33(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4.2Hz，6-H)，4.78(s，1H，2-H)，5.20(s，2H)，5.36(dd，1H，J＝1.6Hz，4.2Hz，5-H)，6.01(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.12(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.30-7.43(m，15H，Ph).
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将800mg(1.56mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法进行氧化。
产量255mg(30%)无色泡沫状物。
IR(KBr)1802，1757，1723，1650，1332cm-1MS(M-H)-544.21H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.25(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.55(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.66(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，4.81(s，1H，2-H)，5.26(s，2H)，6.02(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.22(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.13-7.14(m，15H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将250mg(0.46mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法脱去保护。
产量54mg(30%)米色的冷冻干燥产物。
IR(KBr)1781，1719，1626，1322，1189，979cm-1MS(M-H)-378.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.65(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝17Hz，2Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝17Hz，4Hz，6-H)，4.63(s，1H，2-H)，5.14(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，5.29(s，2H)，6.42(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.13(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.42-7.55(m，5H，Ph).
实施例5(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯方法A在氩气下，向946mg(3.14mmol)氰基亚乙基-三苯基正膦中加入1.0g(2.62mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和30ml甲苯。将棕色的悬浮液搅拌1小时，浓缩，并经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)作为洗脱剂。
产量1.0g(94%)异构体混合物，E∶Z 3∶1混合物的光谱数据IR(膜)2224，1781，1744cm-1MS(M+Na+)427.2
1H-NMR(250MHz，CDCl3)(E 异构体)δ[ppm]＝1.32(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.63(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.74(s，1H，2-H)，5.41(dd，1H，J＝4.4Hz，1.6Hz，5-H)，5.54(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.82(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.44(m，10H，Ph).
1H-NMR(250MHz，CDCl3)(Z 异构体)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝16Hz，1.5Hz，6-H)，3.64(dd，1H，J＝16Hz，4.6Hz，6-H)，4.86(s，1H，2-H)，5.41(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，5.44(dd，1H，J＝1.5Hz，4.6Hz，5-H)，6.63(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.95(s，1H，CHPh2)，7.30-7.44(m，10H，Ph).
方法B在氩气下，将2.88g(9.56mmol)氰基亚甲基三苯基正膦在24ml高氯酸锂溶液(0.4M乙腈溶液)中的悬浮液冷却至-20℃。向其中滴加3.32g(8.70mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯的30ml乙腈溶液，混合物在相同温度下搅拌4小时，在旋转蒸发器上除去溶剂。留下的残余物溶于100ml乙酸乙酯中，用水萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取1次，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余的油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷作用洗脱剂。
产量3.34g(94%)异构体混合物，E∶Z 1∶4(b)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2所述的相同方法，通过氧化(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯制备(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。这两个异构体可经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法分离，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。Z异构体作为第一个组分被洗脱下来。
产量Z76mg(7%)无色油状物E253mg(23%)无色泡沫状物E异构体的光谱数据MS(M+NH4)+454.2IR(KBr)2228，1802，1758，1334，1192，990cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.24(s，3H)，3.50(dd，1H，J＝16Hz，2.2Hz，6-H)，3.60(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.65(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，4.75(s，1H，2-H)，5.37(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.85(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.98(S，1H，CHPh2)，7.25-7.45(m，10H，Ph).
Z异构体的光谱数据MS(M-H)-435.3IR(KBr)2220，1801，1757，1333，1190cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.67(s，3H)，3.48(dd，1H，J＝16Hz，2.4Hz，6-H)，3.64(dd，1H，J＝16Hz，4.6Hz，6-H)，4.72(dd，1H，J＝2.4Hz，4.6Hz，5-H)，4.85(s，1H，3-H)，5.90(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.41(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.97(s，1H，CHPh2)，7.26-7.44(m，10H，Ph).
(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将215mg(0.5mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法脱去保护。
产量110mg(82%)白色冷冻干燥产物。
IR(KBr)2240，1782，1629，1397，1141cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.64(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.72(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.62(s，1H，2-H)，5.15(dd，1H，J＝2Hz，4Hz，5-H)，6.07(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，7.08(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将95mg(0.2mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于3ml间甲苯酚中，并于50℃搅拌45分钟。反应混合物用10ml异丁基甲基酮和120μl2-乙基己酸钠(2N的乙酸乙酯溶液，1.1相当量)处理。混合物用水萃取2次，每次3ml，合并的水相用10ml异丁基甲基酮洗涤，并冷冻干燥。将黄色冷冻干燥产物溶于1.3ml水中，并经聚合的疏水性凝胶色谱法纯化。
产量50mg(80%)无色冷冻干燥产物。
IR(KBr)2222，1782，1626，1395，1323，1141cm-11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.94(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.73(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.80(s，1H，2-H)，5.19(dd，1H，J＝1.6Hz，4.4Hz，5-H)，6.15(d.1H，J＝12Hz，＝CH)，6.68(d，1H，J＝12Hz，＝CH).
