专利名称：微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂和方法
技术领域：
本发明涉及抑制微粒体甘油三酯转移蛋白的新化合物，和用这些化合物减少血清脂类并治疗动脉粥样硬化的方法。
微粒体的甘油三酯转移蛋白(MTP)可催化甘油三酯(TG)、胆甾醇酯(CE)和磷脂酰胆碱(PC)在小单层囊(SUV)之间的转移[Wetterau&Zilversmit，Chem.Phys.Lipids38，205-22(1985)]。当以每次转移的供体脂类的百分比来表示转移速度时，MTP表明了对中性脂类转移(TG和CE)比对磷脂转移的明显的优势。已经分离出牛蛋白并确证了其特征[Wetterau&Zilversmit，Chem.Phys.Lipids38，205-22(1985)]。对于纯化蛋白的聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)分析暗示出转移蛋白是表观分子量为58，000和88，000的两个亚单元的复合体，因为当纯化的MTP在非变性条件下进行电泳时出现单一谱带，而当电泳在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下进行时，鉴定出表观分子量为58，000和88，000的两个谱带。这两种多肽下文分别称作58KDa和88KDa，或分别为MTP的58KDa和88KDa组分，或分别为MTP的低分子亚单元和高分子量亚单元。
牛MTP的58，000分子量组分的特性表明其特征在于多官能蛋白，蛋白二硫化物异构酶(PDI)[见Wetterau等人，J.Biol.Chem.265，9800-7(1990)]在转移蛋白中PDI的存在得到下列证据的支持，(1)牛MTP58，000组分的氨基末端25个氨基酸与牛PDI的相同，(2)二硫化物异构酶活性由牛MTP58KDa·88KDa蛋白复合体的分解来表示。此外，产生抗牛PDI的抗体是本身没有TG转移活性的蛋白，它们由含有纯化的牛MTP的溶液能够免疫加速牛TG转移活性。
通常PDI在将新合成的二硫键蛋白折迭并集合在内质网腔内中起着重要的作用[见Bulleid & Freedman，Nature 335，649-51(1988)]。它催化半胱氨酸残基适当配对形成二硫键，这样就催化了二硫键蛋白的适当折迭。此外，已有报道PDI与人的脯氨酰4-羟基酶的β-亚单元相同[见Koivu等人，J.Biol.Chem，262，6447-9(1987)]。PDI在牛转移蛋白中的作用并不明显。它似乎是转移蛋白的基本成分，因为通过低浓度的变性剂(胍HCl)、离液序列高的试剂(高氯酸钠)或非变性洗涤剂(辛基葡糖苷)由牛MTP的88KDa组分使PDI分解会导致转移活性的损失[见Wetterau等人，Biochemistry 30，9728-35(1991)]。离体的牛PDI没有明显的脂类转移活性，这说明88KDa多肽是转移蛋白或它将转移活性传给蛋白复合体。
已经研究了MIP活性在鼠中的组织和亚细胞分布[Wetterau&Zilversmit，Biochem Biophys，Acta 875，610-7(1986)]。在肝和肠中发现了脂类转移活性。在血浆、脑、心脏或肾脏中几乎未发现或未发现转移活性。在肝脏内，MTP是处于微粒体部分的腔中的可溶性蛋白。在光滑和粗糙的微粒体中发现几乎相等的浓度。
血(内)β-脂蛋白缺乏症是以基本上不存在含有阿朴脂蛋白B(apoB)的血浆脂蛋白为特征的常染色体隐性疾病[Kane&Havel in The Metabolic Basis of Inherited Disease，Sixth edition，1139-64(1989)]。血浆TG浓度低至几个mg/dL，在摄入脂肪后它们不能上升。血浆胆甾醇浓度通常仅为20-45mg/dL。这些异常性是在肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)和在肠中乳糜微粒的集合和/或分泌方面的遗传缺损的结果。这种缺损的分子基础以前尚未确定。在检查的受治疗者中，甘油三酯、磷脂和胆甾醇的合成是正常的。在尸体解剖时，受治疗者没有动脉粥样硬化[Schaefer等人，Clin Chem34，B9-12(1988)]。在几个家族中已经排除了apoB基因和血(内)β-脂蛋白缺乏症之间的联系[Talmud等人，J.Clin.Invest.821803-6(1988)和Huang等人，Am.J.Hum.Genet.46，1141-8(1990)]。
患有血(内)β-脂蛋白缺乏症的病人要受多种疾病的折磨(Kane&Havel，同上)。病人具有很差的脂肪吸收性以及在其肠细胞和肝细胞中TG的聚积。由于不存在富TG的血浆脂蛋白，在脂溶性维他命如维他命E的转移中存在着缺陷。这将导致红细胞的棘红细胞增多症，由成束的楔形的细长形之变性引发的脊髓小脑运动失稠，外周神经病、变性色素视网膜病及蜡样质肌病。对血内β-脂蛋白缺乏症病人的治疗包括饮食限制脂肪摄入和饮食提供维他命A、E和K。
到目前为止，尚未证明MTP的生理作用。在体外，MTP催化了类脂分子在磷脂膜间的转移。假设MTP在体内起着类似的作用，那样它在类脂代谢中也能起一定作用。MTP的亚细胞(微粒体部分的腔)和组织分布已得出推断，它在血浆脂蛋白的集合中发生作用，因为它们是血浆脂蛋白集合的部位[Wetterau&Zilversmit，Biochem.Biophys.Acta875，610-7(1986)]。MTP催化TG在膜间转移的能力与这种假设相一致，而且暗示出MTP可以催化TG从其在内质网(ER)膜中合成的部位转移到在ER腔内的新生脂蛋白颗粒。
O1ofsson和同事已经研究了集合在HepG2细胞中的脂蛋白[Bostrom等人，J.Biol.Chem.263，4434-42(-1988)]。其结果表明小的前体脂蛋白将随着时间而变大。这与脂类分子加入或转移到新生脂蛋白中是一致的，因为它们被集合了。MTP可在此过程中产生作用。在这一假说的支持下。Howell和Palade[J.CellBiol，92，833-45(1982)]从鼠肝的肝高尔基体部分分离出新生脂蛋白。由于不同的类脂和蛋白组成存在着一系列大小不同的粒子。已测得含有apoB的高密度脂蛋白(HDL)的颗粒密度。据Higgins和Hutson报道(J.Lipid Res.25，1295-1305(1984))由高尔基体分离出的脂蛋白始终大于由内质网分离出的脂蛋白，这再度表明脂蛋白的集合是渐进的过程。然而，在现有技术中没有直接的证据表明MTP在类脂代谢或血浆脂蛋白的集合中发生作用。
加拿大专利申请No.2，091，102(
公开日1994年3月2日，相应于美国申请序列号117，362，1993年9月3日申请(案号DC216)，该文献在此引入作为参考)公开了鉴定下列的MTP抑制剂的方法 其名称为2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚盐酸盐;及 其名称为1-[3-(6-氟-1-四氢萘酮基)甲基]-4-邻甲氧基苯基哌嗪。
本发明提供了作为MTP抑制剂且具有如下结构的新化合物 其中
R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基;
Y为-(CH2)m-或 其中m为2或3;
R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、杂芳基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子);所有上述的R1基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代;或者R1为下式基团 R11为一化学键、具有至多6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基，亚芳基(例如 )，或混合的亚芳基亚烷基(例如 )，其中n为1-6;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷基或环烷基烷基;
Z为一化学键、O、S、N-烷基、N-芳基或1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基;
R13、R14、R15和R16独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代、烷磺酰基、芳磺酰基、烷硫基、芳硫基、羧基、氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基;
或者R1为 其中p为1-8;R17和R18各自独立地为H，烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，但至少R17和R18之一不是H;
或者R1为 其中R19为芳基或杂芳基，
R20为芳基或杂芳基，R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基;
R2、R3和R4独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基;
R5为至少2个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、杂芳基羰基;所有R5和R6基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述的取代基选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳环烷基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基含有1或2个取代基，取代基为烷基或芳基或上述定义中的任何其它芳基化合物的基团)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基氨基;其条件是当R5为CH3时，R6不是H;当R5为苯基时，该苯基优选含有邻位疏水取代基如烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基或芳烷基;
R6为氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基;
R7为烷基、芳基或芳烷基，其中烷基或芳烷基的烷基部分可任意被氧代( )取代。
本发明新化合物还包括上述化合物的可药用的盐及其前药酯，所述盐的实例是如碱金属盐例如锂、钠或钾盐;碱土金属盐例如钙或镁盐;锌或铝盐和其它阳离子盐例如铵、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脱氢枞胺的盐;以及药物上可接受的阴离子盐例如氯化物、溴化物、碘化物、酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐，和天然存在的氨基酸如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸等的盐。
在式Ⅰ化合物中，当X为CH2及R2、R3和R4各自为H时，R1不是3，3-二苯基丙基。
在式Ⅲ化合物中，当R2、R3和R4之一为6-氟且其余的为H时，R7不是4-邻-甲氧基苯基。
因此，本发明的式Ⅰ化合物包括下式化合物
本发明的式Ⅲ化合物包括下式化合物 另外，本发明提供预防、抑制或治疗动脉粥样硬化、胰腺炎或肥胖症的方法，它包括施用能降低微粒体甘油三酯转移蛋白活性的一定量的上文定义的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物，其中R1还包括芳甲基、杂芳基甲基和环烷基甲基，Y还包括-CH2-。
此外，本发明提供了降低血清脂水平、胆固醇和/或甘油三酯水平，或抑制和/或治疗血脂过多、高脂血症、血脂蛋白过多症、血胆甾醇过多症和/或血甘油三酯过多症的方法，它包括施用能降低微粒体甘油三酯转移蛋白活性的一定量的上文定义的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物，其中R1还包括芳甲基、杂芳基甲基和环烷基甲基，Y还包括-CH2-。
下列定义适用于整个说明书中所用的术语，除非在特定情况下另有限定。
术语“MTP”是指多肽或蛋白质配合物，(1)如果从生物体(母牛、人等)获得，则它可从均化组织的微粒体部分分离出来;(2)它可刺激甘油三酯、胆固醇酯、或磷酯从合成的磷脂囊、膜或脂蛋白向合成囊膜或脂蛋白的输送，并且它不同于可具有同样催化性质的胆固醇酯转移蛋白[Drayna等人，Nature，327，632-634(1987)]。然而，本发明的MTP分子不必是催化活性的，例如，催化非活性的MTP或其片段可用于升高对该蛋白的抗体。
在本申请中所用短语“稳定”动脉粥样硬化是指降低新动脉粥样硬化损害的发展和/或抑制其形成。
在本申请中所用短语“使动脉粥样硬化消退”是指减少和/或消除动脉粥样硬化损害。
除非另有说明，在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级烷基”，“烷基”或“烷”包括含有1-40个碳原子，优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子的直链和支链烃基，直链基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及其各种支链异构体等，这些基团可含有1-4个取代基如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基和/或烷硫基，以及R1、R5和R6所定义的任何其它取代基。
除非另有说明，在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“环烷基”包括饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，它可含有1-3个环包括-环烷基、二环烷基和三环烷基，且含有总计3-20个成环碳原子，优选4-12个成环碳原子，并且它可与上述芳基的芳香环稠合;环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基及 上述任何基团均可任意被1-4个取代基取代，取代基实例是如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，以及对R1、R5或R6定义的任何其他取代基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“环烯基”是指含有5-20个碳原子优选6-12个碳原子和1或2双键的环烃基，典型的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，这些基团如对环烷基的定义一样，可被任意取代。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“多环烷基”是指含有5-20个碳原子且含有0-3个桥，优选6-12个碳原子和1或2个桥的桥连多环基团。典型的多环烷基包括[3.3.0]双环辛基、金刚烷基、[2.2.1]双环庚基、[2.2.2.]双环辛基等，它们如对环烷基的定义一样，可被任意取代。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“多环烯基”是指含有5-20个碳原子且含有0-3个桥并含有1或2个双键，优选6-12个碳原子和1或2个桥的桥连多环基团，典型的多环烯基包括[3.3.0]双环辛烯基、[2.2.1]双环庚烯基、[2.2.2.]双环辛烯基等，它们如对环烷基的定义一样，可被任意取代。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“芳基”或“Ar”是指环部分含有6-10个碳原子的一环和二环芳香基团(如苯基或萘基)，且可任选包括1-3个与Ar稠合的另外的环(如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)，并可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述取代基选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基含有1或2个取代基，它们可以是烷基、芳基或上述定义的任何其它芳基化合物的基团)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳磺酰基氨基或芳磺酰氨基羰基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“芳烷基”，“芳基烷基”或“芳基低级烷基”是指具有芳基取代基或上面定义的芳基的上述烷基如苄基或苯乙基，或萘基丙基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级烷氧基”，“烷氧基”，“芳氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子连接的上述任意烷基、芳烷基或芳基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“氨基”可任意被一个或两个取代基如烷基和/或芳基取代。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级烷硫基”，“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括与硫原子连接的上述任意烷基、芳烷基或芳基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级烷基氨基”，“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳烷基氨基”包括与氮原子连接的上述任意的烷基、芳基或芳烷基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“酰基”是指各自与羰基( )连接的本文定义的烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“烷酰基”是指与羰基连接的烷基。
除非另有说明，在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级烯基”是指在直链上有2-20个碳原子，优选3-12个碳原子，更优选1-8个碳原子且在直链上含有1-6个双键的直链或支链基团，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等;它们可任意被1-4个取代基取代，取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，以及R1、R5或R6定义中的任何其他取代基。
除非另有说明，在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“低级炔基”或“炔基”是指在直链上有2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选2-8个碳原子，且在直链上含有一个三键的直链或支链基团，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等;它们可任意被1-4个取代基取代，取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，以及R1、R5或R6定义中的任何其他取代基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“亚烷基”是指在两个不同碳原子上具有连接其他基团的单键的如上定义的烷基，它们如上面定义的“烷基”一样可被任意取代。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“亚烯基”和“亚炔基”是指在两个不同碳原子上具有连接其他基团的单键的如上定义的烯基和如上定义的炔基。
本文定义的合适的亚烷基、亚烯基或亚炔基或(CH2)m、(CH2)n或(CH2)p(它们可包括亚烷基、亚烯基或亚炔基)可任选包括1、2或3个烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环杂烷基、烯基、炔基、芳氧基、羟基、卤素等取代基以及R1、R5或R6定义中的任何其他取代基。
实例包括
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、澳、氟和碘以及CF3，优选氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子如钠、钾或锂，以及碱土金属离子如镁和钙，以及锌和铝。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“环杂烷基”是指5、6或7元饱和或部分不饱和的环，它含有1-2个杂原子如氮、氧和/或硫，杂原子与碳原子或杂原子相连，若可能，任选通过链(CH2)p(如上定义)相连，如 等等。上述基团可含有1-3个取代基例如上面定义的任何R1、R5或R6基团。另外，任何上述环可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个杂原子如氮、氧或硫的5或6元芳香环，并且该环可与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环稠合(例如苯并噻吩基、吲哚基)，杂原子与碳原子或杂原子相连，若可能，任选通过链(CH2)p(如上定义)相连，如 等等，包括上述基团在内的杂芳基可任选含有1-3个取代基，例如上面定义的任何R1、R5或R6基团。另外，任何上述环可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“环杂烷基烷基”是指通过碳原子或杂原子与(CH2)p链连接的如上定义的环杂烷基。
