专利名称：吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物，它们的制备方法以及含有它们的抗菌组合物和进料添加剂。
已经知道这类吡啶并苯并噁二嗪羧酸具有抗菌活性。这样的例子可以在EP-O 259 804，EP-O 343 524及European Journal of Medicinal Chemistry 26，889(1991)中找到。
现在已发现通式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ)，其中R1是氢或被羟基或卤素任意取代的C1-C4烷基，R2独立于R1，是氢或甲基，R3是氢或C1-C4烷基，R4是氢，被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的
C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，X1是氢或卤素，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基，-CH2-NR10R11，羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，R10是氢，被羟基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R9是氢或甲基，R6是氢或甲基，R5是氢，甲基或式-CH＝CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO2R5′，-CH2-CO-CH3或-CH2-CH2-CN的基团，R5′是甲基或乙基，并且B是-CH2-，O或一直接键。
式(Ⅰ)化合物可以以外消旋体或对映体纯化合物的形式存在，也可以以其药物上可接受的水合物及酸加成盐的形式或以其碱金属，碱土金属，银和鈲盐的形式存在。
式(Ⅰ)化合物可通过式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2，R3，R4和X1如上定义，并且X2是卤素，特别是氟或氯，与式(Ⅲ)化合物其中Z如上定义，任意地在酸接受剂的存在下进行反应来获得。
与已知的这种结构类型的代表物相比，本发明化合物具有更强的抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌。因此，它们适合于作为人和兽药的活性成分。后者也包括鱼的治疗以达到对细菌感染的治疗或预防。
优选的式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中R1是氢或被羟基任意取代的C1-C3烷基，R2独立于R1，是氢或甲基，
R3是氢，甲基或乙基，R4是氢，被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，X1是氢，氟或氯，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，R10是氢，被羟基任意取代的C1-C3烷基，烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R9是氢或甲基，R5是氢或甲基，R6是氢，并且B是-CH2-，O或一直接键，它们的药物上可接受的水合物和酸加成盐以及它们的碱金属，碱土金属，银和鈲盐。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中R1是氢或甲基，R2是氢，R3是甲基或乙基，R4是氢，甲基或乙基，X1是氟，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，R10是氢，甲基，烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R6是氢，R9是氢或甲基，R5是氢或甲基，并且B是-CH2-，O或一直接键，它们的药物上可接受的水合物和酸加成盐以及它们的碱金属，碱土金属，银和鈲盐。
特别提到下列式(Ⅰ)化合物
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如果式(Ⅰ)化合物通过例如使用9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和2，8-二氨杂双环[4.3.0]壬烷来制备，则该反应过程可用下列反应式来表示 用作起始化合物的式(Ⅰ)化合物是已知的或可用已知方法加以制备。可任意使用其外消旋体，对映体或纯的非对映异构体。
可提到的例子有9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-2-羟甲基-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯用作起始化合物的式(Ⅲ)的胺是已知的，手性胺即可使用其外消旋体也可使用其对映体或非对映异构体纯的化合物。
可提到的例子有2，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，2-甲基-2，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，5-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，4-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，5-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-甲氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，5-异丙基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-环丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯，8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯，2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-苄氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-烯丙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-环丙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，
2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-[(2-羟乙基)氨基]-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-1-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-2-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-苄氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-烯丙氧羰基氨基甲基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-4-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-6-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-7-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-9-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯。
取代的8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯和8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯构成了申请人提出的一份专利申请(Le A 29200)的主题，然而它并不属于本技术领域。
通式(Ⅳ)化合物
其中R7，R8和R9如上定义，可通过合适的二烯与合适的亲二烯进行Diels-Alder反应而得到，该反应可在分子间或分子内进行，然后任意地进行进一步的化学反应以形成吡咯烷环，如果合适，引入生物作用所需的取代基，最后从吡咯烷的氮上清除保护基。
如果Diels-Alder反应是在分子内进行，则式(1)或(2)化合物 其中R8和R9如上定义，P是保护基(如烯丙基，酰基，氨基甲酰基或三苯甲游基)，并且Z是氢，羧基，羧酸酯或甲酰胺基，CN或NO2，转化为式(3)化合物[从(1)起始]或式(4)化合物[从(2)起始]
其中R8R9，P和Z如上定义。
相似类型的一些分子内Diels-Alder反应是已知的J.M.Mellor，A.M.Wagland;J.Chem.Soc.Perkin I，997-1005(1989);W.R.Roush，S.E.Hall;J.Am.Chem.Soc.103，5200(1980);E.Ciganek;Organic Reaction 32，1-374(1984)。然而，这些研究没有对适用于该反应同时可容易除去的保护基加以说明。
如果Diels-Alder反应在分子间进行，则式(5)的二烯与式(6)的亲二烯反应得到式(7)化合物，然后对基团Z1和Z2任意地进行改变如将环状的羧酸酐转化成二酯后，将式(7)化合物环化成式(8)的内酰胺，同时除去保护基P1或P1和P2。
在式(5)，(6)，(7)和(8)中，R8和R9如上定义，P1是酰基或氨基甲酰基保护基，如果P2是氢，或者P1与P2一起形成酰亚胺，并且Z1和Z2是氢，羧基，羧酸酯或甲酰胺基，CN或NO2，必须的是两个基团Z1和Z2中至少有一个是羧酸酯基，甲酰胺基或CN，或者Z1和Z2一起形成一个桥以得到环状羧酸酐。
优选的保护基P，P1和P2是那些保护基即在用于清除这些保护基的条件下环化成内酰胺的反应可以发生，并且如果合适第二个仍然是游离状的羧基可以用作溶剂的醇来酯化以使所有的反应步骤在一锅反应中进行，并且可能的非对映异构体及对映体纯的起始物质不以失控的方式被转化成不能拆分或不易拆分的异构体混合物。
提到的例子有1.叔丁氧羰基保护基(用酸的水或醇液清除)2.苯二甲酰亚氨基保护基(用伯胺在含水或无水醇溶剂中氨解)
用于Diels-Alder反应的合适的稀释剂是任何惰性有机溶剂。它们优选醚如异丙醚，正丁醚，二甲氨基乙烷，四氢呋喃和茴香醚，烃如已烷甲基环已烷，甲苯，二甲苯和苯，以及卤代烃如氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯。然而，Diels-Alder反应也可在没有溶剂的情况下进行。
反应温度可在相对宽的范围内变化。反应通常在约-20℃和+200℃之间，优选在-20℃和+150℃之间进行。Diels-Alder反应通常在大气压下进行，也可以使用高至1.5GPa的压力下以加速该反应。
式(7)化合物得到式(8)化合物的进一步的反应可如实施例所述来进行，或按有机化学领域的已知方法来进行。
需要进行进一步的反应以从式(3)，(4)或(8)化合物得到式(Ⅲ)化合物。
提到的例子有将酯水解为羧酸，将羰基如酯还原为醛或醇或内酰胺基还原为吡咯烷，将羟基转化为氨基，将羧基或其衍生物通过降解一个碳原子而转化为胺基，用分子中存在的胺基将醛还原性胺化，用胺将分子中存在的醛还原性胺化，引入保护基并将保护基从吡咯烷的氮上清除同时任何存在于分子中的其它保护基保持不变。
这些反应可如实施例所述进行，或按有机化学中所用的常规方法进行。
式(3)，(4)或(8)化合物得到式(Ⅲ)化合物的进一步的反应可用下列反应式来说明
大多数式(1)，(2)，(5)和(6)起始物质是已知的或可用有机化学的已知方法来制备。
(Ⅱ)与(Ⅲ)(其中化合物(Ⅲ)也可以以其盐例如盐酸盐的形式使用)的反应优选在稀释剂中进行，稀释剂的例子有二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺，四氢噻吩砜，乙腈，水，醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或乙二醇-甲醚，或者吡啶。也可以使用这些稀释剂的混合物。
可以使用的酸结合剂可以是任何常规的无机和有机酸结合剂。它们优选碱金属氢氧化物，碱土金属碳酸盐和有机胺和脒。下面提到的是特别合适的三乙胺，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBV)或过量的胺(Ⅲ)。
反应温度可以在相对宽的范围内变化。反应通常在约20和200℃之间，优选80和180℃之间进行。
反应可在大气压或升高的压力下进行。操作压力通常为1bar和100bar之间，优选1和10bar之间。
本发明方法以每摩尔化合物(Ⅱ)使用1至15摩尔，优选1至6摩尔化合物(Ⅲ)来进行。
游离的氨基可在反应过程中用合适的氨基保护基如叔丁氧羰基加以保护，并且在反应完成后用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理使其再次游离出来(参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Vol.E4.P.144(1983);J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry (1973)，p.43).