实施例6(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将2.60g(6.86mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和2.15g(6.86mmol)氨基甲酰基亚甲基-三苯基正膦悬浮于60ml THF中，并于50℃搅拌45分钟。抽滤除去不溶物，滤液在旋转蒸发器上浓缩。棕色油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂，并分离两个异构体。Z异构体在E异构体前被洗脱下来，Z和E异构体两者可用CH2Cl2∶正己烷结晶得到结晶状固体。
Z异构体产量217mg(7.5%)无色固体IR(KBr)3441，1777，1743，1678，986cm-1MS(M-CHPh2)255
M.p.188-189℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.58(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，1.60Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝16Hz，4.40Hz，6-H)，5.23(s，1H，2-H)，5.36(dd，1H，J＝4.40Hz，1.60Hz，5-H)，5.5(pseudo-d，2H，NH2)，5.75(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.24(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，6.92(s，1H，CHPh2)，7.29-7.43(m，10H，Ph).
E异构体产量347mg(12%)结晶状固体IR(KBr)3444，1775，1728，1671cm-1MS(M+H)+423.4M.p.142℃(dec.)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝16Hz，2.0Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4.2Hz，6-H)，4.83(s，1H，2-H)，5.37(dd，1H，J＝2.0Hz，4.2Hz，5-H)，5.55(s，br，2H，NH2)，5.97(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，6.95(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.28-7.40(m，10H，Ph).
(b)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将370mg(0.875mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法进行氧化。用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂。
产量225mg(57%)无色泡沫状物。
IR(KBr)1799，1750，1678，1326，1188，1140cm-1MS(M+H)+455.21H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.50(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝16Hz，2Hz，6-H)，3.56(dd，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.67(dd，1H，J＝4Hz，2Hz，5-H)，5.28(s，1H，2-H)，5.63(s，br，1H，NH2)，5.84(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.69(s，br，1H，NH2)，6.39(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.93(s，1H，CHPh2)，7.29-7.41(m，10H，Ph).
(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将0.64g(1.51mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于30ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。向其中滴加1.86g(7.55mmol)间氯过苯甲酸(含量70-75%，5相当量)的30ml二氯甲烷溶液，加毕后除去冷却浴，混合物于室温搅拌6小时。反应液用亚硫酸钠溶液(30%在饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液)萃取，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，留下的残余物用二氯甲烷∶正己烷重结晶。
产量210mg(30%)无色固体。
IR(KBr)1799，1756，1686，1329，1143，1191cm-1MS(M+H+)455.3
M.p.186-188℃1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.30(s，3H)，3.47(dd，1H，J＝16Hz，3.0Hz，6-H)，3.61(dd，1H，J＝16Hz，4.4Hz，6-H)，4.67(dd，1H，J＝3.0Hz，4.4Hz，5-H)，4.82(s，1H，2-H)，5.53(s，br，2H，NH2)，6.03(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.98(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.26-7.40(m，10H，Ph).
(c)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将135mg(0.30mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法脱去保护。
产量67mg(70%)无色冷冻干燥产物。
IR(KBr)3434，1781，1668，1626，1397，1317，1139cm-1MS(M-Na)-287.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.76(s，3H)，3.44(dd，1H，J＝16Hz，1.2Hz，6-H)，3.69(s，1H，J＝16Hz，4Hz，6-H)，4.68(s，1H，2-H)，5.10(dd，1H，J＝4Hz，1.2Hz，5-H)，5.94(d，1H，J＝13Hz，＝CH)，6.53(d，1H，J＝13Hz，＝CH).
(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将350mg(0.78mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例2的方法脱去保护。
产量190mg(80%)。
IR(KBr)1782，1684，1622，1398，1318，1140cm-1MS(M-Na)-287.21H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.66(s，3H)，3.46(dd，1H，J＝17Hz，1.4Hz，6-H)，3.71(dd，1H，J＝17Hz，4.0Hz，6-H)，4.62(s，1H，2-H)，5.14(dd，J＝1.4Hz，4.0Hz，5-H)，6.46(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.88(d，1H，J＝16Hz，＝CH).