在本文中单独或作为其他基团一部分所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”是指通过碳原子或杂原子与上面定义的-(CH2)p-链、亚烷基或亚烯基连接的如上定义的杂芳基。
优选的化合物是式Ⅰ和Ⅱ化合物，其中R1为芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基， (其中R11为亚烷基或亚烯基，R12为H、烷基、烯基、芳烷基、芳烯基，Z为O或一化学键);或者为 (其中R17和R18各自独立地为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基);或者为 其中R19为芳基或杂芳基，R20为芳基或杂芳基，R21为烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基。
在式Ⅰ中，优选的R2、R3和R4各自为H，X为CH2、CH2CH2或CH＝CH。
在式Ⅱ中，优选R6为H，R5为环烷基或具有邻位疏水性取代基的苯基，取代基为烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基或芳基烷氧基。
在式Ⅱ中，还优选R1为芳基烷基或杂芳基烷基，其中烷基各自具有至少2个碳原子，并且R5和R6可如前定义，并且可以是或不必是上述优选基团。
在式Ⅲ中，优选Y为CH2、R2、R3和R4各自为H或卤素，R7为芳基。
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物可按下列反应式所述的典型方法来制备。这些反应用的具体试剂和方法将出现在下文和实施例中。
反应式Ⅴ.制备起始原料Ⅳb的一般路线
反应式Ⅵ.制备式Ⅱ化合物的一般路线
反应式Ⅶ.制备式Ⅲ化合物的一般路线
反应式Ⅷ.制备化合物ⅠA1、ⅠA2
反应式Ⅸ制备化合物ⅠA3-ⅠA6
R31和R32独立地选自任何R2、R3或R4基团;
R33和R34独立地选自任何R1基团以及芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基;
R35可为任何R1基团。
反应式Ⅹ 制备化合物ⅠA7
反应式Ⅺ制备化合物Ⅱ(Robotic酰胺偶合)
反应式Ⅻ R11a可为任何R11基团
邻苯二甲酰亚胺的形成(反应式Ⅰ、Ⅳ)可通过在油浴中加热至大约80-150℃并任选在惰性溶剂中进行或可按各种本领域公知的其他方法，例如参见下文中的实施例13。
还原反应(反应式Ⅰ)可通过用还原剂锌在乙酸存在下或锡在盐酸存在下在惰性气氛(例如氩气)中处理来进行。
异吲哚酮的形成(反应式Ⅰ)可通过在大约50至150℃范围内加热在有机溶剂(例如甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺)中任选在盐(例如碳酸钾)或叔胺碱(例如2，6-二叔丁基吡啶或三乙胺)中进行。
酰胺的形成(反应式Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ)可按各种本领域公知的方法进行。例如，可用下列物质处理胺底物(1)酰卤[R5(CO)卤]或化合物X或XA在非质子传递溶剂中，任选在叔胺碱(例如三乙胺)存在下，(2)酰卤在碱水溶液存在下在Schotten-Baumann条件下;(3)游离羧酸(R5CO2H)在偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSC)存在下，且任选在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下;(4)游离酸在N，N-羰基二咪唑存在下在非质子传递有机溶剂中，接着用胺底物;(5)三烷基铝(例如Al(CH3)3)在非质子传递溶剂中，接着用酯(例如R5CO2烷基或化合物Ⅷ)或(6)使酸与酰氯(例如氯甲酸异丁酯或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(Bop-Cl))在叔胺碱(例如三乙胺)存在下反应生成混合酐接着用胺底物处理。
甲磺酸酯的形成(反应式Ⅱ)可通过用甲磺酰氯和三乙胺吡啶或在非质子传递溶剂如二氯甲烷中处理胺-醇底物来进行。
碱环化反应(反应式Ⅱ、Ⅷ)可通过用碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)在隋性溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基甲烷或甲苯)中处理来进行。Mitsunobu环化反应(反应式Ⅱ)可用本领域公知的方法进行，参见R.K.Olsen.J.Org.Chem.49，3527(1984);Genin，M.J.等人，J.Org.Chem.，58，2334-7(1993)。
另外，在100-200℃下在质子溶剂(例如水、甲醇、乙烯醇或异丙醇或其混合物)中于一釜中加热化合物Ⅳ和Ⅷ的混合物将其转化为化合物Ia。例如参见欧洲专利申请81/26，749，FR2，548，666(1983)。
保护和脱保护(反应式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)可按本领域公知的方法进行。例如，参见T.W.Greene，Protecting，Groups in Organic Synthesis，Second edition 1991。流程Ⅴ中的PG表示氮保护基。一个特别有用的保护基是叔丁氧羰基(BOC)，它可由有关的酐衍生得到如流程Ⅳ所示。BOC-保护的胺一般可用本领域公知的方法用酸(例如三氟乙酸或盐酸)处理来脱保护。
氢解反应(反应式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)可用H2使用气球装置或帕尔摇动器在催化剂(例如钯/活性炭)存在下进行。
胺烷基化和芳基化(反应式Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ)可按本领域已知的方法进行。合适的方法被描述于Cortizo，L.J.Med.Chem 34，2242-2247(1991)中。例如，烷基化或芳基化可通过用卤化物(例如R1-卤代)或氧甲苯磺酸酯(例如R1-O-甲苯磺酸酯)在非质子传递溶剂(例如二甲基甲酰胺)中任选在叔胺(例如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钾)存在下处理胺底物来进行。
异吲哚酮的烷基化(反应式Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)可通过用强碱(即双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理异吲哚酮接着用烷基卤化物(例如R3-卤代)或磺酸烷基酯(例如R8-甲苯磺酸酯)在惰性溶剂(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)中处理来进行。另外，如反应式Ⅹ所示，在酰胺形成条件下用式ⅩB的酮处理胺Ⅳb，得到羟基内酰胺ⅩⅩⅤ，用还原剂如在乙酸中的锌或在三氟乙酸中的三乙基硅烷进行还原得到ⅠA7。
当R1、R6或R7为R8R10CH-，R9和R10各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，或R9和R10一起为亚烷基(即R9R10CH-形成环烷基)时，还原胺化可用作上面胺烷基化和芳基化方法的另一方法。该还原胺化可通过用下列物质处理胺进行(a)酮或酐(R9-C(O)-R10)，(b)NaBH4，NaBH3CN或NaB(乙酰氧基)3H，(c)质子溶剂(例如甲醇)或偶极非质子传递溶剂(例如乙腈)和任选(d)酸(例如乙酸、三氟乙酸、盐酸或异丙醇钛)。
当R1为芳基或杂芳基时，过渡金属(例如钯或铜盐或络合物)可用于催化芳基化反应。
邻苯二甲酰亚胺的肼解可用本领域公知的常规方法来进行。例如，参见T.W.Greene，Proteeting Groups in Organic Synthesis，Second edition，1991。
酰胺的N-烷基化(反应式Ⅵ)可在非质子传递有机溶剂中用碱处理(例如NaH、KH、KN[Si(CH3)2]、K2CO3、P4-磷腈碱或丁基锂)，接着用R6-卤或R6-O-甲苯磺酸酯处理来进行。P4-磷腈碱的使用被描述于文献Pietzonka，D.Seebach，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.31，1481，1992中。
在反应式Ⅶ中，Friedel-Crafts环化可用例如氯化铝、三氟化硼或多磷酸和非质子传递溶剂如硝基苯，硝基甲烷或二硫化碳在-20℃至80℃下进行。酯化反应可用常规酯化剂(如硫酸的甲醇溶液)在加热回流下进行。缩酮化可用试剂如乙二醇在有机溶剂(例如苯)中在酸催化剂(例如对甲苯磺酸)存在下处理来进行。用氢化铝锂(LAH)的还原可在有机溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃-70℃下进行。醇的氧化可通过Oppenauer氧化作用来进行，例如用叔丁醇钾和二苯酮处理，或有本领域已知的其它方法。磺化可用RSO2Cl(其中R为烷基、卤代烷基或芳基)在有机溶剂(例如吡啶、二氯甲烷)中在惰性气氛(例如氮气)中任选在叔胺碱(例如三乙胺)存在下进行。
化合物Ⅲ也可由化合物ⅩⅩ按Cortizo，L.J.Med.Chem.34，2242-2247(1991)所述方法制备。
脱水反应(反应式Ⅷ)可用强酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸来进行。
氢化反应(反应式Ⅷ)可在常规催化剂如Pd/C或Pt或Rh存在下在H2气氛下进行。
流程Ⅸ所示的加成反应可用有机金属试剂ⅩⅩⅣ如有机锂或有机镁化合物其中有机是指烷基或芳基处理IA3来进行。
脱氧或氢化反应(反应式Ⅸ)可在强酸如三氟乙酸或三氟化硼合乙醚存在下且在氢化物源如三乙基硅烷或三(三甲基甲硅烷基)硅烷存在下进行。
反应式Ⅻ中的烷基化可在碱如丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下进行。当然在R12Q中R12可为前文定义的任何R12基团。
关于反应式Ⅻ、LiAlH4还原、Swern氧化、Wittig烯化和卤化/磺化反应为本领域公知的常规反应。
本发明的化合物可用于防治、稳定或消退哺乳动物种的动脉粥样硬化，它是通过施用治疗有效量的化合物以减少MTP的量或活性。
应用美国专利申请号117，362申请日1993.9.3所提出的方法，试验本发明化合物的MTP抑制活性。
本发明的化合物也可用于降低哺乳动物血清脂类水平如胆甾醇或甘油三酯(TG)水平，它是通过施用治疗有效量的化合物以减少MTP的量或活性。
使用减少MTP的量或活性的剂量，本发明化合物可用于治疗各种其它病症或疾病。例如，本发明化合物能减少MTP的量或活性。因此可减少血清胆甾醇和TG水平，和降低TG、脂肪酸和胆甾醇的吸收，由此可用于治疗血胆甾醇过多症、血甘油三酯过多症、血脂过多症、胰腺炎、血糖过多症和肥胖症。
本发明的化合物是减少MTP活性或量的药剂，可施用于需要这种治疗的各种哺乳动物如猴、狗、猫、鼠、人等。这些药剂可全身给药如口服或非肠道给药。
减少MTP的活性或量的药剂可混合成常规的全身剂型如片剂、胶囊剂、酏剂或注射剂。上述剂型还包括必需的生理上可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(抗环血酸或亚硫酸氢钠)等。优选口服剂型，尽管非肠道剂型也是令人十分满意的。
给药剂量可根据下列因素仔细调节病人的年龄、体重和状况以及给药途径、剂型和生活方式、以及所希望的治疗结果。一般地，上述剂型可以以大约5至大约500mg/天的量以单剂量或每天给药一至四次的分剂量给药。
下述实施例代表本发明的优选实施例。除另有说明外，所有的温度都是摄氏度(℃)。
实施例1N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺-盐酸盐 A.[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在0℃下，向4-氨基-1-苄基哌啶(20.0g，105mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加入碳酸二叔丁酯(25.2g，116mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。加完后，将反应混合物加热至室温。在此温度下将反应混合物保持2小时。将反应混合物蒸发至干。将所得的残余物经乙醚重结晶，得到白色固体的化合物A(23.5g，76%)(熔点119-121℃)。
B.4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯将64.94g(0.224mol)化合物A和25.6ml(0.447mol)乙酸的500ml无水乙醇悬浮液加热溶解所有固体。冷却后，加入6.5g(1wt%)的10%钯/炭，混合物在Parr装置中在初始氢压40psi下摇荡23小时。过滤除去催化剂，浓缩溶液得到澄清的油状物，将其溶于1.5L氯仿中。用经NaCl饱和的3NKOH溶液(2×75m洗涤有机物。水层用氯仿(5×200ml)反萃取。合并的有机液经干燥(硫酸钠)并浓缩，得到65g白色固体，将其再溶于1.5L氯仿中，用盐水(2×200)ml洗涤除去残余的乙酸盐。将合并的水层反萃取，并将合并的有机液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到40.15g(91%)白色固体的化合物B(熔点156-159℃)。
C.4-甲基苯磺酸γ-苯基苯丙酯在室温下，向甲苯磺酰氯(4.94g，25.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3，3-二苯基-1-丙醇(5.00g，23.6mmol)和吡啶(2.86ml，35.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过液。加入乙醚(200ml)稀释反应混合物，有机层用1N HCl(50ml×2)、饱和碳酸钠(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤，并用MgSO4干燥。通过快速色谱纯化，并用含25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物C(5.2g，60%)。
D.[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯向化合物C(1.83g，5.00mmol)和化合物B(1.00g，5.00mmol)的异丙醇(25ml)溶液中加入碳酸钾(1.1g，8.00mmol)。将反应混合物回流过夜。反应混合物冷却至室温并过滤，并将滤液蒸发至干。通过快速色谱纯化。加入并用2.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并的纯产物的馏分并蒸发得到无色油状物的化合物D(1.5g，76%)。
E.1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶胺盐酸盐抽搅拌着的9.21g(23.34mmol)化合物D的60ml二噁烷溶液中加入58ml(0.223mol)4.0M HCl的二噁烷溶液。将混合物搅拌15小时然后浓缩得到8.45g(100%)白色固体的化合物E，1H NMR分析含有10wt%二噁烷，熔点123-126℃，无二噁烷试样的盐酸盐的熔点为192-194℃。
F.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺在0℃下，向化合物E(100mg，0.30mmol)和三乙胺(152mg，0.33mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入苯甲酰氯(46.8mg，0.33mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、水(10ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶液蒸发至干。所得的残余物经异丙醇重结晶，得到白色固体化合物F(100mg，84%)(熔点151-155℃)。
G.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺-盐酸盐将化合物F(100mg，0.25mmol)溶于乙醇(2ml)中，加入1NHCl的乙醚(0.5ml)。将混合物蒸发得到白色固体的实施例1的标题化合物(100mg，100%)，熔点246-249℃。
元素分析C27H31CiN2·0.2H2O计算值C，73.94;H，7.22;N，6.39;Cl，8.08实测值C，73.90;H，7.18;N，6.40;Cl，8.11实施例22-[1-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐
A.2-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮向实施例3的化合物B(8.5g，26.4mmol)的乙醇(65ml)溶液中加入乙酸(3.5ml，52.8mmol)，接着在氩气氛下加入10%钯/活性炭(0.7g)。用氮气吹洗浆状物并在45psi氢气压下搅拌48小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液蒸发至干。所得残余物溶于氯仿(100ml)中，用1N的经氯化钠饱和的KOH(2×30ml)洗涤，并用MgSO4干燥。将所得澄清溶液蒸发至干并与甲苯(2×30ml)共沸，得到白色固体的化合物A(5.0g，77%)，熔点137-140℃。
B.3，3-二苯基-2-丙烯-1-醇在0℃下，向β-苯基内桂醛(5.0g，24.0mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入1M二异丁基氢化铝(26.4ml，26.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，缓慢加入甲醇(5ml)以终止反应。加入1M酒石酸钾钠(150ml)，混合物在室温下搅拌过夜。用乙醚(100ml)稀释反应混合物，有机层用盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发得到浅黄色油状的化合物B(3.95g，8.0%)。
C.1-氯-3，3-二苯基-2-丙烯在-40℃，氩气氛下，向N-氯琥珀酰亚胺(1.52g，11.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二甲硫(1.1ml，14.5mmol)。将应混合物在-40℃下搅拌10分钟，然后加热至室温30分钟。将白色浑浊溶液再冷却至-40℃，滴加入化合物B(2.17g，10.3mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌2小时，然后用己烷(100ml)稀释。有机层用水(50ml)、盐水(50ml×2)洗涤，并用Na2SO4干燥，蒸发得到无色油状的化合物(1.9g，81%)。
D.2-[1-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮在室温下，向化合物A(1.63g，7.56mmol)和化合物C(1.90g，8.32mmol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，加入碳酸钾(1.10g，7.94mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物蒸发至干。将所得残余物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤并用MgSO4干燥。蒸发得到粗固体。通过快速色谱纯化，并用含3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到白色固体的化合物D(1.95g，63%)，熔点164-167℃。
元素分析C28H28N2O·0.3H2O计算值C，81.24;H，6.96;N，6.77;
实测值C，81.29;H，6.88;N，6.79.
E.2-[1-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐在室温下，向化合物D(200mg，0.49mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1NHCl的乙醚(0.5ml)溶液。过滤所得的盐，并用冷甲醇(2×0.5ml)洗涤。高真空干燥后，得到白色固体的实施例2的化合物(160mg，80%)，熔点231-235℃。
元素分析C28H29ClN2O·0.9H2O计算值C，72.92;H，6.73;Cl，7.69;N，6.07;
实测值C，72.99;H，6.91;Cl，7.36;N，6.06.