本发明的酯可通过相应羧酸的碱金属盐(该盐可用保护基如叔丁氧羰基任意地对其N原子加以保护)与合适的卤代烷基衍生物在溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或四甲基脲中在约0-100℃，优选0-50℃的温度下进行反应来获得。
本发明化合物的酸加成盐可用常规方法制备，例如将甜菜碱溶解在足量的酸的水溶液中并用水混溶的有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈将盐沉淀。也可以在水或醇如乙二醇-乙醚中加热等当量的甜菜碱和酸，然后蒸发至干或抽滤出沉淀的盐。药物上可接受的盐可理解为例如盐酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，甲苯-4-磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，embonic酸，谷氨酸或天冬氨酸的盐。本发明化合物也可与酸性或碱性离子交换剂结合。
本发明羧酸的碱金属或碱土金属盐可通过例如下列方法得到将甜菜碱溶解在少于化学计量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，滤除不溶的甜菜碱并蒸发滤液至干。钠，钾或钙盐是药物上合适的。碱金属或碱土金属盐与合适的银盐如磷酸银反应得到相应的银盐。
本发明化合物具有很强的抗菌活性和低的毒性，它们具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的宽的抗菌谱，特别用于抵抗对各种抗菌素如青霉素;头孢菌素，氨基甙，磺酰胺和四环素具有耐受性的病菌。
这些有价值的性质使得所说的化合物用作医疗和兽医领域的化学治疗剂，并用于保护无机和有机物质，特别是所有类型的有机物，如多聚物，润滑剂，涂料，纤维，皮革，纸和木材，食物和水。
本发明化合物具有抵抗非常广谱微生物的活性。它们可用于控制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌及细菌样微生物，并用于防止，减缓和/或治愈这些病原体引起的疾病。
本发明化合物的特点在于对休眠和具耐受性的病菌具有增强的作用。对于休眠的细菌，即检测不出其生长的细菌，在低于相似物质的浓度下本发明化合物即具有活性。这点不仅适用于所用的量，也适用于其破坏率。这些结果可用革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，特别是金黄色酿脓葡萄球菌，藤黄细球菌和粪便肠球菌来观察。
本发明化合物对那些被划分为对类似物质不敏感的细菌特别是具耐受性的金黄色酿脓葡萄球菌和粪便肠球菌显示出惊人高的抗菌作用。
本发明化合物具有特别的抗细菌和细菌样微生物的活性。因此它们特别适用于人和兽医领域以预防和化疗由这些病原体引起的局部和全身的感染。
本化合物也适用于控制由原虫和蠕虫引起的感染。
本发明化合物可以以各种药物制剂来使用。提到的优选的药物制剂有片剂，包衣片剂，胶囊，丸剂，粒剂，栓剂，注射和口服溶液，悬浮液和乳液，以及糊剂，药膏，凝胶，乳油，洗剂，粉末和喷雾剂。
最小抑制浓度(MIC)通过在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上的连续稀释法来测定。对于每一个受试物质制备一系列含递减活性成份浓度的琼脂盘，这些含递减活性成份浓度的琼脂盘是通过渐次两倍稀释得到的。将琼脂盘用多孔接种器(Denley)接种。用事先稀释过的病原体的过夜培养物进行接种以使每一个接种孔含有约104菌落形成粒子。将接种过的琼脂盘在37℃培养并在约20小时后评价其病菌的生长。MIC(μm/ml)显示出最低活性成份浓度，在该浓度下用裸眼观察不到病毒的生长。
下表列出了本发明一些化合物的MIC值，并与作为参考化合物的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]-苯并噁二嗪-6-羧酸(EP-0259804)加以比较。
表MIC 实施例1
9-氟-3-甲基-10-(2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸在氩气下将500mg(1.77mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与450mg(3.51mmol)2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在15ml吡啶中在100℃下加热8小时。将混合物在高真空下浓缩并将残余物用乙醇重结晶并干燥。
产量410mg(理论值的59%)熔点260-262℃(分解)实施例2 10-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸类似于实施例1通过与2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行反应而得到标题化合物。
熔点256-258℃(分解)
实施例3 10-(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁嗪-6-羧酸类似于实施例1通过与(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行反应得到标题化合物。
熔点255-257℃。
实施例4 10-(2，7-二氮杂双环[3.3.0]壬烷-7-基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氩气下将100mg(0.35mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与80mg(0.71mmol)2，7-二氮杂双环[3.3.0]壬烷在4ml吡啶中在100℃加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物用乙醇重结晶并干燥，得到的标题化合物含有约15%区域异构体。
产量60mg(理论值的46%)熔点220-224℃(分解)。
实施例5 9-氟-3-甲基-10-(2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氩气下将150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与120mg(0.79mmol)2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在100℃下加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物用甲醇重结晶并干燥。产量118mg(理论值的54%)
熔点233-235℃(分解)。
实施例6 10-(2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸类似于实施例1通过与2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯进行反应得到标题化合物。
熔点246-250℃(分解)实施例7 10-(2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸类似于实施例1通过与2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯进行反应得到标题化合物。
熔点194-199℃。
实施例8 10-(2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氩气下将150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与120mg(0.79mmol)2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在100℃下加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物用甲醇/氯仿重结晶并干燥。
产量90mg(理论值的41%)
熔点231-233℃(分解)。
实施例9 10-(2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氩气下将150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与120mg(0.78mmol)2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在115℃下加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物用甲醇重结晶并干燥。
产量154mg(理论值的70%)熔点270-272℃(分解)。
实施例10
10-(2-甲氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸类似于实施例5与2-甲氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯进行反应得到标题化合物。
熔点272-274℃(分解)。
实施例11 10-(2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氩气下将150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与110mg(0.79mmol)2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在115℃下加热14小时。将混合物在高真空下浓缩，将残余物用甲醇重结晶并干燥。
产量63mg(理论值的30%)。
实施例12 10-(8′-氮杂双环[4.3.0]壬-2′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸在氮气下将846mg(3.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸，553mg(4.5mmol)8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯(实施例A的产物)和吡啶(24ml)的混合物在100℃下搅拌4h。将混合物在高真空下浓缩，将粗品与甲醇一起搅拌，抽滤并在60℃下干燥。