实施例7(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将286mg(0.75mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于12mlTHF中，并用271mg(0.75mmol)(1-乙氧羰基亚乙基)-三苯基正膦处理。黄色溶液于70℃搅拌6小时，随后浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量157mg(45%)淡黄色固体。
IR(膜)1788，1754，1704，1642cm-1MS(M+NH+4)483.41H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，1.38(s，3H)，2.03(d，3H，J＝1.5Hz)，3.05(dd，1H，J＝1.8Hz，16Hz，6-H)，3.57(dd，1H，J＝4.3Hz，16Hz，6-H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，4.89(s，1H，2-H)，5.29(dd，1H，J＝4.3，1.8Hz，5-H)，6.94(s，1H，CHPh2)，7.20(d，1H，J＝1.5Hz，＝CH)，7.30-7.36(m，10H，Ph).
实施例8(a)(E，Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将1.37g(4.40mmol)氯亚甲基三苯基正膦在25ml乙醚中的悬浮液冷却至0℃，并用1.60g(4.20mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯处理。除去冷却浴，混合物再于室温搅拌3小时。将橙色的悬浮液过滤，接着浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作为洗脱剂。
产量1.20g(69%)黄色异构体混合物，E∶Z7∶9混合物的光谱数据IR(膜)1782，1747，1590，1496，1251cm-1MS(M+NH+4)413
(b)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将2.98g(14.05mmol)偏过碘酸钠溶于30ml水中，并冷却至0℃。溶液依次用0.93g(11.17mmol)碳酸氢钠、45ml乙腈和60ml二氯甲烷处理。向两相混合物中依次加入9mg(0.070mmol)二氧化钌和1.20g(2.90mmol)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶液。除去冷却浴，将反应混合物搅拌直至反应完成(以TLC检测)。随后，混合物用2g活性炭和20ml饱和的氯化钠溶液处理，搅拌5分钟，并经白色硅藻土载体抽滤。在分液漏斗中分离两相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁/漂白土干燥，过滤并蒸发。残余的油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作为洗脱剂，用该方法将两个异构体分离。Z异构体作为第一个组分被洗脱下来。
产量Z495mg(38%)无色泡沫状物E385mg(30%)无色泡沫状物E异构体的光谱数据MS(M+NH4)+463.4IR(KBr)1800，1756，1612，1331，1143，700cm-1Z异构体的光谱数据
MS(M+NH4)+463.4IR(KBr)1800，1755，1630，1330，1143，700cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠在氩气下，将385mg(0.86mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于2.3ml间甲苯酚中，并于50℃搅拌4小时。随后，混合物用15ml异丁基甲基酮稀释，并用0.50ml2-乙基己酸钠(2N的乙酸乙酯溶液)处理，用水萃取3次，每次8ml。合并的水相用10ml异丁基甲基酮洗涤一次，冷冻干燥，得到的冷冻干燥产物经聚合的疏水性凝胶色谱法纯化，用水作为洗脱剂。
产量57mg(32%)MS(M-Na)-278.2IR(KBr)1780，1626，1564，1417，1329，1145cm-1(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将400mg(0.90mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法脱去保护。
产量176mg(65%)无色冷冻干燥产物MS(M-Na)-278.2IR(KBr)1779，1626，1398，1321，1142cm-1元素分析C9H9CINO5SNa(301.676)计算值C35.83H3.01N4.64实测值＃)C35.72 H3.04 N4.65＃)无水的，在计算时带有5.53%的水。
实施例9(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯在氩气下，将381mg(1.00mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于12ml THF中，并用350g(1.10mmol)乙酰基亚甲基-三苯基正膦处理。混合物于50℃搅拌6天，随后浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(95∶5)作为洗脱剂。
产量221mg(52%)白色树脂状物IR(膜)1782，1681，1627，1319，1141，980cm-1MS(M-Na)-286.1
(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将221mg(0.49mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化一次，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂，并用二氯甲烷/正己烷进行结晶。
产量95mg(40%)无色结晶状物MS(M+NH4)+471.2IR(KBr)1798，1760，1682，1627，1330，1193，1142，976cm-1M.p.183-184℃(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将250mg(0.55mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法脱去保护。
产量47mg(27%)无色冷冻干燥产物MS(M-Na)-286.1IR(KBr)1782，1681，1627，1394，1319，1141，980cm-1
实施例10(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲酰-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯在氩气下，将3.81g(10.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于40ml二氯甲烷中，并用3.34g(11.0mmol)甲酰亚甲基-三苯基正膦处理。黄色溶液于室温搅拌3天，随后浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用叔丁基甲基醚∶正己烷(2∶3)作为洗脱剂。