实施例32，3-二氢-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐 A.2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将邻苯二甲酸酐(15.0g，101mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(19.3g，101mmol)的混合物在油浴中搅拌加热至混合物熔化(大约125℃)。在此温度下保持反应混合物直至混合物再次固化(大约30分钟)。将反应混合物冷却至室温，经1kg硅胶快速色谱纯化，并用含30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到白色固体的化合物A(25g，77%)，熔点151-154℃。
B.2，3-二氢-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在氩气氛下，向化合物A(20.0g，62.5mmol)的乙酸(248ml)溶液中加入锌粉(28.6g，438mmol)。在机械搅拌下，将反应混合物回流过夜。经硅藻土过滤反应混合物，然后蒸发至干。加入二氯甲烷(500ml)，有机层用饱和碳酸氢钠(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物，所得残余物与甲苯(2×30ml)共沸，得到白色固体。产物经异丙醇重结晶得到白色固体的化合物B(16g，80%)(熔点130-133℃)。
C.2，3-二氢-2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H异吲哚-1-酮单盐酸盐将化合物B(200mg，0.62mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入4NHCl的二噁烷(1ml)溶液。室温下2分钟后，沉淀出白色固体，过滤固体并在高真空抽吸，得到白色固体的实施例3的标题化合物(120mg，60%)，熔点271-274℃。
元素分析C20H23N2OCl·0.8H2O计算值C，67.22;H，6.94;N，7.84;
实测值C，66.99;H，7.05;N，8.07.
实施例42，3-二氢-2-[1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐 A.2，3-二氢-2-[1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在室温下，向实施例2的化合物A(300mg，1.39mmol)的二甲甲酰胺(8ml)溶液中加入1-溴-3-苯基丙烷(276mg，1.39mmol，Aldrich)和碳酸钾(201mg，1.46mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物加热至50℃4小时。反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，有机层用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤、用硫酸镁干燥，减压蒸发得到粗油状物。经硅胶(50g)快速色谱纯化，加入并用0.5%甲醇的二氯甲烷(1.5L)溶液，然后用含1.2%甲醇的二氯甲烷(1.0L)洗脱，合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物A(400mg，84%)。
B.2，3-二氢-2-[1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐将化合物A(400mg，1.20mmol)溶于20%甲醇的乙醚(2ml)溶液中。加入1MHCl的乙醚溶液(4ml，4.0mmol)。沉淀出HCl盐，过滤并用乙醚洗涤。将所得固体在高真空下60℃干燥过夜，得到白色固体的实施例4的标题化合物(320mg，80%)。熔点229-231℃。
元素分析C22H27ClN2O计算值C，71.24;H，7.34;N，7.55;Cl，9.56;
实测值C，70.96;H，7.42;N，7.60;Cl，9.63.
实施例52-[1-(5，5-二苯基戊基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐
A.β-苯基苯丙醛在-70℃下，向草酰氯(2.0M二氯甲烷溶液，1.53ml，30.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加二甲亚砜(4.35ml，61.4mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液。加完后，将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后滴加入3，3-二苯基-1-丙醇(5.0g，23.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应混合物在-70℃下搅拌1小时，加入三乙胺(27ml，141mmol)，并将反应混合物加热至室温。加入乙醚(300ml)稀释反应混合物，依次用水(2×100ml)、1N HCl(2×100ml)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤有机层。用MgSO4干燥。蒸发得到黄色油状的化合物A(5.0g，100%)。
B.(E)-5，5-二苯基-2-戊烯酸乙酯在0℃下，向氢化钠(1.14g，28.6mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液中滴加入三乙基膦酰基乙酸酯(6.13ml，30.9mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20分钟(溶液是澄清的)然后再冷却至-78℃。滴加入化合物A(5.0g，23.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。反应混合物加热至室温并用饱和氯化铵溶液(5ml)终止反应。加入乙醚(200ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤并用MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物。经250g硅胶快速色谱纯化，并用含6%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物B(5.0g，75%)。
C.(E)-5，5-二苯基-2-戊烯-1-醇在0℃下，向化合物B(4.97g，17.8mmol)的甲苯(30ml)溶液中滴加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液)(39.1ml，39.1mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，用甲醇(5ml)终止反应。加入酒石酸钾钠(1.0M，200ml)，将反应混合物搅拌3.5小时。加入乙醚(200ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤并用MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物，经300g硅胶快速色谱纯化，并用含20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯的产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物C(3.6g，85%)。
D.(E)-1-氯-5，5-二苯基-2-戊烯在-40℃下，向N-氯琥珀酰亚胺(2.22g，16，6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入二甲硫(1.55ml，21.1mmol)。反应混合物在-40℃下搅拌10分钟，然后加热至室温30分钟。将反应混合物再冷却至-40℃，滴加入化合物C(3.6g，15.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌2小时，然后加热至室温30分钟。加入己烷(300ml)稀释反应混合物。有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，并用MgSO4干燥，蒸发得到无色油状的化合物D(3.4g，87%)。
E.(E)-2-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮向实施例2的化合物A(800mg，3.70mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入化合物D(952mg，3.70mmol)，接着加入无水碳酸钾(536mg，3.89mmol)。反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发得到粗油状物。经100g硅胶快速色谱纯化，并用含2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到白色固体的化合物E(1.0g，62%)(熔点136-141℃)。
F.2-[1-(5，5-二苯基戊基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮在氩气氛，室温下，向化合物E(500mg，1.36mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10%钯/活性炭(50mg)。将氢气球与溶液相连。保持氢化过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干。经100g硅胶快速色谱纯化，加入并用含2.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到白色固体的化合物F(400mg，80%)熔点121-124℃。
G.2-[1-5，5-二苯基戊基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐将化合物F(400mg，0.91mmol)溶于20%甲醇的乙醚(2ml)溶液中。加入1MHCl的乙醚溶液(4ml，4.0mmol)。沉淀出HCL盐，过滤并用乙醚洗涤，所得固体在高真空下60℃干燥过夜，得到白色固体的实施例5的标题化合物(320mg，80%)(熔点208-211℃)。
元素分析C30H35ClN2O计算值C，75.85;H，7.43;N，7.90;Cl，7.46;
实测值C，75.54;H，7.54;N，7.82;Cl，7.56.
实施例6N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]环己烷甲酰胺单盐酸盐
A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]环己烷甲酰胺在0℃，氩气氛下，向搅拌着的405mg(1.22mmol)实施例1的化合物E和7mg(5mol%)4-二甲基氨基吡啶的8ml二氯甲烷溶液中加入296μl(3.67mmol)吡啶和171μl(1.28mmol)环己基羰基氯。加热至室温后，将混合物搅拌1小时并用二氯甲烷和水稀释。分离有机液，用1MKOH碱化水层，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机液干燥(硫酸钠)并浓缩得到黄色固体，并将其在高真空下干燥。粗产物通过硅胶(80g)快速色谱纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱。合并纯产物馏分并浓缩，得到438mg(88%)清亮的玻璃状固体。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]环己烷甲酰胺单盐酸盐向430mg(1.06mmol)化合物A的4ml二氯甲烷溶液加入2.12ml(2.12mmol)1.0M盐酸的乙醚溶液。浓缩不透明的白色溶液，并在真空下干燥，得到375mg(76%)白色固体的实施例6的标题化合物，熔点大于250℃。
元素分析C27H37N2OCl计算值C，73.53;H，8.46;N，6.35;Cl，8.04;
实测值C，73.38;H，8.52;N，6.16;Cl，7.97.
实施例72-[1-(3-丁基庚基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐 A.3-丁基-2-庚烯酸乙酯在0℃下，向氢化钠(60%，矿物油液)(1.01g，25.3mmol)的四氢呋喃(40ml)悬浮液中滴加入三乙基膦酰基乙酸酯(5.44ml，27.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将反应混合物加热至室温并继续搅拌直至溶液变为澄清。将反应混合物再冷却至-78℃，滴加入5-壬酮(3.0g，21.1mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。反应混合物加热至室温，用饱和氯化铵(5ml)终止反应。加入乙醚(200ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。经400g硅胶快速色谱纯化，并用含15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物A(1.63g，37%)。
B.3-丁基-2-庚烯-1-醇在0℃下，向化合物A(1.63g，7.69mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入二异丁基氢化铝溶液(1M甲苯溶液，16.9ml，16.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并用甲醇(5ml)终止反应。加入酒石酸钾钠溶液(1M，100ml)，将混合物搅拌过夜。加入乙醚(100ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发得到无色油状的化合物B(1.30g，99%)。
C.3-丁基-2-庚烯-1-基氧在-40℃，向N-氯琥珀酰亚胺(1.12g，8.42mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中滴加入二甲硫(0.79ml，10.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，加完后，将反应混合物加热至室温30分钟。反应混合物再冷却至-40℃，加入3(1.3g，7.65mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌2小时并加热至室温，加入己烷(150ml)稀释反应混合物。有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到无色油状化合物C(860mg，60%)。
D.2-[1-(3-丁基-2-庚烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮向实施例2的化合物A(974mg，4.51mmol)的二甲基甲酰胺(14ml)溶液加入化合物C(850mg，4.51mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，接着加入无水碳酸钾(653mg，4.74mmol)。反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗油状物。经100g硅胶快速色谱纯化，并用含2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物D(1.13g，68%)。
E.2-[1-(3-丁基庚基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮在氩气氛，室温下向化合物D(500mg，1.36mmol)的乙醇(10ml)溶液加入10%钯/活性炭(50mg)。将氢气球与溶液相连。保持氢化过夜。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。经100g硅胶快速色谱纯化，并用含2.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到腊状固体化合物E(480mg，95%)。
F.2-[1-(3-丁基庚基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐将化合物E(480mg，1.30mmol)溶于20%甲醇的乙醚(2ml)溶液中。加入1MHCl的乙醚溶液(4ml，4.0mmol)。沉淀出HCL盐，过滤并用乙醚洗涤，所得固体在真空下在60℃下干燥过夜得到白色固体的实施例7的标题化合物(300mg，62%)(熔点185-187℃)。
元素分析C24H39ClN2O·0.5H2O计算值C，69.29;H，9.69;N，6.73;Cl，8.52;
实测值C，69.17;H，9.75;N，6.88;Cl，8.91.
实施例8N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]戊酰胺盐酸盐
A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]戊酰胺在0℃氩气氛下，向搅拌着的385mg(1.16mmol)的实施例1化合物E和7mg(5mol%)4-二甲基氨基吡啶的8ml二氯甲烷溶液中加入282μl(3.49mmol)吡啶和147μl(1.22mmol)戊酰氯。加热至室温后，将混合物搅拌1小时，用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，水层用1MKOH碱化，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层(硫酸钠)并浓缩得到黄色固体，将其在高真空下干燥。粗产物通过硅胶(75g)快速色谱纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱。合并纯产物馏分并浓缩得到334mg(76%)化合物A，为清亮玻璃状的固体，熔点126-128℃。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]戊酰胺-盐酸盐向319mg(0.84mmol)化合物A的4ml二氯甲烷溶液中加入1.68ml(1.68mmol)1.0M盐酸的乙醚溶液。将多相的混合物搅拌30分钟，滤出所得的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到327mg(72%)黄色固体的实施例8的标题化合物，熔点189-191℃。
元素分析C25H35N2OCl+0.3H2O计算值C，71.41;H，8.54;N，6.66;Cl，8.43;
实测值C，71.56;H，8.46;N，6.51;Cl，8.66.
实施例9(E)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐
A.2-苯氧基苯甲醇在0℃下，向2-苯氧基苯甲酸(5.0g，23.3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加入氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，23.3ml，23.3mmol)。将反应混合物加热至室温，继续搅拌8小时。用甲醇(5ml)终止反应。加入1M酒石酸钾钠溶液(100ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(200ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发得到无色油状的化合物A(4.65g，99%)。
B.2-苯氧基苯甲醛在-70℃下，向草酰氯(2.0M二氯甲烷溶液，15.1ml，30.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加入二甲亚砜(4.25ml，60.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。加完后，将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后滴加入化合物A(4.65g，23.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，加入三乙胺(27ml)，并将反应混合物加热至室温。加入乙醚(300ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×100ml)、1N HCl(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。并用MgSO4干燥。蒸发得到黄色油状的化合物B(4.63g，100%)。
C.(E)-3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯在0℃下，向氢化钠(1.12g，28.1mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液中滴加入三乙基膦酰基乙酸酯(6.04ml，30.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟(溶液变为澄清)。将反应混合物再冷却至-78℃，滴加入化合物A(4.63g，23.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将反应混合物加热至室温，用饱和氯化铵溶液(5ml)终止反应。加入乙醚(200ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物。经500g硅胶快速色谱纯化，并用含10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物C(6.0g，96%)。
D.(E)-3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯醇在0℃下，向化合物C(2.5g，9.33mmol)的甲苯溶液中滴加入二异丁基氢化铝(1.0M，甲苯溶液)(20.5ml，20.5mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用甲醇(5ml)终止反应。加入1M酒石酸钾钠(100ml)，将反应混合物搅拌3.5小时。加入乙醚(200ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，并用MgSO4干燥，蒸发得到粗油状物，经300g硅胶快速色谱纯化，并用含20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物馏分并蒸发得到无色油状的化合物D(1.85g，88%)。
E.(E)-1-(3-氯-1-丙烯基)-2-苯氧基苯在-40℃下，向N-氯琥珀酰亚胺(1.11g，8.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加入二甲硫(0.78ml，10.6mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌10分钟，然后加热至室温30分钟。将反应混合物再冷却至-40℃，滴加入化合物D(1.71g，7.57mmol)的二氯甲烷溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌3小时，然后加热至室温30分钟。加入己烷(100ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到无色油状的化合物E(1.72g，93%)。
F.(E)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮向实施例2的化合物A(0.88g，4.09mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入化合物E(1.0g，4.09mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，接着加入碳酸钾(592mg，4.29mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌14小时。反应混合物冷却至室温，加入乙醚(100ml)稀释反应混合物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到粗油状物。经150g硅胶快速色谱纯化;并用含2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物馏分，蒸发得到无色油状的化合物F(1.1g，63%)。
G.(E)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐向化合物F(500mg，1.15mmol)的乙醚甲醇(2ml，5∶1)溶液中加入1MHCl的乙醚(1.5ml，1.5mmol)溶液，从溶液中沉淀出HCl盐。过滤出盐并在60℃真空下干燥得到白色固体的实施例9的标题化合物(300mg，55%)熔点215-218℃。
元素分析C28H29ClN2O2计算值C，72.95;H，6.34;N，6.08;Cl，7.69;
实测值C，72.49;H，6.39;N，6.04;Cl，7.37.
实施例102，3-二氢-2-[1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐 A.2-甲氧基苯丙醇在0℃下向3-(2-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，11.1mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M四氢呋喃溶液，11.1ml，11.1mmol)。将反应物温热至室温并继续搅拌过夜。用甲醇(5ml)使反应终止并加入1M酒石酸钠钾溶液(100m)。混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(200ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发得到化合物A(1.5g，81%)。为无色油状物。
B.1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯在0℃下向化合物A(620mg，3.73mmol)和三苯基膦(1.08g，4.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(731mg，4.11mmol)。反应物在0℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(100ml)以稀释反应物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。通过100g硅胶的快速色谱进行纯化，用含10%二氯甲烷的己烷溶液洗脱。合并含纯产物级分并蒸发，得到化合物B(582mg，68%)，为无色油状物。
C.2，3-二氢-2-[1-[3-(甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮向实施例2的化合物A(549mg，2.54mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入化合物B(582mg，2.54mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。然后加入碳酸钾(386mg，2.80mmol)。将反应物在50℃搅拌14小时。使反应物冷却到室温。加入乙醚(100ml)以稀释反应物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发得到粗的油状物。通过150g硅胶快速色谱进行纯化，用含2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物级分并蒸发得到化合物C(560mg，61%)，为无色油状物。
D.2，3-二氢-2-[1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐向化合物C(500mg，1.37mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1MHCl乙醚溶液(1.5ml，1.5mmol)。将混合物蒸发并在70℃下真空干燥，得到实施例10标题化合物(300mg，60%)，为黄色固体，熔点191-195℃。
元素分析C23H29ClN2O2+0.3molH2O计算值C，67.98;H，7.34;N，6.89;Cl，8.72;
实测值C，67.92;H，7.63;N，6.75;Cl，8.54实施例116-氟-3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1(2H)萘酮
A.α-乙酰基-3-氟苯丙酸乙酯向500ml 10%二甲基甲酰胺的苯溶液中加入在冰浴中冷却的58.6%NaH(41g，1.0mol)，加入乙酰乙酸乙酯(130g，1.0mol)反应物在室温下搅拌30分钟，加入间氟苄基氯(145g，1.0mol)。将反应物加热回流3小时，得到NaCl沉淀，然后过滤除去沉淀，将滤液倾入H2O中，用浓HCl酸化并用乙醚和苯的混合物萃取。有机层用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过蒸馏(112-119℃/25mmHg)纯化，得到化合物A(133g，56%)。
元素分析C13H15FO3计算值C，65.53;H，6.35;
实测值C，65.56;H6.12.