产量850mg(理论值的66%)熔点309℃。
实施例13
(1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氮气下将282mg(1.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸，315mg(1.5mmol)(1SR，2RS，6SR)-2′-乙氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例C产物)和8.5ml吡啶的混合物在100℃下加热4h。然后将其在高真空下浓缩，将残余物与甲醇一起搅拌，抽滤并在60℃下干燥。
产量350mg(理论值的74%)熔点195℃。
实施例14 (1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸将480mg(1.0mmol)1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸(实施例Ⅱ产物)，640mg(2.0mmol)氢氧化钡八水合物，甲醇(5ml)和水(2.5mmol)的混合物在80℃加热4h。再加入相同量的溶剂并将混合物在80℃下进一步搅拌36h。冷却后，抽滤出沉淀，用少量甲醇和水洗涤并干燥，将所得固体悬浮在5ml水中并用1N盐酸酸化。抽滤出残留的固体并干燥。
产量400mg(理论值的98%)熔点＞300℃。
实施例15 (1′SR，2′RS，6′RS)-9-氟-3-甲基-10-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述将282mg(1.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和228mg(1.5mmol)(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例N产物)在8.5ml吡啶中进行反应。
产量250mg(理论值的61%)熔点293℃。
实施例16 (1′SR，2′RS，6′RS)-10-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述将455mg(1.6mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与 300mg(2.1mmol)2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在10mg吡啶中进行反应。
产量500mg(理论值的78%)熔点233℃。
实施例17 (1′SR，2′SR，6′RS)-9-氟-10-(2′-羟甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述，将845mg(3.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与690mg(4.5mmol)2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在24ml吡啶中进行反应。
产量650mg(理论值的52%)熔点240℃。
实施例18
(1′SR，2′SR，6′RS)-10-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述，将425mg(1.5mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸与270mg(20mmol)2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在10ml吡啶中进行反应。
产量400mg(理论值的67%)熔点242℃。
实施例19 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-叔丁氧羰氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述将469mg(1.7mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和665mg(2.5mmol)2-叔丁氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在15ml吡啶中进行反应。
产量550mg(理论值的64%)。
实施例20 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸三氟乙酸盐将500mg(9.0mmol)实施例19的标题化合物悬浮在10ml冰冷却的三氟乙酸中并热至室温。室温下1h后，用甲醇沉淀出产物，抽滤并在50℃下干燥。
产量500mg(理论值的90%)熔点247℃(分解)。
实施例21 (1′SR，2′SR，6′SR)-9-氟-3-甲基-10-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述，将455mg(1.6mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和319mg(2.1mmol)2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在10ml吡啶中进行反应。
产量650mg(理论值的98%)熔点247℃。
实施例22
(1′SR，2′SR，6′SR)-10-[2′-(叔丁氧羰氨基)甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如实施例12所述，将469mg(1.7mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和 595mg(2.5mmol)2-(叔丁氧羰氨基)甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯在10mg吡啶中进行反应。
产量580mg(理论值的59%)实施例23 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸三氟乙酸盐如实施例20所述，将500mg(1.0mmol)实施例22的标题化合物与10ml三氟乙酸反应。
产量480mg(理论值的88%)
熔点251℃(分解)。
熔点248-250℃(分解)。
实施例A8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯A.1.(E)-1-溴-2，4-戊二烯 起始物质为在0℃下的84g(1.0mol)1，4-戊二烯-3-醇。搅拌的情况下向起始物质中滳加150ml(≈1.3mol)48%氢溴酸水溶液以使其内部温度不超过5℃。滳加完成后，室温下继续搅拌1h。分出有机相，不用化而进一步进行反应。
产量107-129g(理论值的73-88%)。
A.2.(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯 起始物质是228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在搅拌的情况下滴加58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(实施例A.1.的标题化合物)。通过冷却将内部温度保持在20-30℃的范围内。将反应混合物在室温下搅拌5h并在150mbar下浓缩。加入20g(0.5mol)氢氧化钠在200ml水中的溶液，将混合物用100ml二氯甲烷萃取两次，将萃取液用硫酸钠干燥，加入0.1g4-羟基茴香醚，将混合物浓缩并在40mbar下蒸馏。将馏出液通过加入10-20ppm的4-羟基茴香醚来老化。
产量33-35g(理论值的67-72%)沸点40mbar下77-82℃1H NMR(CDCl3)δ＝6.07-6.48(m，2H);5.64-6.07(m，2H);5.00-5.27(m，4H);3.19-3.36 ppm (m，4H)。
A.3.N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)乙酰胺 起始物质是24.6g(0.2mol)(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯(实施例A.2.的标题化合物)。滴加22.4g乙酸酐并将混合物在室温下搅拌过液。将其浓缩并将粗品进一步进行反应。A.4.8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯 uqf 33.1g(0.2mol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)乙酰胺(实施例A.3.标题化合物)溶解在200ml二甲苯中，通入剧烈的氮气流15分钟，加入0.1g4-羟基茴香醚然后将混合物回流过夜。将其浓缩并在高真空下蒸馏。
产量23.1g(理论值的70%，基于实施例A.2.的标题化合物)沸点0.05mbar下88-93℃。
A.5.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯 将16.5g(0.1mol)8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯(实施例A.4.标题化合物)在100ml45%氢氧化钠水溶液，50ml水和100ml，1，2-乙二醇的混合物中回流3h。冷却后，将混合物用50ml乙醚萃取4次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在高真空下蒸馏。
产量6.6g(理论值的54%)沸点0.35mbar 下36-44℃1H NMR(CDCl3)δ＝5.79(m，1H);5.74(m，1H);3.02-3.17(m，2H);2.47-2.72(m，2H);2.06-2.30(m，2H);1.91-2.06(m，2H);1.68(m，1H);1.45ppm (m，1H).