产量528mg(13%)无色树脂状物IR(膜)2738，1781，1744，1717，1690，1496，1178，986cm-1MS(M+MH+4)425.6实施例11(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将1.14g(3.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于15ml1，2-亚丁基氧中，用1.38g(3.6mmol)(1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-氯化三苯基鏻处理，并回流10小时。随后，将混合物过滤，蒸发滤液，残余的棕色油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷作用洗脱剂。
产量280mg(21%)无色结晶状物MS(M+NH4)+465.3IR(KBr)1792，1753，1658，1492，1200，991cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将280mg(0.63mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化1次，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂，用二氯甲烷/正己烷进行结晶。
产量95mg(40%)无色结晶状物MS(M-H)-478.3IR(KBr)1805，1758，1650，1334，1196cm-1M.p.157℃元素分析C24H21N3O6S(479.507)计算值C60.12H4.41N8.76实测值C59.94H4.26N8.55(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸将355mg(0.74mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于3ml间甲苯酚中，并于50℃搅拌4小时。向淡棕色溶液中加入20ml正己烷，抽滤收集析出的结晶，并用正己烷漂洗。粗品结晶用乙酸乙酯/正己烷重结晶。
产量170mg(73%)无色结晶状物MS(M-H)-312.2IR(KBr)2900(br)，1811，1714，1660，1331，1194，980cm-1M.p.161℃(dec.)元素分析C11H11N3O6S(313.284)计算值C42.17H3.54N13.41实测值C42.41H3.64N13.18(d)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠向23mg(0.27mmol)碳酸氢钠在10ml水的澄清溶液中一次加入85mg(0.27mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，混合物搅拌约10分钟，过滤和冷冻干燥。
产量90mg(91%)无色冷冻干燥产物
MS(M-Na)-312.2IR(KBr)1787，1627，1395，1321，1192，970cm-1元素分析C11H10N3O6SNa(335.266)计算值C39.41H3.01N12.53实测值＃)C39.86 H3.04 N12.51＃)无水的，在计算时带有5.82%的水。
实施例12(E)和(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将1.14g(3.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于50ml1，2-亚丁基氧中，用1.53g(3.86mmol)(噻唑-2-基)甲基-氯化三苯基鏻处理，并回流40小时。随后，将混合物过滤，蒸发，留下的棕色残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂。用该方法将两个异构体分离，Z异构体作为第一个组分被洗脱下来。
Z异构体产量240mg(17%)黄色油状物IR(膜)1778，1743，1493，1197，986cm-1MS(M+H+)463.5
E异构体产量855mg(62%)黄色树脂状物IR(KBr)1779，1746，1492，1292，988cm-1MS(M+H)+463.5(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将200mg(0.43mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂。
产量72mg(33%)无色泡沫状物MS(M+H)+495.4IR(KBr)1799，1756，1329，1192，1142，963cm-1(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将210mg(0.45mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂。
产量72mg(33%)无色泡沫状物MS(M+H)+495.4IR(KBr)1793，1754，1490，1328，1184，1142，963cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸将200mg(0.40mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例11类似的方法脱去保护。
产量53mg(40%)无色结晶状物MS(M+H)+329.4IR(KBr)2800(br)，1791，1740，1634，1321，1142，965cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠按实施例11类似的方法，将53mg(0.16mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸转变成相应的钠盐。
产量55mg(98%)无色冷冻干燥产物
IR(KBr)1778，1627，1392，1318，1192，1141，955cm-1元素分析C12H11N2O5S2Na(350.339)计算值C41.14H3.16N8.00实测值＃)C40.73 H3.51 N7.92＃)无水的，在计算时带有5.9%的水。
(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠按实施例8类似的方法，将160mg(0.32mmol)(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(2-噻唑-2-基-乙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯转变成相应的钠盐。
产量60mg(57%)无色冷冻干燥产物IR(KBr)1781，1623，1398，1320，1193，1140，950cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.52(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝16Hz，1.2Hz，6-H)，3.58(dd，1H，J＝16Hz，4.1Hz，6-H)，5.04(dd，1H，J＝1.2Hz，4.1Hz，5-H)，5.19(s，1H，2-H)，6.06(d，1H，J＝12.5Hz，＝CH)，7.14(d，1H，J＝12.5Hz，＝CH)，7.75(AB-系，2H，J＝3.5Hz，噻唑-H).