B.2-乙酰基-2-[(3-氟苯基)甲基]丁二酸二乙酯该反应步骤按照上述化合物A的制备进行。反应规模如下化合物A(130g，0.546mol)，氯乙酸乙酯(67g，0.546mol)，58.6%NaH(22.36g，0.546mol)和400ml20%二甲基甲酰胺的苯溶液。该反应的回流时间为21小时，将粗产物在135-158℃/0.2mmHg下通过蒸馏纯化，得到化合物B(119g，67%)。
C.2-[(3-氟苯基)甲基]丁二酸二乙酯向化合物B(119.3g，0.368mol)的550ml水溶液中加入NaOH(45g，1.10mol)，将反应物回流23小时。反应物冷却到室温，用乙醚洗涤反应混合物。将水层放在冰浴中，用浓HCl酸化产生沉淀。过滤除去粗产物，在热苯中重结晶，得到化合物C(57.8g，69%)，熔点120.5-121.5℃。
元素分析C11H11FO4计算值C，58.41;H，4.90;
实测值C，58.91;H，5.10.
D.3-[(3-氟苯基)甲基]-3，4-二氢-2，5-呋喃二酮向化合物C(43.0g，0.19mol)的100ml乙酸酐溶液中加入8ml乙酸，将反应物加热回流20分钟，用无水苯真空浓缩。粗产物溶于10ml苯。加入70ml skelly B并在冰浴中冷却，形成结晶固体。过滤收集结晶并在异丙醇/skelly B中重结晶，得到化合物D(24.0g，61%)，熔点55-57℃。
元素分析C11H9FO3计算值C，63.46;H，4.36;
实测值C，63.92;H，5.25.
E.7-氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-萘甲酸向500ml硝基苯中缓慢加入AlCl3(30.66g，0.23mol)和化合物D(23.85g，0.115mol)，保持温度在20-25℃。将反应物在室温下搅拌67小时并倒入360g冰和170ml浓HCl的混合物中。然后蒸馏除去硝基苯。粗产物在冰浴中结晶，用苯/skellyB重结晶，得到化合物E(20.0g，84%)，熔点146-147℃。
元素分析C11H9FO3计算值C，63.46;H，4.36;
实测值C，63.54;H，4.48.
F.7-氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-萘甲酸甲酯向化合物E(5.0g，0.024mol)的25ml甲醇溶液中加入1ml浓H2SO4。将反应混合物加热回流40小时。真空浓缩反应混合物，并使其在乙酸乙酯与5%NaHCO3之间分配。有机层再用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物在乙酸乙酯和skelly B的混合物中结晶并在热skelly B中重结晶，得到化合物F(4.9g，92%)，熔点90-92℃。
元素分析C12H11FO3计算值C，64.86;H，4.99;
实测值C，65.21;H，5.21.
G.6-氟-3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)萘]-3-甲酸甲酯向化合物F(103.4g，0.465mol)的700ml无水苯溶液中加入乙二醇(78.5ml，1.395mol)然后加入催化量的对甲苯磺酸。将反应物加热回流66小时。反应混合物真空浓缩，粗产物在甲醇中结晶，得到化合物G(82g，66%)，熔点79-81℃。
元素分析C14H15FO4计算值C，63.15;H，5.67;
实测值C，63.13;H，5.82.
H.6-氟-3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)萘]-3′-甲醇向氢化铝锂(11.25g，0.296mol)在700ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入化合物G(78.8g，0.296mol)的300ml四氢呋喃溶液。将反应物加热回流17小时，冷却下加入22.5ml水和18ml10%NaOH。将反应物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩，得到化合物H(69.4g，78%)。
元素分析C13H15FO3计算值C，65.53;H，6.35;
实测值C，65.82;H，6.72.
I.6-氟-3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)萘]-3′-甲醇甲磺酸酯在氮气氛下向化合物H(61.1g，0.256mol)的175ml无水吡啶溶液中加入甲磺酰氯(27.15ml，0.358mol)，保持温度在10至15℃。将反应物在5-10℃搅拌30分钟，并在室温搅拌2.5小时。将反应混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取。有机层用水、盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在水压下于35℃与甲苯一起蒸发，得到化合物I(83.7g，定量)。
J.6-氟-3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1(2H)-萘酮向化合物I(10.0g，0.0316mmol)的150ml 25%甲基异丁基酮的无水乙醇溶液中加入Na2SO3(2.7g，0.0316mol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，然后加入催化量的KI。将反应物加热回流25小时。混合物过滤。将滤液真空浓缩并溶于CH2Cl2。有机层用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。向粗产物中加入15% HCl(100ml)，在室温下搅拌4小时。溶液过滤并用乙醚萃取。然后将水溶液碱化并用乙醚萃取。最后的乙醚层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，粗产物用甲醇重结晶，得到实施例11标题化合物(6.57g，56%)，熔点111-113℃。
元素分析C22H25N2O2F计算值C，71.72;H，6.84;N，7.60;
实测值C，70.11;H，7.06，N，7.83.
实施例123，4-二氢-3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1-(2H)-萘酮-盐酸盐 A.2-乙酰基-2-(苯甲基)丁二酸二乙酯按照制备实施例11化合物B中所述方法进行该反应，反应规模如下乙酰乙酸苄酯(180g，0.86mol)氯乙酸乙酯(105g，0.86mol)58.6%NaH(35.2g，0.86mol)和300ml10%二甲基甲酰胺的无水苯溶液。该反应的回流时间是3小时，粗产物通过在148-159℃/0.3mmHg下蒸馏来纯化，得到化合物A(164.7g，63%)。
B.2-(苯基甲基)丁二酸按照制备实施例11化合物C中所述方法进行该反应。反应规模如下化合物A(164.7g，0.54mol)和1.512NNaOH。将反应物回流20小时，得到化合物B(95.8g，85%)，熔点152-156℃。
C.3，4-二氢-3-(苯基甲基)-2，5-呋喃二酮按照制备实施例11化合物D中所述方法进行该反应，用95.8g化合物B得到72g(82%)化合物C，沸点156℃(0.4mm)，所得固体经热苯重结晶，熔点94-96℃。
D.1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-萘甲酸按照制备实施例11化合物E中所述方法进行该反应。反应规模如下化合物C(55.7g，0.29mol)、AlCl3(80g，0.6mol)和280ml硝基苯，蒸馏除去硝基苯，将水溶液结晶得到化合物D(50.8g，91%)，熔点145-148℃。
E.1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-萘甲酸甲酯向N-硝基-N-甲基脲的500ml乙醚溶液中加入135ml 40% KOH，然后加入化合物D(50.8g，0.27mol)，同时在冰浴中冷却。将反应物在室温下搅拌1小时，加入乙酸使与过量重氮甲烷反应。乙醚层用200ml 5% NaOH、200ml稀乙酸、200ml稀NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过在124℃/0.15mmHg下蒸馏来分离，得到化合物E(50.3g，91%)。
F.3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)-萘]-3′-甲酸甲酯按照制备实施例11化合物G中所述方法进行该反应。反应规模如下化合物E(5.0g，0.025mol)、乙二醇(4.8MI，0.075mol)，40ml无水苯和催化量的对甲苯磺酸。将反应物回流64小时并真空浓缩，得到化合物F(6.0g，95%)。
G.3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)-萘]-3′-甲醇按照制备实施例11化合物H中所述方法进行该反应。反应规模如下化合物F(7.3g，0.028mol)、氢化铝锂(1.06g，0.028mol)，和50ml无水四氢呋喃。粗产物通过在152-153℃/0.15mmHg下蒸馏而分离，得到化合物G(4.0g，62%)。
元素分析C13H16O3计算值C，70.89;H，7.32;
实测值C，70.73;H 7.33.
H.3′，4′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，1′(2′H)-萘]-3′-甲醇甲磺酸酯按照制备实施例11化合物I中所述方法进行该反应。反应规模如下化合物G(3.16g，0.144mol)、甲磺酰氯(1.6ml，0.202mol)，和30ml吡啶。将反应物在室温下搅拌2小时，将粗产物倒在冰上产生沉淀，得到化合物H(3.35g，78%)，熔点75-79℃。
I.3，4-二氢-3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1-(2H)萘酮-盐酸盐向化合物H(1.43g，0.048mmol)的50ml甲基异丁基酮和无水乙醇混合物中加入Na2CO3(0.71g，0.048mol)和1-苯基哌嗪(1.77g，0.011mol)。将反应物加热回流20小时并滤除颗粒。将滤液真空浓缩并溶于乙酸乙酯。有机层用水、5%NaHCO3洗涤并真空浓缩至干。向粗产物中加入100ml 10% HCl，在室温下搅拌4小时。混合物用乙醚萃取，然后将水溶液用浓NH4OH碱化至pH9，用乙醚萃取。合并乙醚层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物再溶于用HCl饱和的200ml乙醚中，用热乙醇将固体沉淀重结晶，得到实施例12标题化合物(0.43g，23%)，熔点243-246℃。
元素分析C21H24N2O·HCl计算值C，64.09;H，6.67;N，7.13;Cl，9.95;
实测值C，70.77;H，7.10;N，7.69;Cl，10.69.
实施例133，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1(2H)萘酮-盐酸盐 A.1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-萘甲酸向KOH(6.7g，0.12mol)的60ml水溶液中加入实施例12化合物E(10.0g，0.049mol)。将反应物温和加热30分钟。然后冷却到室温并用1N HCl酸化。粗产物过滤，用冷水洗涤并经P2O5干燥。得到化合物A(8.68g，93%)，熔点148-150℃。
B.3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1(2H)-萘酮-盐酸盐在-10℃向化合物A(9.5g，0.05mmol)和三乙胺(8.38ml，0.05mol)的125ml CH2Cl2溶液中加入氯甲酸异丁酯(6.58ml，0.05mol)。将反应物在-5至-10℃下搅拌10分钟，然后加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(9.61g，0.05mol)的25ml CH2Cl2溶液。撤去冰浴并将反应物在室温下搅拌17小时。反应混合物用5%NaHCO3、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物溶于乙醚中，鼓泡通入HCl并过滤，得到实施例13标题化合物(15.45g，85%)，熔点197-199℃。
元素分析C22H24N2O3·HCl
计算值C，65.89;H，6.28;N，6.99;Cl，8.85;
实测值C，66.27;H，6.41;N，7.35;Cl，9.58.
实施例143，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1(2H)-萘酮二盐酸盐 A.1，2，3，4-四氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1-萘酚向实施例13化合物B的游离碱(11.74g，0.0322mol)在50ml无水四氢呋喃溶液中加入氢化铝锂(2.45g，0.0644mol)的50ml无水四氢呋喃溶液。将反应物加热回流22小时。反应物与5mlH2O、4ml10%NaOH混合，在室温下搅拌2小时，滤除固体，用四氢呋喃洗涤并真空浓缩，得到化合物A(10.1g，89%)。
元素分析C22H28N2O2·2HCl·H2O计算值C，59.59;H，7.27;N，6.32;Cl，15.99;KF，4.06;
实测值C，59.45;H，7.10;N，6.50;Cl，16.49;KF，4.36.
B.3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1(2H)-萘酮二盐酸盐向化合物A(4.91g，0.014mmol)的120ml苯溶液中加入叔丁醇钾(3.93g，0.035mol)和二苯酮(11.8g，0.065mol)。将反应物回流16小时并用水洗涤。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。粗产物溶于乙醚，鼓泡通入HCl成盐，经甲醇/乙醚重结晶，得到实施例14标题化合物(5.2g，87%)，熔点218-219℃。
元素分析C22H26N2O2·2HCl计算值C，62.41;H，6.67;N，6.62;Cl，16.75;
实测值C，62.61;H，6.87;N，6.37.
实施例155-氯-2，3-二氢-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐 A.5-氯-1，3-异苯并呋喃二酮将4-氯苯二甲酸(446.5g，2.23mol)纯样加热，直到不再有水释放出来，得到化合物A(415.9g，定量)，熔点138-140℃。
B.5-氯-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将化合物A(415.9g，2.28mol)和1000ml28%氢氧化铵溶液在300℃下加热，直到不再有水释放出来，得到化合物B(361.0g，89%)。
C.5-氯-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮向化合物B(10.0g，55.2mmol)的100ml戊醇溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(10.5g，55.2mmol)。将反应物加热回流16小时。反应混合物真空浓缩并溶于250ml CHCl3。CHCl3层用H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶于400ml异丙醚中，用活性炭处理并过滤。滤液用4N HCl二噁烷酸化，得到化合物C(19.0g，97%)，为白色固体，熔点233-234.5℃。
元素分析C20H19ClN2O2·HCl计算值C，61.40;H，5.16;N，7.16;
实测值C，62.04;H，5.64;N，7.31.
D.5-氯-2，3-二氢-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐向化合物C(5.5g，14.1mmol)在40ml乙酸和8.25ml浓HCl的溶液中加入锡(4.2g，35.3mmol)。将反应物在95-100℃加热16小时，用5% NaOH处理至pH大于9，用CHCl3萃取。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩至干。将粗产物溶于200ml H2O中，用HCl二噁烷溶液处理，得到实施例15标题化合物(4.64g，87%)，熔点269-271℃。
元素分析C20H21ClN2O+0.8HCl+0.2H2O计算值C，64.29;H，5.99;N，7.50;Cl，17.08;H2O，0.96;
实测值C，64.19;H，6.05;N，7.54;Cl，16.96;H2O，0.95.
实施例162，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐
A.2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在室温氩气氛下，向实施例9的化合物F(450mg，1.06mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10%披钯活性炭(45mg)。用氢气代替氩气。将氢气球与溶液连接，氢化保持过夜。反应物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。通过100g硅胶的快速色谱进行纯化，用含1.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物组分并蒸发，得到化合物A(450mg，100%)，为无色油状物。
B.2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐将化合物A(450mg，1.06mmol)溶于20%甲醇的乙醚溶液(2ml)中。加入1MHCl的乙醚溶液(2ml，2.0mmol)。盐酸盐沉淀并过滤，用乙醚洗涤。加入二氯甲烷(80ml)使固体溶解，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×30ml)洗涤。蒸发得到无色油状物。通过快速色谱进行纯化。用含1.5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物组分并蒸发，得到无色油状物。将所得油状物溶于20%甲醇的己烷溶液中。加入1MHCl乙醚溶液(1ml，1.0mmol)。盐酸盐沉淀并过滤，用乙醚洗涤。所得固体在60℃高真空度下干燥过夜，得到实施例16标题化合物(160mg，35%)，为白色固体，熔点99-202℃元素分析C28H31ClN2O2·0.5H2O计算值C，71.25;H，6.83;N，5.93;
实测值C，71.13;H，6.78;N，5.93.