实施例B(1RS，2RS，6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体B)
B.1.N-[(E)-，4-戊二烯]苯邻二甲酰亚胺 将185g(1.0mol)苯邻二甲酰亚胺钾置于800mlDMF中。搅拌下滴加147g(1.0mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(实施例A.1.的标题化合物)，通过冷却使内部温度保持在30℃以下。将反应混合物在室温下搅拌过液，然后倒在1.61冰水中同时进行搅拌，抽滤出沉淀，用水洗涤并在室温下干燥以达到恒重。
产量177-200g(理论值的83-94%)熔点118-121℃(乙醇重结晶样品)1H NMR(CDCl3)δ＝7.85和7.72(m，4H，aryl-H);6.2-6.4(m，2H，H在C-3和C-4);5.75(dt，1H，H在C-2，J＝14和6 Hz);5.20(d，1H，Ha在C-5，J＝15 Hz);5.10(d，1H，Hb在C-5，J＝8Hz);4.33ppm(d，2H，H在C-1，J＝6Hz)。
B.2.(E)-1-氨基-2，4-戊二烯 将400g二(乙-氨乙基)胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2，4-戊二烯]苯邻二甲酰亚胺(实施例B.1.标题化合物)置于装配有一个10cmVigreux 柱的21蒸馏仪中，并在60mbar下加热至沸。将产品在60mbar下在45-60℃的温度范围内蒸馏。馏出液通过加入10-20ppm的4-羟基世界面貌香醚来老化。
产量71-80g(理论值的86-96%)B.3.(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯氮基]-2-丁烯酸乙酯 在0℃下将41.6g(0.5mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(实施例B.2.标题化合物)和50.6G(0.5mol)三乙胺置于250mlTHF中并滴加96.5g(0.5mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯在250mlTHF中的溶液。用冰冷却使其内部温度保持在5℃以下。将混合物在0℃下搅拌5hj，然后室温下搅拌过夜。先后加入500mlMTBE和500ml1M氢氧化钠溶液，振摇混合物，分开各相，水相用100mlMTBE萃取一次，将合并在有机相用硫酸钠干燥，加入100ml甲苯和0.1g4-羟基茴香醚并将混合物浓缩(避免温度超过40℃)。将残余物在1kg硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用环已烷/丙酮2∶1洗脱。再加0.1g4-羟基茴香醚并将混合物浓缩，温度避免超过40℃。
产量52.7-58.6g(理论值的54-60%)黄色油状物Rf＝0.241H NMR(CDCl3)δ＝6.99(dt，1H，J＝15和5.5Hz);6.1-6.45(m，2H);5.98(d，1H，J＝15Hz);5.75(dt，1H，J＝15和6.5Hz)，5.18(d，1H，J＝15 Hz);5.06(d，1H，J＝10 Hz);4.19(q，2H);3.42(dd，2H);3.31(d，2H);1.29ppm(t，3H).
B.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体B) 起始物质是97.5g(0.5mol)(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯氨基]-2-丁烯酸乙酯(实施例B.3.标题化合物)在250ml甲苯中的溶液。滴加114.5g(0.525mol)碳酸二叔丁基酯在250ml甲苯中的溶液。滴加114.5g(0.525mol)碳酸二叔丁基酯在250ml甲苯中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。然后通入剧烈的氮气流共15分钟，加入0.1g4-羟基茴香醚并将混合物回流6h。将其浓缩并将残余物在1kg硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用环已烷/丙酮8∶1洗脱。
产量109-134g(理论值的74-91%)，黄色油状物，两种非对映异构体A和B的4∶1混合物Rf＝0.251H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.77(m，1H(A)和1H(B));5.68(m.1H(A)和1H(B));4.14(m，2H(A)和2H(B));3.65(m，2H(A)和1H(B));3.48(dd，1H));3.27(dd，1H(B));3.00(m，1H(A)和1H(B);2.85(dd，1H(A));2.76(m，1H(B));2.60(m，1H(A));2.25-2.55(m，3H(A)和4H(B));1.93(m，1H(A));1.51(s，9H(B));1.44(s，9H(A));1.25ppm(t，3H(A)和3H(B))。
B.5.(1RS，2RS，6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体B) 将6.0g(20mol)实施例B.4.的标题化合物置于20ml二噁烷中。冷却下滴加20ml浓盐酸以使其内部温度不超过30℃。滴加完后，将混合物搅拌10分钟。加入40ml二氯甲烷并在冰冷却下滴加40ml冰冷却的20%氢氧化钠溶液。分出有机相，将水相用二氯甲烷萃取一次并将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将3.0g粗品在100g硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用环已烷/乙醇/17%氨水溶液(1∶2∶0.1)洗脱。
产量0.8g非对映异构体A和0.8g非对映异构体BRf实施例B.4.标题化合物为0.79非对映异构体B为0.21非对映异构体A为0.11
1H NMR(CDCl3)非对映异构体Aδ＝5.83(d，1H);5.69(m，1H0;4.15(q，2H);3.21-3.38(m，2H);2.52-2.89(m，3H);2.21-2.52(m，3H);1.95(m，1H);1.28ppm(t，3H).
非对映异构体Bδ＝5.64-5.87(m，2H);4.16(q，2H);3.14-3.33(m，2H);2.82(dd，1H);2.15-2.74(m，6H);1.28ppm(t，3H)。
实施例C(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯C.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸 起始物质是30.8g(0.55mol)氢氧化钾在500ml水中的溶液。在氮气下将147.7g(0.5mol)实施例B.4.标题化合物在500ml甲醇中的溶液加入起始物溶液中并且将混合物在60℃搅拌8h。冷却后，将反应溶液用500ml水稀释，并慢慢倒入125ml乙酸，同时搅拌。加完后，将混合物在冰浴中放置30分钟，抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下干燥至恒重。
产量84-98g(理论值的63-73%)熔点174-176℃(异丙醇/水1∶1重结晶样品)
1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.83(m，1H，H在C-5);5.74(m，1H，H在C-4);3.65-3.80(m，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.09(dd，1H，Hb在C-9);2.92(dd，1H，HbonC-7);2.70(m，1H，H在C-2);2.35-2.60(m，3H，Ha和Hb在C-3和H在C-6);2.01(m，1H，H在C-1);1.5ppm(s，9H).
C.2.(1SR，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 起始物质是53.3g(0.2mol)实施例C.1.标题化合物和22.2g(0.22mol)三乙胺在200ml无水THF中的溶液。在冰/盐混合物冷却下，向上述溶液中滴加22.8g(0.21mol)氯甲酸乙酯在40mlTHF中的溶液以使内部温度不超过-10℃。加完后，将混合物在低温下搅拌1h。然后在剧烈搅拌下滴加15.6g(0.24mol)叠氮化钠在50ml水中的冰冷却的溶液以使内部温度不超过-10℃。加完后，将混合物在低温下搅拌30分钟。然后连续地加入300ml水和400ml甲苯。
分出有机相，用硫酸钠干燥并在15mbar下浓缩至原体积的一半(浴温低于25℃)。加入100ml乙醇并将混合物缓慢加热(至氮气形成允许的程度)，同时搅拌。当氮气形成停止时，回流4h。将其浓缩并将粗品用甲醇/水85∶15重结晶并在50℃下干燥至恒重。
产量24.2-28.5g(理论值的39-46%)标题化合物熔点120-122℃1H NMR(CDCl3)δ＝5.78和5.73(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);(4.59 bs，1H，NH);4.12(m，2H，乙氧基-CH2);3.90(m，1H，H在C-2);3.74和3.67(2m，1H，Ha在C-7);3.67和3.56(2m，1H，Ha在C-9);3.12(m，1H，Hb在C-9);2.92(m，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，Ha在C-3);2.49(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.83(m，1H，H在C-1);1.46(s，9H);1.24ppm(m，3H，乙氧基-CH3).