实施例13(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将353mg(1.0mmol)(2-吡啶基甲基)-亚甲基三苯基正膦和381mg(1.00mmol)(2S，3R，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在10ml乙醚中的悬浮液于室温搅拌2小时。混合物用10ml二氯甲烷处理，抽滤除去不溶物，并将滤液浓缩。留下的残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂。
产量128mg(28%)无色泡沫状物MS(M·)456IR(KBr)1779，1747，1634，1291，988cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将196mg(0.43mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂。
产量130mg(62%)无色泡沫状物MS(M+H)+489.4IR(KBr)1799，1756，1580，1490，1327，1184，1141，969cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸按实施例10类似的方法，将200mg(0.41mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯脱去保护。
产量85mg(65%)淡米色结晶状粉末MS(M+H)+323.3IR(KBr)2700(br)，1790，1720，1621，1318，1140，978cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠按实施例10类似的方法，将83mg(0.17mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸转变成相应的钠盐。
产量89mg(100%)无色冷冻干燥产物IR(KBr)1784，1629，1587，1478，1396，1320，1187，1141，980cm-1元素分析C14H13N2O5SNa(344.317)计算值C48.84H3.81N8.14实测值＃)C49.18 H4.23 N8.17＃)无水的，在计算时带有6.86%的水。
实施例14(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将1.14g(3.0mmol)(2S，3R，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和1.14g(3.15mmol)(N-甲氧基甲氨基羰基亚甲基)-三苯基正膦的橙色溶液于室温搅拌3天。在旋转蒸发器上除去溶剂，残余物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂。
产量1.12g(80%)无色泡沫状物MS(M+H)+467.4IR(KBr)1781，1744，1662，1629，995cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将0.69g(1.48mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(3∶2)作为洗脱剂。
产量405mg(55%)无色泡沫状物
MS(M+H)+499.4IR(KBr)1807，1753，1662，1624，1318，1140，1000cm-1(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将200mg(0.40mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法脱去保护。
产量95mg(67%)无色冷冻干燥产物MS(M+H)+355.3IR(KBr)1785，1650，1626，1390，1322，1191，1141，980cm-1元素分析C12H15N2O7SNa(354.309)计算值C40.68H4.27N7.91实测值＃)C40.37 H4.35 N7.84＃)无水的，在计算时带有2.74%的水。
实施例15(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-(1-甲基-吡啶鎓-2-基)-乙烯基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸将150mg(0.31mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于3ml二氯甲烷中，冷却至0℃并用56μl(0.51mmol)三氟甲磺酸甲基酯处理。除去冷却浴，混合物于室温搅拌2天。在旋转蒸发器上除去溶剂，残余物在高真空下干燥。所得产物(200mg，100%)未经进一步纯化可用于后续步骤操作。将棕色的树脂状物溶于2ml间甲苯酚中，并于50℃搅拌2小时。随后，混合物用10ml异丁基甲基酮和5ml水处理，振摇，分离两相，有机相用5ml水萃取2次。水相用异丁基甲基酮洗涤2次，每次10ml，过滤并冷冻干燥。淡黄色的冷冻干燥产物经聚合的疏水性凝胶色谱法纯化，用水作为洗脱剂。
产量105mg(72%)橙色冷冻干燥产物IR(KBr)1778，1627，1377，1185，970cm-1MS(M+)337.4实施例16(a)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲酰-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例9类似的方法，用3.81g(10.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯和4.55g(15.0mmol)甲酰亚甲基-三苯基正膦制备(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲酰-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(98∶2)作为洗脱剂。
产量347mg(8%)淡黄色树脂状物。
MS(M+NH4)+451.4IR(KBr)1779，1745，1680，1637，1201，988cm-1实施例17(a)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例4B类似的方法，用815mg(2.14mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-甲酰-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯制备(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。残余的油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作为洗脱剂。
产量820mg(89%)异构体混合物，E∶Z2∶3异构体混合物的光谱数据IR(膜)2215，1780，1745，1202，989cm-1MS(M+NH+4)448.5(b)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将770mg(1.79mmol)(1E，3E)和(1E，3Z)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。两个异构体可经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法分离，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。Z异构体作为第一个组分被洗脱下来。