实施例17(Z)-2，3-二氢-2-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐 A.(Z)-5，5-二苯基-2-戊酸甲酯在0℃向双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰基甲基)膦酸酯(4.16g，13.1mmol)和18-冠-6(3.46g，13.1mmol)的四氢呋喃(65ml)悬浮液中滴加0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(26.2ml，13.1mmol)。反应物在0℃搅拌15分钟。然后冷却到-78℃。滴加实施例5化合物A(5.0g，23.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将反应物在-78℃搅拌1小时，然后加热至室温，用饱和氯化铵溶液(5ml)使反应停止。加入乙醚(200ml)稀释反应物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物。通过250g硅胶快速色谱进行纯化，用含6%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物组分并蒸发，得到化合物A(2.2g，70%)，为无色油状物。
B.(Z)-5，5-二苯基-2-戊烯-1-醇在0℃向化合物A(2.2g，8.27mmol)的甲苯(20ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M 甲苯溶液，18.2ml，18.2mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时。用甲醇(5ml)使反应停止。加入酒石酸钠钾溶液(1M，200ml)，将反应混合物搅拌3.5小时。加入乙醚(200ml)，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发得到粗油状物。通过300g硅胶快速色谱进行纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并纯产物组分并蒸发，得到化合物B，为无色油状物(1.9g，97%)。
C.(Z)-1-氯-5，5-二苯基-2-戊烯在-40℃下向N-氯琥珀酰亚胺(0.56g，4.16mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中滴加二甲硫(0.4ml，5.29mmol)。将反应物在-40℃下搅拌10分钟，然后温热至室温30分钟。将反应物再冷却至-40℃，滴加化合物B(0.9g，3.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。反应物在-40℃搅拌2小时，然后温热至室温30分钟。加入己烷(300ml)稀释反应物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发得到化合物C(0.9g，93%)，为无色油状物。
D.(Z)-2，3-二氢-2-[1-(5，5-二苯基)-2-戊烯基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮向实施例2化合物A(756mg，3.50mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入化合物C(900mg，3.50mmol)，然后加入无水碳酸钾(531mg，3.85mmol)。反应物在50℃搅拌过夜。将反应物冷却到室温。加入乙醚(100ml)稀释反应物，有机层用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发得到粗油状物。通过100g硅胶快速色谱进行纯化，用含2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯产物组分并蒸发，得到化合物D(950mg，62%)，为白色固体，熔点138-140℃。
E.(Z)-2，3-二氢-2-(1-(5，5-二苯基-2-戊烯)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐向化合物D(500mg，1.15mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1MHCl的乙醚溶液(1.5ml，1.5mmol)。将混合物蒸发至干。所得白色固体在60℃下真空干燥，得到实施例17标题化合物(300mg，80%)，为白色固体，熔点174-177℃。
元素分析C30H33ClN2O+1.2H2O计算值C，72.84;H，7.21;N，5.66;Cl，7.17;
实测值C，72.74;H，6.88;N，5.70;Cl，7.42.
实施例18N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺-盐酸盐
A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺在0℃下向503mg(1.52mmol)实施例1化合物E的8ml搅拌着的二氯甲烷溶液中加入370μl(4.52mmol)吡啶和238μl(1.59mmol)邻甲氧苯甲酰氯。加热至室温后，将混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，水层用1NKOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到黄色油状物，将其在高真空度下干燥。通过硅胶(180g)快速色谱纯化，用含2%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到336mg(56%)标题化合物，为黄色固体，熔点96-98℃。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺-盐酸盐向364mg(0.85mmol)化合物A的4ml二氯甲烷溶液中加入新制的饱和氯化氢乙醚溶液。将灰白色混合物浓缩并干燥，得到329mg(83%)实施例18标题化合物，为灰白色固体，熔点170-172℃。
元素分析C28H33N2O2Cl+1.11H2O计算值C，69.34;H，7.32;N，5.78;
实测值C，69.41;H，7.31;N，5.71.
实施例19N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯甲酰胺单盐酸盐
A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯甲酰胺用458mg(1.46mmol)由实施例18得到的化合物E，336μL(4.38mmol)吡啶和200μL(1.54mmol)邻甲苯酰氯，按实施例18制备化合物A的方法制备了化合物A。用硅胶快速色谱纯化粗产物，用98∶2乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到345mg(67%)黄色固体化合物A。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯甲酰胺单盐酸盐向含有342mg(0.83mmol)化合物A的2mL二氯甲烷溶液中加入新制备的饱和氯化氢乙醚溶液。浓缩这种不透明白色混合物，用二氯甲烷蒸发以去除残留的乙醚，并在真空下干燥，得到348mg(94%)白色固体实施例19产物，熔点237～239℃。
元素分析C28H33N2OCl·1.15H2O计算值C，71.60;H，7.57;N，5.96，Cl，7.55;
实测值C，71.59;H，7.31;N，5.97，Cl，7.86.
实施例20N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶甲酰胺单盐酸盐 A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶甲酰胺在℃下，向搅拌着的含199mg(1.62mmol)吡啶甲酸的2.5mL二氯甲烷悬浮液中加入225μL(1.62mmol)三乙胺。当所有固体溶解后，向该溶液中加入412mg(1.62mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，并搅拌30分钟。用碳酸氢钠洗涤含有535mg(1.62mmol)实施例1化合物E的二氯甲烷溶液，使其转化为游离胺，浓缩有机层至棕色油状物，将其重新溶解于1mL无水二氯甲烷中，并加入反应混合物中。在室温下搅拌16小时。用水和4MHCl中止反应，并用二氯甲烷稀释。用1NKOH使水相碱化并萃取两次。干燥合并的有机相(硫酸钠)并浓缩得554mg棕色油状物。粗产物用硅胶快速色谱纯化，用98∶2乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到316mg(58%)棕色玻璃状化合物A。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶甲酰胺单盐酸盐按照实施例18制备化合物B的方法，用316mg(0.83mmol)化合物A制备了化合物A的盐酸盐，得到336mg(83%)黄色固体的实施例20的产物，熔点109-116℃。
元素分析C26H30N3OCl+1.42H2O计算值C67.65，H7.17，N9.10;
实测值C67.53，H7.10，N9.22.
实施例21N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-苯甲酰胺单盐酸盐 A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基胺在0℃下向含有550mg(1.4mmol，1eq)由实施例1得到的化合物D的5mL四氢呋喃溶液中加入8.4mL(8.4mmol，6eq)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，并将反应升至室温。15小时后，将反应加热至60℃保持4小时，然后缓慢加入饱和Na2SO4水溶液终止反应。向所得多相混合物中加入固体Na2SO4并将混合物搅拌30分钟。过滤除去固体，并用乙酸乙酯充分洗涤。浓缩有机滤液得到400mg(93%)粘稠浅黄色油状物化合物A，不用进一步纯化可直接用于下步反应。
B.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基苯甲酰胺按照实施例18制备化合物A的方法，用390mg(1.3mmol)化合物A，158mL(1.4mmol)吡啶和166μL(1.4mmol)苯甲酰氯制备了化合物B。用硅胶快速色谱纯化，用含1.5%甲醇的叔丁甲醚洗脱得到472mg(88%)浅黄色油状化合物B。
C.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-苯甲酰胺单盐酸盐向含有460mg(1.1mmol，1eq)化合物B的5mL乙醚和1mLCH2Cl2混合物中加入过量的饱和氯氢化乙醚溶液，将所得多相混合物搅拌20分钟。过滤分离出固体，用乙醚充分洗涤，浓缩，残余溶剂在52℃真空恒温箱完全真空条件下去除，得到540mg(82%)白色固体实施例21产物;熔点216-217℃。
元素分析C34H37N2OCl计算值C74.90，H7.41，N6.24，Cl7.90实测值C74.64，H7.38，N6.35，Cl7.75实施例22至204通过下面的结构描述本发明范围内的其它化合物。每个实施例的取代基列于每一结构式下面的表中。
表A
实施例205 A.1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶胺盐酸盐 按照实施例1E步骤的描述制备了标题化合物。
B.1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶胺将2.2g步骤A的产物悬浮于CH2Cl2(25mL)并用1N KOH(15mL)洗涤。有机溶液滤过棉塞并浓缩得1.68g(95%)透明油状B步骤产物胺，不用进一步纯化或鉴定，直接应用。
用标准碳化二亚胺间接偶联方法使羧酸与B步骤产物胺进行偶联。用Zymark Benchmate 自动控制工作系统自动控制反应过程，完成酸胺偶联和所得酰胺产物的纯化。用IBM PC启动Zymark Benchmate 工作系统操作程序并记录Benchmate 过程。由B步骤的游离二胺和羧酸制备酰胺的标准方案如下将47mg(0.24mmol，4eq)金刚烷乙酸装入16mm×100mm试管中，用塑料盖松松盖住，用试管夹固定。按下列步骤在试管上进行Benchmate 程序1)加入500mL(12.5mg，0.092mmol，1.5eq)1-羟基苯并三唑的DMF溶液(25mg/mL);
2)加入500mL(11.5mg，0.092mmol，1.5eq)二异丙基碳化二亚胺的CH2Cl2溶液(23mg/mL);
3)加入500mL(18mg，0.061mmol，1eq)B步骤二胺的CH2Cl2溶液(36mg/mL);
4)用3mL CH2Cl2洗涤注射器;
5)用旋涡器在3档速度将试管中物质混合15秒。
19小时后反应完全(用TLC检测，没有残余B步骤二胺起始物;含10% MeOH和1% NH4OH的CH2Cl2溶液，I2;Rf[二胺]＝0.13)。
按以下方案通过Benchmate 自控工作系统，在固相萃取柱上用离子交换色谱纯化反应混合物1)用10mL MeOH以0.25mL/sec的速度调节Varian固相萃取柱(500mg，SCX阳离子交换);
2)以0.05mL/sec的速度将反应混合物上柱;
3)以0.1mL/sec的速度用2×10mLMeOH洗柱;
4)以0.1mL/sec的速度用2mL 0.1M的氨甲醇溶液洗柱;
5)以0.1mL/sec的速度用2mL1M氨的MeOH溶液洗柱并用配衡的接收管收集;
向离子交换柱加入反应混合物后，所有溶液/溶剂的加入都用1.8mL空气推进时间为10秒。
在Savanf Speed Vac仪上(约2mmHg，5小时)浓缩产物溶液，最后的残留溶剂通过进一步置于高真空(0.015mmHg，14h)中去除，得到22mg(77%产率)的标题化合物。用HPLC和MS鉴定产物。M.S.(电子轰击，正离子)471(M+H)。
实施例206至276按照实施例205的方法，制备了下列本发明化合物206.
M.S.(电子轰击，正离子)475(M+H)。
207.
M.S.(电子轰击，正离子)423(M+H)。
208.
M.S.(电子轰击，正离子)487(M+H)。
209.
M.S.(电子轰击，正离子)499(M+H).
210.
M.S.(电子轰击，正离子)477(M+H)，479(M+H+2).
211.
M.S.(电子轰击，正离子)433(M+H).
212.
M.S.(电子轰击，正离子)467(M+H)，469(M+H+2).
213.
M.S.(电子轰击，正离子)467(M+H)，469(M+H+2).
214.
M.S.(电子轰击，正离子)467(M+H)，469(M+H+2).
215.
M.S.(电子轰击，正离子)467(M+H).
216.
M.S.(电子轰击，正离子)489(M+H).
217.
M.S.(电子轰击，正离子)424(M+H).
218.
M.S.(电子轰击，正离子)477(M+H)，479(M+H+2).
219.
M.S.(电子轰击，正离子)433(M+H).
220.
M.S.(电子轰击，正离子)467(M+H).
221.
M.S.(电子轰击，正离子)449(M+H).
222.
M.S.(电子轰击，正离子)443(M+H).
223.
M.S.(电子轰击，正离子)505(M+H).
224.
M.S.(电子轰击，正离子)485(M+H).
225.
M.S.(电子轰击，正离子)485(M+H).
226.
M.S.(电子轰击，正离子)453(M+H).
227.
M.S.(电子轰击，正离子)424(M+H).
228.
M.S.(电子轰击，正离子)450(M+H).
229.
M.S.(电子轰击，正离子)457(M+H).
230.
M.S.(电子轰击，正离子)505(M+H).
231.
M.S.(电子轰击，正离子)473(M+H).
232.
M.S.(电子轰击，正离子)417(M+H).
233.
M.S.(电子轰击，正离子)445(M+H).
234.
M.S.(电子轰击，正离子)441(M+H).
235.
M.S.(电子轰击，正离子)456(M+H).
236.
M.S.(电子轰击，正离子)455(M+H).
237.
M.S.(电子轰击，正离子)537(M+H).
238.
顺式和反式异构体混合物M.S.(电子轰击，正离子)419(M+H).
239.
顺式和反式异构体混合物M.S.(电子轰击，正离子)435(M+H).
240.
M.S.(电子轰击，正离子)443(M+H).
241.
M.S.(电子轰击，正离子)557(M+H).
242.
M.S.(电子轰击，正离子)442(M+H).
243.
M.S.(电子轰击，正离子)493(M+H).
244.
M.S.(电子轰击，正离子)427(M+H).
245.
M.S.(电子轰击，正离子)413(M+H).
246.
M.S.(电子轰击，正离子)501(M+H).
247.
M.S.(电子轰击，正离子)501(M+H).
248.
M.S.(电子轰击，正离子)443(M+H).
249.
M.S.(电子轰击，正离子)429(M+H).
250.
M.S.(电子轰击，正离子)428(M+H).
251.
M.S.(电子轰击，正离子)490(M+H).
252.
M.S.(电子轰击，正离子)521(M+H).
253.
M.S.(电子轰击，正离子)483(M+H).
254.
M.S.(电子轰击，正离子)566(M+H).
255.
M.S.(电子轰击，正离子)509(M+H).
256.
M.S.(电子轰击，正离子)572(M+H).
257.
M.S.(电子轰击，正离子)558(M+H).
258.
M.S.(电子轰击，正离子)507(M+H).
259.
M.S.(电子轰击，正离子)635(M+H).
260.
M.S.(电子轰击，正离子)537(M+H).
261.
M.S.(电子轰击，正离子)564(M+H).
262.
M.S.(电子轰击，正离子)557(M+H).
263.
M.S.(电子轰击，正离子)557(M+H).
264.
M.S.(电子轰击，正离子)521(M+H).
265.
M.S.(电子轰击，正离子)573(M+H).
266.
M.S.(电子轰击，正离子)537(M+H).
267.
M.S.(电子轰击，正离子)571(M+H).
268.
M.S.(电子轰击，正离子)503(M+H).
269.
M.S.(电子轰击，正离子)491(M+H).
270.
M.S.(电子轰击，正离子)415(M+H).
271.
M.S.(电子轰击，正离子)433(M+H).
272.
M.S.(电子轰击，正离子)430(M+H).
273.
M.S.(电子轰击，正离子)443(M+H).
274.
M.S.(电子轰击，正离子)441(M+H).
275.
M.S.(电子轰击，正离子)453(M+H).
276.
M.S.(电子轰击，正离子)491(M+H)。
实施例277(Z)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐 在0℃下向2-苯氧基苯甲酸(Aldrich)(2.5g，11.7mmol)的THF(20mL)溶液中滴加甲硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M，17.5mL，17.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。用水/THF(1∶12mL)终止反应，再加入碳酸钾至溶液呈碱性。加入乙醚(200mL)，依次用水(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)，盐水(2×50mL)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物标题化合物(2.3g，95%)。
B.
在-74℃下，向草酰氯(2.0M，4.23mL，8.45mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加DMSO(1.2mL，16.9mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。在-74℃下将反应混合物搅拌1小时。滴加步骤A化合物(1.3g，6.50mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。在-74℃下将反应混合物搅拌1.5h。加入三乙胺(5.4mL，39mmol)并在1小时内将反应升至室温。加入乙醚(100mL)，并依次用1N HCl溶液(2×30mL)、水(2×30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物标题化合物(1.29g，100%)。
C.
在0℃下向磷酸酯双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)(3.04g，9.56mmol)和18-冠醚-6(2.53g，9.56mmol)的THF(60mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化的甲醇溶液(0.5M，19.1mL，9.56mmol)。在0℃下将反应物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入步骤B化合物(1.72g，8.79mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃将反应搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)终止反应。向反应混合物中加入乙醚(200mL)，并先后用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。用快速硅胶(200g)色谱纯化。用含5%乙酸乙酯的己烷溶液上柱及洗脱，合并含纯产物级分，蒸发溶剂得到无色油状标题化合物(1.38g，58%)。
D.
在0℃下向步骤C化合物(1.38g，515mmol)的THF(20mL)溶液中滴加氢化二异丁基铝的己烷溶液(1.0M，11.3mL，11.3mmol)。移去冰浴，使反应物在室温下搅拌15分钟。用甲醇(2mL)终止反应，然后加入酒石酸钾钠溶液(1M，100mL)。在室温下将混合物搅拌过夜。加入乙醚(200mL)，依次用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速硅胶色谱进行纯化(150g)。用含20%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并含纯产物级分并蒸发溶剂得无色油状标题化合物(1.24g，100%)。
E.