将水相用10%盐酸调至pH2-3，在冰浴中放置30分钟并抽滤出沉淀，用水洗涤并在50℃下干燥至恒重。
产量16.0-19.2g(实施例C.1.标题化合物的30-36%)(回收的起始化合物)。
C.3.(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将31.0g(0.1mol)实施例C.2.的标题化合物置于100ml甲醇/水的混合物(1∶1)中(悬浮液)。快速加入100ml浓盐酸(轻微放热至约40℃)得到一均匀溶液，将溶液搅拌至气体的形成停止(约10分钟)在搅拌及冰冷却下加入200ml冰水并滴加70ml45%氢氧化钠溶液。将混合物用50ml二氯甲烷萃取4次，将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，将残余的溶剂在高真空下提出。将物质浓缩固化。
产量13.7-16.6g(理论值的65-79%)，褐粉色无定形固体Rf实施例C.2.标题化合物为0.81标题化合物为0.11二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)1H NMR(CDCl3)δ＝5.78(d，1H，H在C-5);5.63(m，1H，H在C-4);4.94(bd，1H，NH);4.10(m，2H，乙氧基-CH2);3.88(m，1H，H在C-2);3.28(m，1H，Haon C-7);3.19(m，1H，Ha在C-9);2.84(m，1H，Hb在C-9);2.57-2.62(m，2H，Ha在C-3和Hb在C-7);2.43(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.79(m，1H，H在C-1);1.23ppm(m，3H，乙氧基-CH3).
实施例D(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 在氮气下将1.9g(50mmol)氢化铝锂置于25ml无水乙醚中。滴加5.25g(25mmol)实施例C.3.标题化合物在50ml无水四氢呋喃中的溶液并将混合物回流3h。进一步加入0.95g(25mmol)氢化铝锂并继续回流3h，冰冷却下缓慢地滴加水直至形成白色沉淀。抽滤出沉淀并用沸腾的100ml乙醇萃取两次。将乙醇萃取液与反应所得的母液合并，加入50ml甲苯，浓缩混合物并在高真空下提出残余物的溶剂。
产量1.95g(理论值的77%)，无定形固体Rf＝0.11二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝5.77(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);3.33(dd，1H，Ha在C-7);3.26(dd，1H，Ha在C-9);2.73-2.82和2.54-2.63(2m，4H，H在C-2，Ha在C-3，Hb在C-7和Hb在C-9);2.41(s，3H，CH3N);2.34(m，1H，H在C-6);1.90(m，1H，Hb在C-3);1.70ppm(m，1H，H在C-1).
实施例E(1RS，2RS，6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯E.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B) 在氮气下将29.5g(0.1mol)实施例B.4.的标题化合物置于200ml无水1，2-二甲氧基乙烷中。在内部温度＜-65℃下滴加150ml1.5M DIBAH甲苯溶液(0.225mol)。加完后，除去冷却浴并将混合物热至室温。然后在室温下搅拌2h。
剧烈搅拌下滴加60ml甲醇(放热反应);通过用冷水浴冷却将内部温度保持在35-45℃。然后滴加20ml5%氢氧化钠溶液。加完后，将混合物搅拌10分钟，抽滤出沉淀并用沸腾的乙醇150ml萃取两次，搅拌将乙醇萃取液和反应溶液合并并浓缩，高真空下提出残余的溶剂并将残余物在250g硅胶(63-200μm)上通过柱层析纯化，用环已烷/丙酮(4∶1)洗脱。
产量12.9-17.7g(理论值的51-70%)，黄色油状物，非对映异构体A和B的4∶1混合物Rf实施例B.4.标题化合物为0.36标题化合物A和B为0.12延长放置后粗产品固化。用乙醚/石油醚重结晶可得到主要含非对映异构体A的非对映异构体纯的样品。
1H NMR(CDCl3)(非对映异构体 A)δ＝5.67-5.82(m，2H，H在C-4和d C-5);3.50-3.77(m，4H，Ha在C-7，Ha在C-9和羟甲基-CH2);3.02(dt，1H，Hb在C-9);2.85(m，1H，Hb在C-7);2.2-2.4(m，3H);1.87-2.00(m，3H);1.62(m，1H，H在C-1);1.46ppm(s，9H).
E.2.(1RS，2RS，6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将2.5g(10mmol)实施例E.1.的标题化合物置于10ml甲醇中。快速加入10ml浓盐酸并将混合物搅拌30分钟。将其和水稀释至2倍体积，之后在搅拌及冰冷却下滴加45%氢氧化钠溶液直至pH为≥12。浓缩后，将残余物用沸腾的乙醇萃取两次，搅拌，浓缩乙醇萃取物并在高真空下提出残余溶剂。
产量2.1g(含NaCl残余物的产品)Rf＝0.20二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.76(d，1H);5.62(d，1H);3.47-3.56(m，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.32-3.47(m，1H，Ha属于羟甲基-CH2);3.23-3.32(m，1H，Hb属于羟甲基-CH2);2.77(t，1H，Hb在C-9);2.64(t，1H，Hb在C-7);2.10-2.24(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);1.77-1.88(m，1H，Hb在C-3);1.69(m，1H，H在C-2);1.40ppm(m，1H，H在C-1).
实施例F(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯F.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B)
将12.7g(0.05mol)实施例E.1.的标题化合物(非对映异构体A和B的粗混合物)置于25ml无水吡啶中并将混合物冷至-15℃。分批加入11.0g(0.0575mol)4-甲苯磺酰氯以使内部温度不超过-5℃。加完后，将混合物在-5至-15℃的温度下搅拌2h，然后在室温下搅拌3h。加入5g冰，将混合物搅拌5分钟并加入到50ml水中，抽滤出沉淀物，用水洗涤并在50℃下干燥至恒重。
产量14.4-16.3g(理论值的71-80%)浅粉色固体非对映异构体A和B的混合物用甲醇重结晶可得到主要含非对映异构体A的非对映异构体纯的样品。
熔点111-113℃1H NMR(CDCl3)(非对映异构体 A)δ＝7.79(m，2H，芳基-H);7.36(d，2H，芳基-H);5.74和5.78(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);3.87-3.97(m，2H，甲苯磺酰基-OCH2-);3.59和3.67(2dd，1H，Ha在C-7);3.48(dd，1H，Ha在C-9);2.78-2.96(m，2H，Hb在C-7和Hb在C-9);2.47(s，3H，芳基-CH3);2.22-2.36(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);2.06(m，1H，H在C-2);1.80-1.98(m，1H，Hb在C-3);1.59(m，1H，H在C-1);1.45和1.47ppm(2s，9H).