产量Z430mg(52%)无色油状物E280mg(34%)无色泡沫状物E异构体的光谱数据MS(M+NH4)+480.5IR(KBr)2219，1800，1756，1329，1191，994cm-1Z异构体的光谱数据MS(M+NH4)+435.3IR(KBr)2210，1800，1756，1330，1192，993cm-1(c)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将250mg(0.54mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法脱去保护。
产量55mg(41%)淡黄色冷冻干燥产物IR(KBr)2221，1781，1631，1397，1319，1139，992cm-1MS(M+Na)+341.2(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将230mg(0.49mmol)(1E，3E)-(2S，3S，5R)-3-(4-氰基-丁-1，3-二烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法脱去保护。
产量84mg(58%)淡黄色冷冻干燥产物IR(KBr)2219，1780，1625，1396，1316，1138，951cm-1MS(M+H)+319.3元素分析C12H11N2O5SNa(318.279)计算值C45.28H3.48N8.80实测值＃)C45.29 H3.63 N8.82＃)无水的，在计算时带有6.93%的水。
实施例18(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将762mg(2.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯与1.02g(2.0mmol)外消旋-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-吡咯烷基]-溴化三苯基鏻按实施例12的方法反应。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量763mg(71%)异构体混合物，E∶Z5∶1混合物的光谱数据IR(膜)1782，1748，1702，1664，1158cm-1MS(M-CPh2)363(b)(E)和(Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将763mg(1.42mmol)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。两个异构体可经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法分离，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作为洗脱剂。
产量E192mg(24%)无色泡沫状物Z32mg(4%)无色泡沫状物
E异构体的光谱数据MS(M+NH4)+580.4IR(KBr)1801，1759，1706，1667，1329，1144cm-1Z异构体的光谱数据MS(M+NH4)+580.4IR(KBr)1798，1755，1694，1327，1142cm-1(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸将192mg(0.34mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例11类似的方法脱去保护。
产量78mg(59%)无色结晶状粉末MS(M+NH4)+414.4IR(KBr)2800(br)，1790，1729，1674，1646，1321，1166cm-1(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将50mg(0.13mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-亚基甲基]-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸按实施例11类似的方法转变为相应的钠盐。
产量52mg(98%)无色冷冻干燥产物IR(KBr)1780，1699，1628，1478，1396，1323，1140cm-1元素分析C14H14N2O6F3SNa(418.318)计算值C40.20H3.37N6.70实测值＃)C39.80 H3.28 N6.62＃)无水的，在计算时带有7.24%的水。
实施例19(a)(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将381mg(1.0mmol)(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯与495mg(1.1mmol)外消旋-[1-环丙基-2-氧代-3-吡咯烷基]-溴化三苯基鏻按实施例18的方法反应。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量362mg(74%)异构体混合物，E∶Z5∶1
混合物的光谱数据IR(膜)1780，1750，1692，1661，1195，1118cm-1MS(M+H)+489.4实施例20(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羟基-丙烯-1-基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将5.80g(14.2mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-甲酰-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于240ml甲苯中并冷却至0℃。然后，滴加14.2ml(21.3mmol)20%氢化二异丁基铝的甲苯溶液，并除去冷却浴。反应混合物于室温搅拌6小时，倒入150ml饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取3次，每次200ml。合并的有机萃取液依次用300ml水和饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余的黄色油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量1.90g(32%)无色树脂状物IR(膜)3480(br)，1778，1750，1202，1080，988cm-1MS(M+NH4)+427.6(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羟基-丙烯-1-基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将500mg(0.95mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氢吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法脱去保护。
产量165mg(62%)无色冷冻干燥产物MS(M-Na)-274.3IR(KBr)3428，1780，1622，1398，1311，1192，1139，1082cm-1元素分析C10H12NO6SNa(297.257)计算值C40.41H4.07N4.71实测值＃)C40.44 H4.48 N4.79＃)无水的，在计算时带有8.73%的水。