在-40℃下向N-氯代琥珀酰亚胺(802mg，6.01mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加入二甲硫(0.56mL，7.64mmol)。在-40℃将反应物搅拌10分钟，然后升至室温搅拌30分钟。再将反应冷却至-40℃，滴加步骤D化合物(1.24g，5.46mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在-40℃将反应物搅拌2小时。然后升至室温搅拌30分钟。加入己烷(300mL)稀释反应物，并用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得无色油状标题化合物(1.12g，84%)。
F.(Z)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐向步骤E化合物(600mg，2.45mmol)的DMF(20mL)溶液中加入实施例2步骤A化合物(2-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)(530mg，2.45mmol)，然后加入无水碳酸钾(372mg，2.69mmol)。在55℃将反应物搅拌过夜。将反应物冷却至室温。加入乙醚(200mL)稀释反应，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到油状粗产物。用100g硅胶进行快速色谱纯化。用含2%甲醇的二氯甲烷上柱并洗脱。合并纯级分并蒸发溶剂得无色油状物。所得油状物溶于甲醇(2mL)并加入HCl的乙醚溶液(1.0M，3.0mL，30mmol)。从溶液中沉淀出盐酸盐。所得盐经过滤并在60℃真空下干燥得白色固体标题化合物(490mg，80%)。
元素分析C28H28N2O2·HCl计算值C，72.95;H，6.34;N，6.08;Cl，7.69实测值C，72.48;H，6.42;N，5.98;Cl，7.70.
实施例2782，3-二氢-2-[1-[4-(羟基苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮
A.
向实施例2步骤A化合物(15.0g，69.6mmol)和4-氟苯甲醛(Aldrich)(8.61g，69.6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(10.6g，76.5mmol)，并在125℃将反应物搅拌24小时，然后冷却至室温。将反应物溶解于CH2Cl2(500mL)并用水(4×180mL)和盐水(2×200mL)洗涤，再用MgSO4干燥。蒸发溶剂得块状固体。用EtOAc(10mL)研制粗产物，然后用EtOAc(10mL)洗涤并过滤得白色固体标题化合物(17.8g，80%)(mp.211-214℃)。
B.2，3-二氢-2-[1-[4-(羟基苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在0℃下向A步骤产物(2.30g，7.19mmol)的THF(30mL)溶液滴加苯基溴化镁溶液(1.0M，7.91mL，7.91mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，其间反应混合物变为澄清。加入饱和氯化铵溶液(5mL)中止反应。加入乙醚(200mL)并用水(2×50mL)，盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。用硅胶(200g)快速色谱纯化，用含10%丙酮的二氯甲烷上柱并洗脱。合并含纯产物级分，并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物m.p.164～166℃。
元素分析C26H26N2O2·0.2H2O
计算值C，77.66;H，6.62;N，6.97实测值C，77.77;H，6.44;N，6.94实施例2792，3-二氢-2-[1-[4-(苯甲基苯基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮 在0℃下向实施例278产物(300mg，0.75mmol)和三乙基甲硅烷(0.24mL，1.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟化硼醚合物(0.18mL，1.50mmol)。室温下将反应物搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(2mL)终止反应。加入乙醚(100mL)并用水(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤有机相并用MgSO4干燥。用硅胶(50g)快速色谱进行纯化，用含30%丙酮的己烷溶液上柱并洗脱。合并含纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(96mg，34%)。
m.p.151-155℃元素分析C26H26N2O·0.5H2O计算值C，79.76;H，6.95;N，7.16实测值C，79.88;H，6.78;N，7.12.
实施例2802-[1-(4-苯甲酰基苯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮 向4-氟二苯甲酮(Aldrich)(3.0g，15.0mmol)和实施例2步骤A产物(3.24g，15.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中加入碳酸钾(2.28g，16.5mmol)。将反应物回流15小时然后冷却至室温。加入乙醚(300mL)，用水(2×70mL)和盐水(2×70mL)洗涤溶液，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到固体粗产物。用硅胶(300g)快速色谱进行纯化，用含4%丙酮的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并含纯产物级分并蒸发溶剂得到黄色固体标题化合物。m.p.173-175℃.
元素分析C26H24N2O2计算值C，78.76;H，6.10;N，7.07实测值C，78.34;H，6.12;N，7.00.
实施例2812-[1-(4-二苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
A.
在0℃下向实施例280产物(2.0g，5.05mmol)的THF(40mL)溶液中滴加苯基溴化镁(1.0M，5.55mL，5.55mmol)的THF溶液。在室温下将反应物搅拌2天。加入饱和氯化铵溶液(2mL)终止反应。加入乙醚(200mL)，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。用硅胶(200g)快速色谱进行纯化，用含2%甲醇的二氯甲烷溶液上柱洗脱。合并含纯产物级分并蒸发溶剂得白色固体标题化合物(400mg，17%)(m.p.163～166℃)。
B.2-[1-(4-二苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮在0℃下向步骤A化合物(150mg，0.32mmol)的TFA(1mL)溶液中加入三乙基甲硅烷(0.06mL，0.35mmol)。在室温下将反应物搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应。加入乙醚(50mL)并用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶(50g)快速色谱进行纯化。用含10%丙酮的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并含纯产物级分，蒸发溶剂得白色固体标题化合物(120mg，77%)。m.p.162-165℃。
元素分析C32H30N2O计算值C，83.81;H，6.59;N，6.11实测值C，83.65;H，6.69;N，5.97.
实施例282(Z)-N-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯氧基苯甲酰胺 A(1).(Z)-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将搅拌着的含1.16g(5.78mmol)4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(按实施例1步骤B)，1.35g(5.26mmol)(Z)-1-氯-5，5-二苯基-2-戊烯和799mg(5.78mmol)碳酸钾的15mLN，N-二甲基甲酰胺悬浮液加热至60℃反应18小时，冷却，过滤，浓缩得黑色油状物，在硅胶(150g)色谱上纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得灰白色标题化合物1.82g(82%)。
元素分析C27H36N2O2·0.35H2O
计算值C，75.97;H，8.66;N，6.56实测值C，75.81;H，8.79;N，6.72.
A(2).
用8.5mL(34.31mmol)4MHCl的二噁烷溶液处理1.44g(34.31mmol)步骤A(1)产物。用二氯甲烷将粗产物蒸发两次并在高真空下干燥得1.42mg(100%)灰白色标题A化合物的二盐酸盐固体。
将该二盐酸盐悬浮/溶解于CH2Cl2中并用1N KOH洗涤，得到游离胺，将该CH2Cl2溶液通过棉塞过滤并浓缩，所得二胺不用鉴定即可使用。
B.(Z)-N-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯氧基苯甲酰胺向含有197mg(0.9mmol，1.5eq)邻苯氧基苯甲酸(Aldrich)和124mg(0.9mmol，1.5eq)1-羟基苯并三唑(HOBt)的10mL CH2Cl2和0.5mL DMF溶液中加入144μL(0.9mmol，1.5eq)二异丙基碳化二亚胺(DIC)，接着再加入含196mg(0.6mmol，1eq)步骤A化合物的2.5mL CH2Cl2溶液。17小时后，用CH2Cl2稀释该反应并用1N KOH洗涤。将有机溶液通过棉塞过滤，并浓缩得到粘稠的杂相混合物，将其进行硅胶(75g)色谱，用含4%甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。由该柱得到的物质杂有相当量脲付产物。将该混合物溶于EtOAc使大部分脲沉淀。过滤出脲沉淀并浓缩EtOAc溶液，对所得油状物进行硅胶(75g)色谱，用EtOAc洗脱得到192mg浅黄色蜡状固体，将其用乙醚/己烷重结晶得到138mg(44%)白色结晶固体标题化合物;m.p.91-94℃。
元素分析C35H36N2·0.4H2O计算值C，80.24;H，7.08;N，5.35实测值C，79.85;H，6.87;N，5.13.
实施例283(Z)-N-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-3-苯氧基苯甲酰胺向含有197mg(0.9mmol，1.5eq)的间-苯氧基苯甲酸(Aldrich)和124mg(0.9mmol，1.5eq)1-羟基苯并三唑(HOBt)的10mLCH2Cl2和0.5mL DMF溶液中加入144μL(0.9mmol，1.5eq)二异丙基碳化二亚胺(DIC)，然后再加入含196mg(0.6mmol，1eq)实施例282步骤A化合物的2.5mL CH2Cl2溶液。17小时后，用CH2Cl2稀释反应并用1N KOH洗涤。有机溶液通过棉塞过滤并浓缩得粘稠的杂相混合物，将其溶于EtOAc。过滤去除沉淀的脲，浓缩滤液得-油状物，将该油状物进行硅胶(70g)色谱，用含4%甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。浓缩仍杂有脲付产物的各级分，并将所得油状物再次进行硅胶(50g)色谱，用EtOAc洗脱，得到226mg浅黄色油状物。将该油状物溶于乙醚，并用过量的HCl的乙醚溶液处理。过滤分离所得盐酸盐，残余溶剂通过在80℃真空恒温箱中处于完全真空状态下加热13小时去除，得到231mg(70%)灰白色固体标题化合物;m.p.181-184℃。
元素分析C35H37N2O2Cl计算值C，76.00;H，6.74;N，5.06;Cl，6.41实测值C，75.68;H，6.81;N，5.03;Cl，6.11.
实施例2842，3-二氢-2-[1-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮(中间体) 在0℃下向含有苯甲醚(Aldrich)(4.0g，37.7mmol)的THF(100mL)溶液中滴加乙烯基溴化镁(1.0M，41.5mL，41.5mmol)的THF(100mL)溶液。在0℃下将反应物搅拌1小时，然后升至室温再搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)终止反应。加入乙醚(200mL)，并用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶(200g)快速色谱进行纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得到无色油状标题化合物(1.3g，23%)。
B.
在-60℃向含草酰氯(5.2mL，10.4mmol)的二氯甲烷溶液中(40mL)滴加DMSO(1.5mL，20.8mmol)在-60℃下将反应物搅拌1小时。滴加步骤A化合物(1.2g，8.0mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，在-60℃下继续搅拌1小时。加入三乙胺(6.7mL，48mmol)，将反应物在1小时内升至室温。加入乙醚(200mL)，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物标题化合物(1.1g，100%)。
C.2，3-二氢-2-[1-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在室温下向实施例2步骤A产物(1.93g，8.92mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中加入步骤B产物(1.1g，7.43mmol)的无水乙醇(2mL)的溶液。在室温下将反应物搅拌4小时。将反应体系蒸发至干。加入乙醚(150mL)，用水(2×30mL)、盐水(2×30mL)洗涤溶液，并用MgSO4干燥。用硅胶(150g)快速色谱进行纯化，用含4%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，并蒸发溶剂得黄色固体标题化合物(1.0g，37%)。
m.p.87-90℃元素分析C22H24N2O2计算值C，75.83;H，6.94;N，8.04实测值C，75.40;H，6.97;N，7.96.
实施例2852，3-二氢-2-[1-[3-苯基-3-(4-丙基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐 向镁屑(1.0g，41.2mmol)的THF(8.2mL)悬浮液中加入1-溴-4-丙基苯(Aldrich)(1.64g，8.20mmol)的THF(8.2mL)溶液。将反应物回流1.5小时，然后冷却至室温。将该格林溶液装上套管然后用1.0M异丙醇的甲苯溶液滴定，用2，2-二喹啉作为指示剂，得黑色溶液，表明标题化合物浓度(0.35M，70%)。
在0℃下向实施例284产物(500mg，1.37mmol)的THF(8mL)溶液中滴加步骤A化合物的溶液(4.3mL，1.51mmol)。在0℃下将反应物搅拌3小时，然后升至室温再搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(3mL)终止反应。加入乙醚(200mL)，用水(2×50mL)，盐水(2×50mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到油状粗产物标题化合物(400mg，63%)。
C.2，3-二氢-2-[1-[3-苯基-3-(4-丙基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐在0℃下向步骤B化合物(360mg，0.78mmol)的三氟乙酸(4mL)溶液中滴加三乙基甲硅烷(0.15mL，0.94mmol)。加完后，将反应物搅拌1小时，然后蒸发至干，该残余物在高真空下泵抽2小时，用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含2.5%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗涤。合并纯产物级分，蒸发溶剂，得到含有所需去氧产物和消除产物(烯烃)的混合物，无色油状物。
将所得残余物溶于EtOAc(3mL)，并在氮气保护下加入载于活性碳(40mg)上的钯(10%)。用氮气将泥状物洗两次。将一氢气球连接于反应。整夜进行氢化作用。将反应物用硅藻土过滤，并将滤液蒸发得油状粗产物。在硅胶(50g)上进行快速色谱进行纯化，用含5%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，并蒸发溶剂得无色油状物。将所得油状物溶于甲醇(1mL)，在室温下加入HCl的乙醚溶液(1M，1mL，1mmol)。将混合物蒸发得白色固体标题化合物(85mg，22%)。
m.p.125-130℃元素分析C31H37ClN2O·1.4H2O
计算值C，72.39;H，7.80;N，5.45实测值C，72.11;H，7.26;N，5.22.
实施例286 A.N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基-苯甲酰胺在0℃和氩气保护下向搅拌着的含485mg(1.46mmol)实施例1步骤E化合物的8mL二氯甲烷溶液中加入336μL(4.38mmol)吡啶和200μl(1.54mmol)邻-甲基苯甲酰氯。升至室温后，将混合物再搅拌1小时，并用二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相用1MKOH碱化并用二氯甲烷萃取，将合并的有机相干燥(硫酸钠)并浓缩得黄色油状物，将其在高真空下干燥。在硅胶上(80g)用快速色谱纯化粗产物，用98∶2乙酸乙酯/甲醇洗脱。合并纯产物级分并浓缩得345mg(67%)黄色固体标题化合物。
B.
在氩气保护下，将含有步骤A化合物(865mg，2.1mmol)的8.6mL无水四氢呋喃溶液冷却至-22℃，保持温度低于-20℃，加入2当量的1.6M正丁基锂(2.63mL)的己烷溶液。将反应物在-20℃搅拌30分钟，然后保持温度低于-15℃，加入二甲基甲酰胺(0.186mL，2.4mmol)。加入DMF后将反应物在-20℃搅拌30分钟，然后用6NHCl(1.66mL)终止反应。将反应搅拌30分钟后，加入1NNaOH使其变为碱性并用乙醚萃取(3×5mL)。合并乙醚萃取液，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，并用Merck硅胶柱纯化粗产物，用5～10%MeOH/EtOAc洗脱，得293mg(36%)无色固体游离碱化合物。将纯化的产物溶解于8mL乙醚并加入0.5mL1NHCl的乙醚溶液。收集无色沉淀物盐酸盐，用另外的乙醚洗涤并在80℃真空下干燥得无色固体标题化合物320mg(36%)，m.p.188-194℃(dec)。
元素分析C29H31N2ClO2·0.25H2O计算值C，75.15;H，6.85;N，6.04;Cl，7.65实测值C，74.98;H，7.07;N，6.21;Cl，7.91.
实施例2872-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮单盐酸盐
将定量的实施例286化合物(95mg，0.225mmol)溶解于3mL含有0.5mL 0.1N HCl的无水乙醇中。将50mg 10% Pd/C悬浮于反应物中，在氢气球压力下搅拌混合物。搅拌6天后仍存有起始物。将反应体系过滤，加入新鲜催化剂(50mg)，在50psi氢气压力下将混合物搅拌24小时。TLC(硅胶5%MeOH/CH2Cl2)追踪显示仍有一些起始物存在。将反应物过滤，蒸发溶剂得无色油状粗产物，用二氧化硅快速色谱纯化，用1～3%MeOH/CH2Cl2洗脱得22mg无色油状物游离碱。将该油状物溶解在乙醚中并加入0.5mL 1N HCl的乙醚溶液生成白色沉淀产物，收集，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得22mg(24%)无色固体标题化合物。m.p.180-184℃。
元素分析C29H33N2ClO+0.75H2O计算值C，73.40;H，7.32;N，5.43;Cl，7.47实测值C，73.69;H，7.67;N，5.13;Cl，7.35.
实施例2882-[1-[2-(9H-芴-9-基)乙基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
A.
在0℃下向含有9-芴乙酸(Aldrich)(2.0g，8.92mmol)的THF(20mL)溶液中加入甲硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M in THF)(13.4mL，13.4mmol)，将反应物在0℃下搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液5mL以终止反应。加入乙醚(200mL)，依次用水(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物。用硅胶(200g)快速色谱进行纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂得无色油状标题化合物(1.82g，90%)。
B.