F.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B) 将在100mlDMF中的20.5g(0.05mol)实施例F.1.的标题化合物(非对映异构体A和B的粗品混合物)和6.5g(0.1mol)叠氮化钠在70℃加热4h。将反应溶液加到200ml水中并用20ml石油醚萃取一次，将石油醚相用50ml水洗涤一次，用硫酸钠干燥并在室温下浓缩。
将残余物溶于80mlTHF中，滴加13.1g(0.05mol)三苯基膦在80mlTHF中的溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌20h，然后慢慢地滴加150ml水，加完后，将混合物搅拌15分钟。冷却下滴加盐酸(浓HCl/水1∶3)直至pH为3-4，室温及真空下提出THF，将反应溶液冷至0℃并抽滤出沉淀的三苯基膦氧化物(或者，如果是油状用MTBE溶解)。
将水相用10%氢氧化钠溶液调至pH≥12并用100ml二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后加入6.0g(0.06mol)三乙胺，搅拌下滴加6.0g(0.055mol)氯甲酸乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜并将反应溶液用100ml水洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。
将23g粗品在100g硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用环己烷/丙酮(4∶1)洗脱。
产量12.4g(理论值的76%)非对映异构体A和B的粘稠状油的混合物Rf值(环已烷/丙酮 2∶1)非对映异构体A0.32非对映异构体B0.29通过在250g硅胶(35-70μm)上的柱层析将非对映异构体A和B分离，用环已烷/丙酮(8∶1)洗脱。
产量4.3g(理论值的26%)非对映异构体A(粘稠状油)2.4g(理论值的15%)混合成份0.6g(理论值的4%)非对映异构体B1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)非对映异构体 Aδ＝5.75(d，1H，H在C-5);5.66(m，1H，H在C-4);4.67(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基-CH2);3.62(br，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.19(br，1H，Ha在CH2-NH);3.05(br，Hb在CH2-NH);2.96(dd，1H，Hbon C-9);2.81(dd，1H，Hb在C-7);2.24-2.34(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);1.78-1.94(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.54(m，1H，H在C-1);1.43(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
非对映异构体 Bδ＝5.69(m，1H，H在C-4);5.57(m，1H，H在C-5);4.65(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基-CH2);3.52(dd，1H，Ha在C-7);3.41(dd，1H，Ha在C-9);3.29(dd，1H，Hb在C-9);3.24(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.03-3.12(m，2H，Hb在C-7和Hb在CH2-NH);2.68(m，1H，H在C-6);2.12-2.22(m，2H，H在C-1和Ha在C-3);1.74-1.87(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.43(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
F.3.(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将1.6g(5.7mmol)实施例F.2.的标题化合物A置于10ml甲醇中。快速加入8ml浓盐酸并将混合物搅拌30分钟。用水将其稀释至两倍体积，之后在搅拌及冰冷却下滴加45%氢氧化钠溶液直至pH为≥12。将混合物用二氯甲烷萃取四次，将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，在高真空下抽提出残余的溶剂。
产量0.8g(理论值的63%)，粘稠状油Rf＝0.16二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)1H NMR(CDCl3)δ＝5.81(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);5.00(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基-CH2);3.18-3.28和3.08(m，3H和dm，1HHa在C-7，Ha在C-9，Ha和Hb在CH2-NH-CO);2.67(dd，1H，Hb在C-9);2.53(dd，1H，Hb在C-7);2.34(m，1H，Ha在C-3);2.25(m，1H，H在C-6);1.79-1.96(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.50(m，1H，H在C-1);1.24ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
实施例G(1RS，2SR，6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯G.1.(E)-1-叔丁氧羰氨基-2，4-戊二烯
将8.3g(0.1mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)置于50mlMTBE中并加入20mg4-羟基茴香醚。在内部温度为20-30℃下滴加22.9g(0.105mol)碳酸二叔丁酯在50mlMTBE中的溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌20h。浓缩后，在40℃及高真空下抽提出碳酸二叔丁酯残余物。
产量18.9g(粗品)无色油Rf＝0.25环已烷/丙酮(4∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝6.05-6.43(m，2H，H在C-3和C-4);5.68(dd，1H，H在C-2，J＝14和6Hz);5.17(dd，1H，Ha在C-5，J＝16Hz);5.07(dd，1H，Hb在C-5，J＝10Hz);4.75(br，1H，NH);3.77(t，2H，H在C-1);1.45ppm(s，9H).
G.2.(1RS，2RS，6RS)-2-叔丁氧羰氨基甲基-7，9-二氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯 将83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)置于250mlMTBE中并加入0.1g4-羟基茴香醚。在内部温度20-30℃下滴加229.2g(1.05mol)碳酸二叔丁酯在250mlMTBE中的溶液。加完后，将反应混合物在室温下搅拌20h。将其浓缩并用1l甲苯溶解。加入103.0g(1.05mol)马来酸酐并将混合物在60℃的内部温度下搅拌24h。抽滤出沉淀物，用甲苯洗涤并在50℃下干燥至恒重。
产量208.2g(理论值的74%)白色晶体熔点157-159℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.81(m，1H，H在C-4);5.59(d，1H，H在C-3);3.77(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.44(m，2H，H在C-1和Hb在CH2-NH);2.94(m，1H，H在C-2);2.66(m，1H，H在C-6);2.16(m，1H，Ha在C-5);2.06(m，1H，Hb在C-5);1.43ppm(s，9H).
G.3.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸甲酯 将83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)置于250mlTHF中并加入0.1g4-羟基茴香醚。在20-30℃的内部温度下滴加229.2g(1.05mol)碳酸二叔丁酯在250mlTHF中的溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌20h。加入103.0g(1.05mol)马来酸酐并将混合物回流5h。浓缩后，将残余物溶于500ml甲醇中，加入30ml对甲苯磺酸并将混合物继续回流5h。冰冷却并搅拌后，快速滴加20g碳酸钠在500ml水中的溶液，将反应混合物在冰浴中继续放置30分钟并抽滤出沉淀，用少量水洗涤并在50℃干燥至恒重。
产量125-148g(理论值的64-76%)白色晶体熔点190-193℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝7.50(s，1H，NH);5.77(m，1H，H在C-4);5.56(m，1H，H在C-5);3.60(s，3H，CH3O);3.42(dd，1H，Ha在C-7);3.16(dd，1H，H在C-1);3.00(m，1H，H在C-6);2.88(dd，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，H在C-2);2.02-2.18ppm(m，2H，Ha和Hb在C-3).
G.4.(1RS，2SR，6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 在惰性气体下将19.6g(0.1mol)实施例G.3.的标题化合物置于100mlTHF中(悬浮液)。在10-20℃的内部温度下滴加100ml(0.15mol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。将所得的澄清均匀的溶液滴加到1.9g铝氢化锂在50mlTHF中的悬浮液中。加完后，将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在回流温度下搅拌30分钟。冷却后，分批加入3.8g(0.1mol)铝氢化锂，然后将混合物回流24h。冷却后，连续地滴加50ml水和10ml1M氢氧化钠溶液，抽滤出沉淀物并用沸腾的150ml乙醇萃取三次。将滤液和萃取液合并并浓缩。
产量16.4g(产品含氢氧化锂和氢氧化铝)Rf＝0.3二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)实施例H(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯H.1.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将16.4g实施例G.4.的粗品(相当于0.1mol实施例G.4.的标题化合物)溶解在100mlTHF中。在0-5℃的内部温度下滴加22.9g(0.105mol)碳酸二叔丁酯在100mlTHF中的溶液，将混合物在0℃搅拌24h，然后在室温搅拌24h。浓缩后，将粗品在250g硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用环已烷/丙酮(2∶1)洗脱。
产量13.7g(二步共为理论值的54%)粘稠状油Rf标题化合物＝0.21实施例G.4.标题化合物＝0.08H.2.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
类似于实施例F.1.从实施例H.1.标题化合物得到标题化合物。
产量理论值的81-83%熔点160-162℃1H NMR(CDCl3)δ＝7.79(m，2H，芳基-H);7.37(d，2H，芳基-H);5.67(m，1H，H on C-4);5.47(m，1H，HonC-5);3.78-3.97(m，2H，甲苯磺酰基-OCH2-);3.13-3.42(m，3H，CH2-N);2.95(t，1H，CH2-N);2.74(m，1H);2.54(m，1H);2.47(s，3H，芳基-CH3);2.32(m，1H，H onC-2);2.06(m，1H，Haon C-3);1.66-1.83(m，1H，Hbon C-3);1.44ppm(s，9H).