(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将620mg(1.50mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羟基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于30ml二氯甲烷中，并用4.5mg(0.024mmol)对甲苯磺酸一水合物处理。随后，加入0.25ml(2.70mmol)3，4-二氢-2H-吡喃，混合物再搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量700mg(93%)无色油状物，非对映体混合物(1∶1)IR(膜)3031，1782，1749，1257，1134，967cm-1MS(M+NH4)+511.6(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将585mg(1.18mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧]-丙烯基]-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量525mg(84%)无色泡沫状物，非对映体混合物(1∶1)IR(KBr)1800，1756，1327，1189，1141，969cm-1MS(M+NH4)+543.5实施例21(a)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将300mg(0.73mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羟基-丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于10ml四氢呋喃中，并用90μl(1.05mmol)氯乙酰基异氰酸酯处理。混合物搅拌3小时，蒸发，经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量300mg(77%)无色泡沫状物IR(KBr)3300(br)，1779，1753，1730，1495，1203cm-1MS(M+NH4)+546.4(b)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯将295mg(0.57mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法进行氧化。经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(9∶16)作为洗脱剂。
产量216mg(68%)无色泡沫状物IR(KBr)3413(br)，1798，1758，1730，1705，1326，1198，991cm-1MS(M+NH4)+578.4(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基-羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将195mg(0.35mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法脱去保护，并转变为相应的钠盐。
产量60mg(49%)无色冷冻干燥产物MS(M-COCH2Cl-Na)-317.3IR(KBr)3435，1781，1721，1622，1533，1396，1314，1192，1139cm-11H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝16Hz，1.6Hz，6-H)，3.69(dd，1H，J＝16Hz，4.0Hz，6-H)，4.43(s，2H，CH2Cl)，4.49(s，1H，2-H)，4.84(d，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，5.08(dd，J＝1.6Hz，4.0Hz，5-H)，6.08(d(br)，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.22(dt，1H，J＝16Hz，4.4Hz，＝CH)实施例22(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲酰基氧基-丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯在氩气下，将450mg(0.80mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-[3-(2-氯-乙酰氨基羰氧基)-丙烯基]-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于5ml四氢呋喃中，并用1.7ml甲醇处理。向该溶液中加入135ml(1.61mmol)碳酸氢钠的2.8ml水溶液。反应完成(用TLC检测)后在旋转蒸发器上除去混合溶剂，将残余的黄色油状物溶于15ml乙酸乙酯和15ml饱和氯化钠溶液中，振摇，并分离各相。水相用乙酸乙酯反萃取2次，每次15ml，合并的有机萃取液用15ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。经硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩，残余的油状物经硅胶(颗粒大小0.040～0.063mm)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)作为洗脱剂。
产量200mg(78%)无色泡沫状物IR(KBr)3481，1799，1749，1731，1601，1329，1191，996cm-1MS(M+NH4)+484(c)(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲酰基氧基-丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠将190mg(0.60mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(氨基甲酰基氧基丙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯按实施例8类似的方法脱去保护。
产量82mg(62%)无色冷冻干燥产物1H-NMR(250MHz，D2O)δ[ppm]＝1.61(s，3H)，3.42(dd，1H，J＝17Hz，1.6Hz，6-H)，3.69(dd，1H，J＝17Hz，4Hz，6-H)，4.48(s，1H，2-H)，4.70(d，2H，J＝4.6Hz，CH2)，5.08(dd，1H，J＝4Hz，1.6Hz，5-H)，5.97(d，1H，J＝16Hz，＝CH)，6.19(dt，1H，J＝16Hz，4.6Hz，＝CH).
实施例23(a)(E)-(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓将410mg(1.0mmol)(E)-(2S，3S，5R)-3-(3-羟基丙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯溶于6ml二氯甲烷中，并冷却至-40℃，用250μl(1.5mmol)三氟甲磺酸酐处理。5分钟后加入200μl(2.50mmol)吡啶，混合物于相同温度下搅拌1小时，随后除去冷却浴。在旋转蒸发器上于室温除去溶剂，反应混合物溶于20ml二氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次10ml。经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上进行浓缩。残余的红色树脂状物没有进一步纯化即可进行氧化。