在0℃下向含有步骤A醇化合物(800mg，3.81mmol)和三苯基膦的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(746mg，4.19mmol)，在0℃下将反应物搅拌4小时。加入己烷(150mL)稀释反应，用10%亚硫酸氢钠溶液(2×30mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱纯化，用含10%二氯甲烷的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，并蒸发溶剂得无色油状标题化合物(1.02g，98%)。
C.
在室温下向含有步骤B化合物(680mg，2.50mmol)和实施例2步骤A化合物(540mg，2.50mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(380mg，2.75mmol)。在70℃下将反应物搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(5mL)终止反应。加入乙醚(150mL)，用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(450mg，94%)(m.p.65-68℃)。
D.2-[1-[2-(9H-芴-9-基)乙基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮将步骤C化合物(650mg，3.29mmol)和实施例2步骤A化合物(750mg，3.47mmol)的混合物加热至熔融(155℃)。将反应在155℃保持4.5小时然后冷却至室温。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含1%甲醇的二氯甲烷上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(220mg，16%)。
m.p.159-162℃元素分析C28H28N2O·0.6H2O计算值C，80.20;H，7.02;N，6.68实测值C，80.35;H，6.83;N，6.57.
实施例2892-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-(苯甲基)-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐 A.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮向含有实施例2合成的化合物A(2.0g，9.26mmol)和实施例1合成的化合物(3.40g，9.26mmol)的异丙醇(25mL)溶液中加入碳酸钾(2.05g，14.8mmol)。将反应物回流过夜。将反应冷却至室温并过滤，蒸发滤液至干。用快速色谱进行纯化，用含2.5%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂得无色油状化合物A(2.82g，74%)。
B.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-(苯甲基)-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐在-78℃和氩气下向含有步骤A化合物(265mg，0.646mmol)的THF(4mL)中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(775μL，1.0M in THF，0.775mmol)。在滴加过程中反应物颜色由黄变橙。在-78℃下将反应物搅拌20分钟。然后滴加苄溴(92μL，0.775mmol)。将暗黄色反应物在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl(1mL)处理。加入水(1mL)，用Et2O(2×10mL)萃取反应混合物。用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到黄色油状物，用硅胶(50g)快速色谱纯化，用50∶50EtOAc/己烷洗脱得205mg黄色油状物。
将上述制备的游离胺溶于Et2O(3mL)中，并用1N HCl的Et2O溶液(1mL，1mmol)处理。将所得白色沉淀过滤，用Et2O(3×3mL)洗涤，并在65℃的高真空中(0.4 torr)干燥48小时，得白色固体标题化合物(169mg，49%)。
m.p.130-131℃元素分析C35H36N2O·HCl计算值C，78.26;H，6.94;N，5.22;Cl，6.60.
实测值C，78.05;H，6.92;N，5.18;Cl，6.77.
实施例2902-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮单盐酸盐
用制备实施例289化合物的方法，以碘甲烷(50μL，0.808mmol)代替苄基溴与实施例289步骤A化合物(276mg，0.673mmol)反应，然后用色谱法纯化，以3∶97异丙基醇/己烷为洗脱剂，得白色固体标题化合物(91mg，29%)。
m.p.129-131℃元素分析C29H32N2O·HCl计算值C，75.55;H，7.21;N，6.08;Cl，7.69.
实测值C，75.10;H，7.22;N，6.06;Cl，7.49.
实施例2912，3-二氢-2-[1-[2-[9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-基]乙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮
A.
在-78℃下向9-芴乙酸(Aldrich)(500mg，223mmol)的THF(8mL)溶液中滴加丁基锂的己烷溶液(2.5M，1.78mL，4.46mmol)，然后加入烯丙基溴(0.21mL，2.45mmol)的THF(1mL)溶液。在-78℃下将反应物搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(2mL)终止反应并升至室温。加入乙醚，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，先用含15%丙酮的己烷溶液(4L)上柱并洗脱，再用含25%丙酮的己烷溶液(4L)洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(420mg，71%)(m.p.121-124℃)。
B.
在0℃下向步骤A化合物(420mg，1.59mmol)的THF(10mL)溶液中滴加氢化铝锂溶液(1.0M，THF)(1.59mL，1.59mmol)。在0℃下将反应物搅拌4小时。加入甲醇(2mL)终止反应。加入酒石酸钾钠溶液(1M，100mL)，将混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(200mL)，有机层依次用水(2×50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(350mg，88%)(m.p.89-92℃)。
C.
在0℃下向含有步骤B化合物(350mg，1.40mmol)和三苯基膦(403mg，1.54mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入N-溴琥珀酰亚胺(274mg，1.54mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时后升至室温再搅拌2小时。加入己烷(150mL)稀释反应，且用10%亚硫酸氢钠溶液(2×30mL)、盐水(2×50mL)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含10%二氯甲烷的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂得标题化合物(270mg，65%)为无色油状物。
D.2，3-二氢-2-[1-[2-[9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-基]乙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在室温下，向含有步骤C的产物(270mg，0.86mmol)和实施例2步骤A的产物(224mg，1.04mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(144mg，1.04mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(2mL)终止反应。加入乙醚(200mL)，并用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶(30g)快速色谱进行纯化，用合2%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得白色固体标题化合物(250mg，65%)。
m.p.117-120℃元素分析C31H32N2O·0.5H2O计算值C，81.37;H，7.27;N，6.12实测值C，81.25;H，7.31;N，6.02.
实施例2922-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-苯基-1H-异吲哚-1-酮 A.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-羟基-3-苯基-1H-异吲哚-1-酮
在0℃和氩气保护下，向搅拌着的含1.06g(2.88mmol)实施例1步骤E化合物，977mg(4.03mmol)2-苯甲酰基苯甲酸和1.8mL(12.9mmol)三乙胺的1.8mL(12.9mmol)的二氯甲烷中加入1.01mg(4.30mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯。反应完全后使其升至室温，再搅拌16小时后用水和4MHCl终止反应，并用二氯甲烷稀释。将水溶液层碱化并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层(硫酸钠)并浓缩。用快速硅胶色谱纯化粗产物，用97∶3的二氯甲烷/甲醇洗脱，得1.15mg(88%)的白色固体，将其与由另一反应得到的261mg产物合并，并进一步用乙酸乙酯重结晶，得700mg(两个反应合并的产率为47%)黄色固体标题化合物。
m.p.150-153%元素分析C33H34N2O2·0.1C2H5O2CCH3计算值C，80.78;H，6.86;N，5.48实测值C，80.80;H，6.87;N，5.53.
B.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-苯基-1H-异吲哚-1-酮在氩气保护下，向搅拌着的含475mg(0.94mmol)步骤A化合物的6mL(过量)的三氟乙酸溶液中加入386mL(1.07mmol)三乙基甲硅烷。15分钟后纯黄色分散后真空下浓缩反应物。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得400mg黄色半固体。用硅胶(125g)快速色谱纯化粗产物，用7∶2∶1己烷//乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到343mg(75%)白色固体标题化合物。
m.p.65-69%
元素分析C34H34N2O·0.43H2O计算值C，82.58;H，7.11;N，5.67实测值C，82.69;H，7.05;N，5.56.
实施例2932，3-二氢-2-[1-[4-[苯基(苯甲氧基)甲基]苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮 在0℃下向实施例280化合物(500mg，1.26mmol)的MeOH/THF(1∶1)(30mL)溶液中加中硼氢化钠(48mg，1.26mmol)。0℃下将反应搅拌2小时，然后升至室温过夜。加入乙酸终止反应，直至用pH试纸检测pH为6。将反得混合物蒸发至干。向残余物中加入乙醚(200mL)，依次用水(2×50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥，蒸发溶剂得油状粗产物标题化合物(355mg，71%)。
B.2，3-二氢-2-[1-[4-[苯基(苯甲氧基)甲基]苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮在0℃下向氢化钾(153mg，0.89mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入步骤B化合物(355mg，0.89mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应中加入苄基溴(0.13mL，1.07mmol)。在0℃下将反应物搅拌2小时然后升至室温反应3小时。用饱和氯化铵溶液终止反应(2mL)。向反应体系中加入乙醚(200mL)，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含25%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(110mg，31%)。
m.p.112-115℃元素分析C33H32N2O2·0.4H2O计算值C，79.94;H，6.67;N，5.65;
实测值C，80.11;H，6.74;N，5.54.
实施例2942-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-4-羟基-1H-异吲哚-1-酮
在氩气保护下向含有实施例1步骤E化合物(4.48g，12.2mmol)和3-羟基邻苯二甲酸酐(Aldrich)(2.0g，12.2mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.7mL，26.8mmol)。用Dean-Stark阱共沸除去水，将浅黄色混合物加热回流18小时。将该两相反应冷却至室温，用CH2Cl2(150mL)稀释，并用1M Na2CO3洗涤。用冰醋酸将水溶液层调至pH7，并用Na2SO4干燥有机层。蒸发溶剂得黄色泡沫状固体。用硅胶(300g)快速色谱纯化，用3∶97MeOH/CH2Cl2至5∶95 MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得黄色固体标题化合物(4.21g，78%)(mp114-118℃)。
B.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-4-羟基-1H-异吲哚-1-酮向热的步骤A化合物(440mg，1mmol)的冰醋酸(3mL)溶液中加入锌屑(654mg，10mmol)。氩气保护下将反应物回流24小时，然后冷却至室温。将反应物过滤并用冰醋酸(10mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，残余物与甲苯共沸(10mL)。然后将残余物溶解于EtOAc(20mL)并用饱和NaHCO3(5mL)和盐水洗涤(5mL)，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得426mg无色玻璃状物，将其用硅胶(40g)快速色谱纯化，得白色固体标题化合物(128mg，30%)，和无色玻璃状7-羟基异构体(156mg，37%)。
m.p.223-25℃元素分析C28H30N2O2计算值C，78.84;H，7.09;N，6.57实测值C，78.53;H，7.16;N，6.95.
实施例295(Z)-2-[1-[4-(9H-芴-9-基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在-74℃下向草酰氯(2.0M，1.37mL，2.73mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加DMSO(0.4mL，5.46mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。在-74℃将反应物搅拌1小时。滴加实施例288步骤A化合物(440mg，5.46mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，在-74℃下将反应物搅拌1.5小时。加入三乙胺(1.5g，14.7mmol)并经1小时将反应体系升至室温。加入乙醚(100mL)并先后用1N HCl溶液(2×30mL)、水(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得油状粗产物标题化合物(400mg，92%)。
B.
在0℃下向含双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰甲基)磷酸酯(672mg，2.11mmol)和18-冠-6(557mg，2.11mmol)的THF(10mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾和甲苯溶液(0.5M，4.22mL，2.11mmol)。在0℃下将反应物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入步骤A化合物(400mg，1.92mmol)的THF(1mL)溶液，将反应物在-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)终止反应。向反应体系中加入乙醚(200mL)，并用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶(200g)快速色谱进行纯化，用含20%二氯甲烷的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得无色油状标题化合物(390mg，77%)。
C.
在0℃下向步骤B化合物(390mg，1.48mmol)的THF(20mL)溶液中滴加氢化异丁基铝的己烷溶液(1.0M，3.26mL，3.26mmol)。移去冰浴，将反应体系在室温下搅拌15分钟。用甲醇(2mL)终止反应，然后加入酒石酸钾钠溶液(1M，100mL)，在室温下将混合物搅拌过夜。加入乙醚(150mL)，用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化。用含20%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂得无色油状标题化合物(240mg，69%)。
D.
在-40℃下向N-氯琥珀酰亚胺(155mg，1.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加甲硫醚(0.11mL，1.52mmol)。在-40℃下将反应物搅拌10分钟。然后升至室温再搅拌30分钟。再将反应物冷却至-40℃，滴加步骤C化合物(230mg，0.97mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在-40℃将反应物搅拌2小时，然后升至室温再搅拌30分钟。加入乙醚(120mL)稀释反应，用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得无色油状标题化合物(210mg，85%)。
E.(Z)-2-[1-[4-(9H-芴-9-基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮向步骤D产物(216mg，0.85mmol)的DMF(10mL)的溶液中加入实施例2步骤A化合物(183mg，0.85mmol)，然后加入无水碳酸钾(129mg，0.94mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(100mL)稀释反应，溶液用水(2×30mL)及盐水(2×30mL)洗涤，并有MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物。用100g硅胶进行快速色谱纯化，用含2%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分并蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(221mg，60%)。
m.p.112-116℃元素分析C30H30N2O·0.2H2O计算值C，82.23;H，6.99;N，6.39实测值C，81.92;H，7.00;N，6.59.
实施例2962-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-7-羟基-1H-异吲哚-1-酮
在-70℃(内温)和氩气保护下向实施例294步骤A化合物(2.80g，6.36mmol)的THF(30mL)溶液中用注射器在45分钟内滴入三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride )(14.0mL，1.0M in THF，14.0mmol)。将反应物在-70℃下搅拌10分钟。然后在1.5小时内升至-40℃，其间反应胶凝成块状。用乙酸(1mL)终止反应并升至室温。将反应物抽真空浓缩，残余物于CH2Cl2(75mL)和1M磷酸钠缓冲液(pH7，25mL)分配。用盐水(30mL)洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得3.3g浅黄色固体。
向上述粗产物的甲苯(50mL)悬浮液中加入N-氧三甲胺二水合物(5.65g，50.9mmol)。氩气保护下将反应物回流3小时，然后冷却至室温。用CH2Cl2(200mL)稀释反应(200mL)并用盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得2.45g浅棕色固体。
向上述粗产物的三氟乙酸(30mL)溶液中加入三乙基甲硅烷(1.5mL，9.54mmol)。氩气保护下将反应物剧烈搅拌10分钟(轻微放热)，然后真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)，并用饱和的NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得棕色泡沫状物质2.6g。将其用硅胶(150g)快速色谱纯化，用15∶85异丙醇/己烷洗脱得标题化合物(890mg，33%)，为浅黄色固体。用10∶90MeOH/CH2Cl2(1L)冲洗快速色谱柱获得另外的纯产品(990mg，36%)。
m.p.118-122℃元素分析C28H30N2O2计算值C，78.84;H，7.09;N，6.57实测值C，78.57;H，7.23;N，6.46.
实施例2972-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-7-苯基-1H-异吲哚-1-酮 在-20℃和氩气保护下向实施例296化合物(980mg，2.30mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(463mg，2.76mmol)。在-20℃下将反应物搅拌15分钟，然后用饱和的NaHCO3(5mL)洗涤。用CH2Cl2(10mL)萃取水层，用Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发溶剂得棕色泡沫状粗产物标题化合物(1.38g，100%)。
B.2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-7-苯基-1H-异吲哚-1-酮在室温下向反应物中通入氩气使含有步骤A化合物(439mg，0.787mmol)、苯基硼酸(192mg，1.57mmol)和无水碳酸钾(163mg，1.18mmol)的甲苯(8mL)混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(45mg，0.039mmol)并将反应物回流1.5小时。将反应冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3、水和盐水(每次5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发溶剂得460mg棕色泡沫状物质，将其在硅胶(50g)上进行色谱纯化，用10∶90丙酮/CH2Cl2洗脱得含有目的产物和未鉴定化合物的棕色泡沫状物质250mg。将该不纯产物(209mg)溶于甲苯(4mL)中，并加入N-氧三甲胺(244mg，2.2mmol)。在氩气保护下将反应物回流3.5小时，然后冷却至室温。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，并用饱和的NaHCO3(3mL)和盐水(3mL)洗涤后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得200mg棕色油状物。用硅胶(50g)快速色谱进行纯化，用1∶99MeOH/EtOAc洗脱，得白色泡沫状标题化合物(111mg，35%)。
元素分析C34H34N2O·0.4H2O计算值C，82.69;H，7.10;N，5.67实测值C，82.97;H，7.11;N，5.47.
实施例298(Z)-2，3-二氢-2-[1-[4-[9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-基]-2-丁烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮 室温下向实施例291步骤A化合物(650mg，2.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M，1.85mL，3.70mmol)，然后加入DMF(3.69μL，0.05mmol)。室温下将反应物搅拌1小时。蒸发溶剂得黄色油状标题化合物(650mg，100%)。
B.