H.3.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 类似于实施例F.2.从实施例H.2.的标题化合物获得标题化合物。
粗品通过硅胶(63-200μm)柱层析纯化，用环已烷/丙酮(2∶1)洗脱。
产量理论值的76%，澄清的粘稠状油Rf＝0.35(环已烷/丙酮2∶1)1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.69(m，1H，H on C-4);5.47(d，1H，H on C-5);4.59(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基-CH2);3.38(dd，1H);3.32(m，1H);3.24(m，1H);3.01-3.08(m，3H);2.79(m，1H);2.47(m，1H);2.07(m，2H);1.78(m，1H);1.42(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
H.4.(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 类似于实施例C.3.从实施例H.3.的标题化合物获得标题化合物。
产量理论值的42%Rf实施例H.3.的标题化合物＝0.93标题化合物＝0.23二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)实施例I(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯I.1.N-[(2E，4E)-2，4-已二烯基]苯邻二甲酸亚胺
类似于实施例B.1.从(2E，4E)-1-溴-2，4-已二烯得到标题化合物。
产量理论值的77-79%熔点114-117℃(乙醇重结晶样品)1H NMR(CDCl3)δ＝7.85(m，2H);7.72(m，2H);6.25(dd，1H);6.00(ddd，1H);5.5-5.8(m，2H);4.29(d，2H);1.74ppm(d，3H).
I.2.(2E，4E)-1-氨基-2，4-已二烯 类似于实施例B.2.从实施例I.1.的标题化合物得到标题化合物;
沸程16-18mbar下40-70℃产量理论值的67-83%。
I.3.(E)-[(2E，4E)-2，4-已二烯氨基]-2-丁烯酸乙酯
类似于实施例B.3.从实施例I.2.的标题化合物得到标题化合物。
产量理论值的46%1H NMR(CDCl3)δ＝6.98(dt，1H);5.9-6.25(m，3H);5.5-5.8(m，2H);4.19(q，2H);3.40(dd，2H);3.27(d，2H);1.76(d，3H);1.29ppm(t，3H).
I.4.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS，2RS，3SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非对映异构体B) 类似于实施例B.4.从实施例I.3.的标题化合物得到标题化合物。
产量理论值的70%，非对映异构体A和B的4∶1混合物Rf＝0.49(环已烷/丙酮2∶1)I.5.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
起始物质是1.17g(21mmol)氢氧化钾在20ml水中的溶液。在氮气下加入5.9g(19mmol)实施例I.4.的标题化合物在20ml甲醇中的溶液并将混合物回流48h。浓缩后，将其用水溶解并用二氯甲烷萃取一次，将水相用乙酸调至pH3-4抽滤出沉淀，水洗，室温下干燥并用环已烷/丙酮6∶1重结晶。
产量2.25g(理论值的42%)熔点189℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.77(d，1H);5.61(m，1H);3.67(m，1H);3.54(m，1H);2.61-2.95(m，4H);2.30(m，1H);1.82(m，1H);1.40(s，9H);0.90ppm(d，3H).
I.6.(1SR，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 类似于实施例C.2.从2.25g(8mmol)实施例I.5.的标题化合物得到标题化合物。与实施例C.2.相比存在的不同是在乙醇中回流8h，而不是4h，在100g硅胶(63-200μm)上进行柱层析纯化，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。
产量1.6g(理论值的59%)，澄清的油1H NMR(CDCl3)δ＝5.68 and 5.72(2d，1H);5.61(m，1H);4.81(m，1H);4.0-4.2(m，3H);3.53(m)，3.62(m)and3.72(dd)[2H];3.08(t，1H);2.92(t，1H);2.75(m，1H);2.47(m，1H);1.83(m，1H);1.47(m，9H);1.25(m，3H);0.97ppm(d，3H).
I.7.(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 类似于实施例C.3.从1.6g(4.7mmol)实施例I.6.的标题化合物得到标题化合物。
产量0.7g(理论值的70%)黄色油Rf＝0.09二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)。
实施例K(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯K.1.3-苯二甲酰亚氨基甲基-环已-4-烯-1，2-二羧酸二乙酯 将10.67g(50mmol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]苯邻二甲酰亚胺(实施例B.1.的标题化合物)和8.61g富马酸二乙酯在50ml甲苯中回流2天，将反应混合物浓缩并将残余物进行硅胶层析(洗脱剂环已烷/丙酮8∶1)。
产量14.8g(理论值的77%)熔点80-84℃K.2.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(A)和(1RS，2RS，6SR)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(B) 将150.3g(0.39mol)实施例K.1.的标题化合物置于720ml乙醇中并在冰冷却下滴加173.3g(2.9mol)亚乙基二胺。将混合物在室温下搅拌20h，真空下浓缩，用水(约700ml)稀释，用浓盐酸调至pH2-3并用500ml二氯甲烷萃取三次。将有机相干燥(硫酸钠)并真空下浓缩。通过层析非对映异构体(洗脱剂环己烷/丙酮1∶1)。
产量36.7g产物A(理论值的45%)Rf＝0.47(环己烷/丙酮1∶1)27.0g产物B(理论值的45%)Rf＝0.22(环已烷/丙酮1∶1)K.3.(1RS，2RS，6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 氮气下将5.2g(25mmol)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2.的产物A)溶解在50ml四氢呋喃中，然后滴加130ml1.5M的二异丁基氢化铝(195mmol)溶液。将溶液回流16h。当反应完成后，连续地滴加60ml甲醇，30ml叔丁基甲基醚和10ml水并抽滤混合物，加入Tonsil。抽滤到的残余物与乙醇/浓氨/水混合物(10∶1∶1)一起搅拌两次并再次抽滤。将合并的滤液浓缩并将粗品进行层析纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/浓氨液2∶4∶1)。
产量2.7g(理论值的71%)1H NMR(DMSO-d6)5.69(m，1H，4-H);5.60(m，1H，5-H);3.39(dd，1H，10a-H);3.26(dd，1H，10b-H);2.97(m，2H，7a-H，9a-H)，2.63(m，1H，9b-H);2.38(bs，1H，6-H)M;2.32(dd，1H，7b-H);2.06(m，1H，3a-H);1.95(m，1H，1-H);1.77(m，1H，3b-H);1.44ppm(m，1H，2-H).