产量600mg(97%)红色树脂状物MS(M+)471.6IR(KBr)1777，1743，1630，1160，987cm-1(b)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓将600mg(0.97mmol)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓按实施例8类似的方法进行氧化。
产量440mg(70%)绿色树脂状物MS(M+)503.3IR(KBr)1797，1753，1632，1167cm-1
(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(3-吡啶鎓-1-基-丙烯基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯将440mg(0.67mmol)(2S，3S，5R)-1-[3-(2-二苯甲基氧基羰基-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)-烯丙基]-三氟甲磺酸吡啶鎓在3ml间甲苯酚中的溶液于50℃搅拌1.5小时。在室温下混合物用10ml异丁基甲基酮稀释，并用水萃取3次，每次8ml。合并的水萃取液用异丁基甲基酮洗涤2次，每次10ml，经滤纸过滤并冷冻干燥。棕色的冷冻干燥产物再经聚合的疏水性凝胶色谱法纯化，用水作为洗脱剂。
产量125mg(55%)米色冷冻干燥产物。
IR(KBr)1780，1625，1485，1372，1312，980cm-1MSM+H+337.权利要求
1.通式Ⅰ的2β-链烯基青霉烷类衍生物及其药学上适用的盐， 其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN、-CH2R5、卤素、-CH=CHR6或Q，另一个表示氢或低级烷基，或者R1和R2两者一起表示γ-内酰胺环，R3表示氢、低级烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在体内解离的基团，R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、氨基、低级烷氨基或低级烷基-低级烷氧基氨基，R5表示羟基、-OCONHR7、-OCONH2或含有氮、硫和/或氧并且由氮原子连接的五或六元杂芳环，R6表示-CN或CHO，R7表示-COCH2Cl，Q表示含有氮、硫和/或氧的五或六元杂芳环，n表示零、1或2。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中之一表示-COR4、-CN或-CH2OR5，另一个表示氢或低级烷基，R3表示氢、低级烷基、芳基-烷基、烯丙基或可在体内解离的基团，R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、氨基或低级烷氨基，R5表示羟基或-CONH2，R6表示低级烷基，n表示零、1或2。
3.按照权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示CN、卤素或COR4，R2表示氢，R4表示甲基、低级烷氧基、苄氧基或氨基。
4.按照权利要求1-3中任一权项所述的化合物，其中n表示零或2。
5.按照权利要求1-4中任一权项所述的化合物，其中R3表示氢或二苯甲基。
6.(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
7.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
8.(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
9.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
10.(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
11.(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氯乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
12.(E)-(2S，3S，5R)-3-甲基-3-(3-氧代-丁-1-烯基)-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
13.(E/Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(Z)-(2S，3S，5R)-3-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯，(E)-(2S，3S，5R)-3-(2-苄氧羰基-乙烯基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠。
14.通式Ⅱ化合物， 其中R3的定义见权利要求1。
15.(2S，3S，5R)-3-甲酰-3-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯。
16.权利要求1-13中任一权项所述的化合物用作为治疗上活性的物质。
17.权利要求1-13中任一权项所述的化合物用作为β-内酰胺酶抑制剂。
18.制备权利要求1-13中任一权项所述化合物的方法，该方法包括a)在活化剂存在下，使通式Ⅱ化合物与通式 化合物(其中R1和R2的定义见权利要求1，R8为P (芳基)3、PO(烷氧基)2、Si(烷基)3或卤素)反应， 其中R3的定义见权利要求1，b)使通式Ⅰ化合物(其中n为零)氧化，或者c)将其中R3不是氢的通式Ⅰ化合物转变成相应的游离酸，以及d)如果需要，将式Ⅰ酸性化合物转变成药学上适用的盐。
19.含有权利要求1～13中任一权项所述化合物的药物。
20.含有权利要求1～13中任一权项所述化合物的抑制β-内酰胺酶的药物。
21.权利要求19或20所述的药物，该药物另外还含有β-内酰胺类抗菌素。
22.权利要求21所述的药物，含有青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类或碳杂青霉烯类作为β-内酰胺类抗菌素。
23.权利要求22所述的药物，含有氧哌嗪青霉素、磺唑氨苄青霉素、氧咪苄青霉素、萘啶青霉素、青霉素G、青霉素V、羧苄青霉素、甲氧苯青霉素、苯氧丙基青霉素、羧噻吩青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氮 脒青霉素，头孢三嗪噻肟、头孢噻甲羧肟、头孢他美、Cefetamet pivoxil、头孢氨噻、头孢氨噻肟唑、头孢去甲噻肟、头孢氨呋肟、头孢噻啶、头孢菌素Ⅰ、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢乙氰、头孢羟唑、头孢吡硫、头孢环己烯、头孢甘酸、头孢匹罗、头孢吡肟、亚胺培南或meropenem或它们之中一个药学上适用的盐。
24.权利要求22所述的药物，含有头孢三嗪噻肟或其一个药学上适用的盐。
25.权利要求21-24任一权项所述的药物，作为组合物制剂同时一起、分开或按时间顺序给药用于抗菌治疗。
26.应用权利要求1-13中任一权项所述化合物控制或预防疾病。
27.应用权利要求1-13中任一权项所述化合物控制或预防细菌感染。
28.应用权利要求1-13中任一权项所述化合物配制抗菌活性的药物。
全文摘要
本发明是关于青霉烷类衍生物，特别是涉及具有上面通式的2β-链烯基-青霉烷类衍生物及其药学上适用的盐，这些化合物是优良的β-内酰胺酶抑制剂。它们可任意地与β-内酰胺类抗菌素并用，可用于预防或治疗细菌感染。其中R
文档编号A61P31/04GK1106408SQ9411578
公开日1995年8月9日 申请日期1994年8月23日 优先权日1993年8月24日
发明者C·胡什弗伦, H·里希特, J·-L·施佩克林 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司