在-78℃下向步骤A化合物(650mg，2.46mmol)的THF(10mL)溶液中滴加氢化三叔丁氧基铝钾的THF溶液(1.0M，2.60mL，2.60mmol)(在2.5小时内)。将反应物在-78℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(5mL)终止反应并升至室温。加入乙醚(150mL)，依次用1N硫酸氢钾溶液(30mL)、水(2×30mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状标题化合物的粗产品(400mg，65%)。
C.
0℃下向含双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰基甲基)磷酸酯(560mg，1.76mmol)和18-冠醚-6(465mg，1.76mmol)的THF(10mL)中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾的甲苯溶液(0.5M，3.52mL，1.76mmol)，0℃下将反应物搅拌30分钟后冷却至-78℃。加入步骤B化合物(400mg，1.60mmol)的THf(1mL)溶液。将反应物在-78℃下搅拌1小时。用饱和的氯化铵溶液(5mL)终止反应。向反应体系中加入乙醚(120mL)，并用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化。用含5%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得无色油状标题化合物(280mg，58%)。
D.
0℃下向步骤C产物(280mg，0.92mmol)的THF(8mL)溶液中滴加氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.0M，2.03mL，3.26mmol)。移去冰浴，将反应物在室温下搅拌15分钟，用甲醇(2mL)终止反应，加入酒石酸钾钠溶液(1M，100mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(150mL)，用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机层，并用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得无色油状标题化合物(240mg，69%)。
E.
-40℃下向N-氯琥珀酰亚胺(122mg，0.91mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加甲硫醚(0.08mL，1.14mmol)。将反应物在-40℃下搅拌10分钟后升至室温再搅拌30分钟。将反应体系再冷却至-40℃，滴加步骤D化合物(210mg，0.76mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应物在-40℃搅拌2小时后升至室温搅拌30分钟。加入乙醚(120mL)稀释反应，该溶液用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得无色油状标题化合物(210mg，94%)。
F.(Z)-2，3-二氢-2-[1-[4-[9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-基]-2-丁烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮向步骤E产物(210mg，0.71mmol)的DMF(8mL)溶液中加入实施例2步骤A化合物(154mg，0.71mmol)，再加入无水碳酸钾(108mg，0.78mL)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(100mL)稀释反应体系，所得溶液用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物。用100g硅胶进行快速色谱纯化，用含1%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得白色固体标题化合物(219mg，65%)。
m.p.117-120℃元素分析C33H34N2O·0.6H2O计算值C，81.65;H，7.31;N，5.77实测值C，81.69;H，7.31;N，5.64实施例2992，3-二氢-2-[1-[4-[苯基(3-苯基丙氧基)甲基]苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮
0℃下向氢化钠(44mg，1.1mmol)的DMF悬浮液中(5mL)滴加实施例293步骤A化合物(400mg，1.0mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向反应体系中滴加1-溴-3-苯基丙烷(219mg，1.1mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后升至室温过夜，用饱和的氯化铵溶液(2mL)终止反应。加入乙酸乙酯(100mL)，并用水(2×30mL)及盐水(2×30mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含50%乙酸乙酯和己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂，得白色固体标题化合物(335mg，65%)。
m.p.117-120℃元素分析C35H36N2O2·0.3H2O计算值C，80.52;H，7.07;N，5.37实测值C，80.64;H，7.01;N，5.11.
实施例3002，3-二氢-2-[1-[4-[(4-吡啶基甲氧基)苯甲基]苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮
向4-吡啶甲基氯盐酸盐(226mg，1.38mmol)的水(4mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(1N，1.5mL，1.50mmol)。用乙醚(3×5mL)萃取所得溶液。合并有机相，蒸发溶剂得4-吡啶甲基氯(175mg，100%)。
0℃下向氢化钠(55.3mg，1.38mmol)的DMF(5mL)悬浮液中滴加实施例293步骤A化合物(500mg，1.26mmol)的DMF(8mL)溶液。0℃下将反应物搅拌30分钟后，向反应体系滴加4-吡啶甲基氯(175mg，1.38mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应物在0℃搅拌1小时后升至室温过夜，用饱和氯化铵溶液(2mL)终止反应。向反应体系中加入乙酸乙酯(200mL)。用水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。用硅胶(100g)快速色谱进行纯化，用含70%EtOAc的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得白色固体标题化合物(320mg，52%)。
m.p.71-81℃元素分析C32H31N3O2·0.2H2O
计算值C，77.93;H，6.42;N，8.52实测值C，77.69;H，6.21;N，8.71.
实施例3012，3-二氢-2-[1-[4-[(2-吡啶基甲氧基)苯基甲基]苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮 按照制备实施例300化合物的方法，将实施例293步骤A化合物(500mg，1.26mmol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(316mg，1.89mmol)反应得白色固体标题化合物(350mg，56%)。
m.p.149-151℃元素分析C32H31N3O2计算值C，78.50;H，6.38;N，8.58实测值C，78.19;H，6.32;N，8.78.
实施例302至308按照实施例289至314的方法，制备了本发明下列化合物
302.
m.p.260-264℃元素分析C22H25ClN2O·0.3H2O计算值C，70.59;H，6.89;N，7.48;Cl，9.47实测值C，70.77;H，6.96;N，7.47;Cl，9.49.
303.
m.p.199-201℃元素分析C24H31ClN2O·0.2H2O计算值C，71.60;H，7.86;N，6.96;Cl，8.81实测值C，71.60;H，7.95;N，6.93;Cl，8.89.
304.
m.p.244-247℃
元素分析C22H25ClN2O计算值C，71.63;H，6.83;N，7.59;Cl，9.61实测值C，71.61;H，6.84;N，7.50;Cl，9.75.
305.
m.p.212-215℃元素分析C29H33ClN2O·0.4H2O计算值C，74.39;H，7.28;N，5.98;Cl，7.57实测值C，74.27;H，7.28;N，6.22;Cl，7.66.
306.
m.p.221-225℃元素分析C30H31ClN2O·1.5H2O计算值C，72.35;H，6.88;N，5.62;Cl，7.12实测值C，72.35;H，7.02;N，5.51;Cl，6.79.
307.
MS(Cl，正离子)497(M+H)元素分析C35H34N2O·0.99H2O计算值C，81.38;H，7.02;N，5.42实测值C，81.35;H，6.74;N，5.45.
308.
MS(ES)479(M+H)元素分析C33H38N2O·0.6H2O计算值C，80.97;H，8.07;N，5.72实测值C，80.95;H，7.87;N，5.65.
实施例309(Z)-2，3-二氢-2-[1-[4-[9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-基]-2-丁烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮 在-78℃向由实施例295步骤C制备的醇(330mg，1.40mmol)的THF(8mL)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.84mL，2.94mmol)，再加入1-溴苯基丙烷(0.26mL，1.68mmol)的THF(1mL)溶液。将反应物在-78℃搅拌30分钟然后升至-25℃再搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液(2mL)终止反应并升至室温。加入乙醚(100mL)，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗有机层，并用MgSO4干燥。用硅胶(200g)快速色谱进行纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得无色油状标题化合物(410mg，81%)。
B.
按照实施例295步骤D的方法，反应上述步骤A化合物(400mg，1.13mmol)生成无色油状标题化合物(360mg，86%)。
C.(Z)-2，3-二氢-2-[1-[4-[9-(3-苯基丙基)-9H-芴-9-基]-2-丁烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮向步骤B产物(360mg，0.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入实施例2步骤A化合物(209mg，0.97mmol)，再加入无水碳酸钾(160mg，1.16mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。加入乙醚稀释反应体系，该溶液用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得油状粗产物。用100g硅胶进行快速色谱纯化，用含2.5%甲醇的二氯甲烷溶液上柱并洗脱。合并纯产物级分，蒸发溶剂得白色固体标题化合物(310mg，58%)(m.p.118-122℃)。
MS(Cl，+ion)553(M+H)。
元素分析C39H40N2O·1.2H2O计算值C，81.55;H，7.44;N，4.88实测值C，81.63;H，7.51;N，4.78.
权利要求
1.具有下列结构的化合物及其可药用盐和前药酯 其中X为CHR8， R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；Y为-(CH2)m-或 其中m为2或3；R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、杂芳基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)；所有上述的R1基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代；或者R1为下式基团 R11为一化学键、具有至多6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基，亚芳基或混合的亚芳基亚烷基；R12为氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷基或环烷基烷基；Z为一化学键、O、S、N-烷基、N-芳基或1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基；R13、R14、R15和R16独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代、烷磺酰基、芳磺酰基、烷硫基、芳硫基、羧基、氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基；或者R1为 其中p为1-8；R17和R18各自独立地为H，烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，但至少R17和R18之一不是H；或者R1为 其中R19为芳基或杂芳基，R20为芳基或杂芳基，R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基；R2、R3和R4独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基；R5为至少2个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、杂芳基羰基；所有R5的上述基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述的取代基选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳环烷基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基含有1或2个取代基，取代基为烷基或芳基或上述定义中的任何其它芳基化合物的基团)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基氨基；R6为氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基；R7为烷基、芳基或芳烷基，其中烷基或芳烷基的烷基部分可任意被氧代( )取代；条件是当第一式中X是CH2，且R2、R3、和R4分别是H时，R1不是3，3-二苯基丙基；当第三式中R2、R3和R4之一是6-氟且其它的是H时，R7不是4-邻-甲氧基苯基。
2.具有下列结构式的权利要求1的化合物
3.具有下式的权利要求2的化合物
4.具有下式的权利要求1的化合物
5.具有下式的权利要求1的化合物
6.权利要求5的化合物，其中Y是-CH2-。
7.权利要求1的化合物，其中R1为芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基， 其中R11为亚烷基或亚烯基，R12为H、烷基、烯基、芳烷基、芳烯基，Z为O或一化学键;或者为 其中(CH2)p代表一亚烷基链或至多6个碳原子的顺式亚烯基，R17和R18各自独立地为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基;或者为 其中R19为芳基或杂芳基，R20为芳基或杂芳基，R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4分别为H;X是CH2、CH＝CH或CH2CH2。
9.权利要求4的化合物，其中R6是H，R5是具有邻位疏水取代基的苯基。
10.权利要求5的化合物，其中Y是CH2;R2、R3和R4各自为H或卤素;且R7是芳基。
11.权利要求1的化合物，它们是下列化合物及其盐酸盐和可药用的其它盐N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺;2-[1-(3，3-二苯基)-2-丙烯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;2，3-二氢-2-[1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮;2-[1-(5，5-二苯基戊基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-环己烷甲酰胺;2-[1-(3-丁基庚基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]戊酰胺;(E)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮;2，3-二氢-2-[1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮;3，4-二氢-3-[[4-苯基-哌嗪基]甲基]-1-(2H)-萘酮;3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-羰基]-1(2H)-萘酮;3，4-二氢-3-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1(2H)-萘酮二盐酸盐;N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-乙酰胺;4-甲氧基-α-(4-甲氧基苯基)-N-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]苯乙酰胺;2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮;(Z)-2，3-二氢-2-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯甲酰胺;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶甲酰胺;N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-苯甲酰胺。
12.权利要求1化合物的单盐酸盐或二盐酸盐。
13.权利要求1定义的化合物，它们是(Z)-2，3-二氢-2-[1-[3-(2-苯氧基苯基)-2-丙烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[4-(羟基苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[4-(苯甲基)苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(4-苯甲酰基苯基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-[4-(二苯基甲基)苯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮或其盐;(Z)-N-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯氧基苯甲酰胺或其盐;(Z)-N-[1-(5，5-二苯基-2-戊烯基)-4-哌啶基]-3-苯氧基苯甲酰胺或其盐;2，3-二氢-2-[1-[3-苯基-3-(4-丙基苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-[3，3-二苯基丙基]-4-哌啶基]-1，2-二氢-1-异喹啉酮或其盐;2-[1-[3，3-二苯基丙基]-4-哌啶基]-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮或其盐;2-[1-[2-(9H-芴-9-基)乙基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-(苯甲基)-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[2-[9-(2-丙烯基)-9H-芴-9-基乙基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-苯基-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[4-[苯基(苯基甲氧基)甲基]-苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-4-羟基-1H-异吲哚-1-酮或其盐;(Z)-2-[1-[4-(9H-芴-9-基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-7-羟基-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-7-苯基-1H-异吲哚-1-酮或其盐;(Z)-2，3-二氢-2-[1-[4-[9-(2-丙烯基)-gH-芴-9-基]-2-丁烯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[4-苯基(3-苯基丙氧基)甲基]-苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;2，3-二氢-2-[1-[4-[(4-吡啶基甲氧基)苯基甲基]-苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐;和2，3-二氢-2-[1-[4-[(2-吡啶基甲氧基)苯基甲基]-苯基]-4-哌啶基]-1H-异吲哚-1-酮或其盐。
14.具有下列结构式的权利要求1的化合物及其可药用的盐
15.具有下列结构式的化合物及其可药用盐和前药酯 其中 R8、R9和R10各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基;R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、杂芳基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子);所有上述的R1基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代;或者R1为下式基团 R11为一化学键、具有至多6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基，亚芳基或混合的亚芳基亚烷基;R12为氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷基或环烷基烷基;Z为一化学键、O、S、N-烷基、N-芳基或1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基;R13、R14、R15和R16独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代、烷磺酰基、芳磺酰基、烷硫基、芳硫基、羧基、氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基;或者 其中p为1-8;R17和R18各自独立地为H，烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，但至少R17和R18之一不是H;或者 其中R19为芳基或杂芳基，R20为芳基或杂芳基，R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基;R2、R3和R4独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基;前提是当X是CH2，且R2、R3和R4分别为H时，R1不是3，3-二苯基丙基。
16.具有下列结构的权利要求15的化合物
17.具有下列结构式的化合物及其可药用盐或前药酯 其中R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、二芳基烷基、芳基链烯基、二芳基链烯基、芳基炔基、二芳基炔基、二芳基烷基芳基、杂芳基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(其中烷基具有至少2个碳原子);所有上述的R1基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芴基、杂芳基烷基、羟基或氧代;或者R1为下式基团 R11为一化学键，具有至多6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基、亚芳基或混合的亚芳基亚烷基;R12为氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷基或环烷基烷基;Z为一化学键、O、S、N-烷基、N-芳基或1至5个碳原子的亚烷基或亚链烯基;R13、R14、R15和R16独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、环杂烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、硫代、烷磺酰基、芳磺酰基、烷硫基、芳硫基、羧基、氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰氨基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳氧基;或者 其中p为1-8;R17和R18各自独立地为H，烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，但至少R17和R18之一不是H;或者 其中R19为芳基或杂芳基，R20为芳基或杂芳基，R21为H、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基;R5为至少2个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、杂芳基羰基;所有R5的上述基团可任意被1、2或3个取代基通过合适的碳原子取代，所述的取代基选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳环烷基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基含有1或2个取代基，取代基为烷基或芳基或上述定义中的任何其它芳基化合物的基团)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基氨基;R6为氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基。
18.具有下式的化合物及其可药用盐和前药酯 Y是-(CH2)m-或 其中m是2或3;R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷硫基、芳硫基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基或卤代烷基;R7是烷基、芳基或芳烷基，其中烷基和芳基烷基中的烷基部分可任意地被氧代取代;条件是当R2、R3和R4之一是6-氟而其余两者为氢时，R7不是4-邻-甲氧基苯基。
19.一种预防，抑制或治疗哺乳动物动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症的方法，它包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物，其中R1还包括芳甲基、杂芳基甲基和环烷基甲基，且Y还包括-CH2-。
20.一种降低血清脂质、胆固醇和/或甘油三酯水平，或者抑制和/或治疗血脂过多，高脂血症、血脂蛋白过多症、血胆固醇过多症和/或血甘油三酯过多症的方法，它包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物，其中R1还包括芳基甲基、杂芳基甲基和环烷基甲基，且Y还包括-CH2-。
全文摘要
本发明提供了抑制微粒体甘油三酯转移蛋白的化合物，这些化合物可用于减少血清脂类并治疗动脉粥样硬化及有关疾病。这些化合物具有如上结构。其中R
文档编号A61K38/00GK1106003SQ94115640
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月2日 优先权日1993年9月3日
发明者J·R·韦特劳, D·Y·夏普, R·E·格雷格, S·A·比勒, J·K·迪克森, R·M·劳伦斯, J·E·劳森, H·M·霍拉瓦, R·A·帕蒂卡 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司