K.4.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将实施例K.3.的产品(8.87g，58mmol)如实施例H.1.所述反应。
产量11.0g(理论值的75%)Rf＝0.25(环已烷/丙酮2∶1)K.5.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
类似于实施例F.1.从实施例K.4.的产物得到标题化合物。
产量理论值的97%Rf＝0.40(环已烷/丙酮2∶1)K.6.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 在70℃将33g(0.08mol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.5.标题化合物)和15.8g(0.24mol)叠氮化钠在200mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌40h。将冷却的溶液用水(500ml)稀释并用250ml石油醚萃取三次。将合并的有机相用5%碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。
产量21.6g(97%)1H NMR(CDCl3)5.71(m，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);3.61-3.22(m，2H);3.10(m，1H);2.70(bs，1H);2.24(m，2H);1.91(m，2H);1.47ppm(s，9H，叔丁基)。
K.7.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 冰冷却下将实施例K.6.的叠氮化合物(21.6g，78mmol)在150ml吡啶/水(5∶1)中的溶液用硫化氢饱和，然后在室温下放置20h。反应完成后，将混合物真空下浓缩并与甲苯蒸馏几次，将残余物层析(洗脱剂环已烷/丙酮1∶1)。
产量11.0g(理论值的66%)Rf＝0.12(环已烷/丙酮1∶1)K.8.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
室温下将3.7g(15mmol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯置于40ml二噁烷和15ml水中，加入2.3g(16mmol)碳酸钾并滴加1.75g(16mmol)氯甲酸乙酯。搅拌2小时后，将混合物在真空下浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(70ml)中，用25ml水振摇萃取两次，干燥(硫酸钠)并浓缩。粗品进行层析纯化(洗脱剂环己烷/丙酮2∶1)。
产量2.8g(理论值的59%)Rf＝0.53(环己烷/丙酮1∶1)K.9.(1RS，2RS，6RS)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 在室温下将7.6g(23mmol)实施例K.8.的产品置于100ml甲醇/水(1∶1)中并快速加入30ml半浓盐酸。气体的形成停止时，将混合物搅拌30分钟，用冰水(约100ml)稀释并用浓氢氧化钠溶液调至pH12。将水相用100ml二氯甲烷萃取4次。合并萃取液，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
产量3.9g(理论值的76%)Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇/浓氨液(2∶4∶0.1)
实施例L(1RS，2RS，6RS)-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯二-三氟甲磺酸盐 将30ml三氟乙酸加到2.0g(8mmol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.7.的产品)在30ml二氯甲烷的溶液中并将混合物在室温下放置30分钟。在甲苯的存在下将溶剂和酸蒸馏出来并将残余物与甲苯一起蒸馏几次。将产品在真空干燥器中用氢氧化钾/五氧化磷(1∶1)干燥。
产量1.5g褐色油1H NMR(DMSO-d65.78(m，1H，C＝CH);5.60(m，1H，C＝CH);3.34(M，2H);3.03(m，1H)2.87(m，2H)，2.73(m，1H);2.45(m，1H);2.34(m，1H);2.22(M，1H);1.94ppm(m，2H).
FAB-MSM+1＝153.
实施例M(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
(产品与实施例F.的标题化合物相同)M.1.(1RS，2RS，6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2.的产物B)类似于实施例K.3.进行反应。
产量理论值的75%Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇/浓氨液15∶4∶0.5)M.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将实施例M.1.的产品类似于实施例K.4.进行反应。
产量理论值的64%
Rf＝0.23(环已烷/丙酮2∶1)M.3.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 类似于实施例F.1.从实施例M.2.的产物得到标题化合物。
产量理论值的91-98%Rf＝0.59(环已烷/丙酮2∶1)M.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将4.15g(64mmol)叠氮化钠加入13.0g(32mmol)实施例M.3.的产品在80mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中并将混合物在70℃搅拌4h。然后再次加入相同的量的叠氮化钠并将混合物在100℃下继续搅拌6h。然后将其如实施例K.6.所述处理。
产量7.0g(理论值的79%)Rf＝0.55(环已烷/丙酮2∶1)M.5.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将实施例M.4.的叠氮化合物按实施例K.7.所述进行反应。
用甲醇/二氯甲烷/浓氨液(15∶2∶0.1)进行层析。
产量理论值的75%Rf＝0.12(甲醇/二氯甲烷/浓氨液15∶2∶0.1)M.6.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将4.3g(17mmol)实施例M..5.的氨基化合物和1.9g(19mmol)三乙胺置于50ml二氯甲烷，在0℃下滴加2.2g(20mmol)氯甲酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液并将混合物在室温下搅拌24h。向溶液中加入水(50ml)并将各相分开。将水相用40ml二氯甲烷萃取3次。合并有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩。
产量5.3g(理论值的96%)1H NMR(CDCl2-CDCl2;80℃)5.79(ddd，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);4.61(bs，1H，氨基甲酸酯-NH);4.23(m，1H);4.12(q，2H，乙基-CH2);3.99(m，1H);3.20-3.08(m，2H);2.82(m，2H);2.25(m，2H);2.09(m，1H);1.84(m，2H);1.42(s，9H，叔丁基);1.37ppm(t，3H，乙基-CH3)。
M.7.(1RS，2RS，6SR)-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯将(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯按实施例K.9.所述进行反应。
产量定量的Rf＝0.55(甲醇/二氯甲烷/浓氨液15∶4∶0.5)。
实施例N(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯N.1.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
在60℃下将8.36g(40mmol)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(实施例K.2.的产品A)与30ml水和5ml浓硫酸一起搅拌40h。将产品在冷却下沉淀出来。将沉淀用少量冷水洗涤并在真空干燥箱内在50℃下干燥。
产量4.80g(理论值的66%)。
1H NMR(DMSO-d6)12.35(s，1H，COOH);7.60(s，1H，内酰胺-NH);5.74(m，1H，C＝CH);5.59(m，1H，C＝CH);3.45(dd，1H，7a-H);2.95-2.85(m，4H，1-H，2-H，6-H，7b-H);2.29(m，1H，3a-H);2.00ppm(m，1H，3b-H)。
N.2.(1SR，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(实施例N.1.的标题化合物)类似于实施例C.2.进行反应。
产量理论值的68%Rf＝0.06(环已烷/丙酮1∶1)N.3.(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将实施例N.2.的产品与10当量的二异丁基氢化铝按类似于实施例K.3.进行反应并处理反应产物得到标题化合物。
产量理论值的51%1H NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.68(m，1H，C＝CH);3.19-3.10(m，2H);2.88(dd，1H);2.60(dd，1H);2.50(m，1H);2.44(s，3H，N-CH3);2.33-2.28(m，2H);2.19(m，1H);1.89ppm(m，1H)。
实施例O(1SR，2SR，6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯O.1.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸 起始物质是在60℃下的0.2g浓硫酸，25ml水和25ml乙酸。分批加入9.8g(50mmol)实施例G.3.的产品。将混合物在60℃下搅拌5h。为了进行处理，加入0.8g碳酸氢钠在10ml水中的溶液并将混合物真空下浓缩。冰冷却下将残余物悬浮在40ml水中并通过加入浓氢氧化钠溶液使其溶解。在不溶的成分抽滤出来后，将滤液用半浓盐酸酸化并冷却至0℃。将沉淀出的产品用少量冷水洗涤并在50℃的真空干燥箱内干燥。
产量4.8g(理论值的53%)熔点192-193℃O.2.(1SR，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(实施例O.1.的标题化合物)如实施例C.2.所述进行反应。
产量理论值的68%熔点160-164℃O.3.(1SR，2SR，6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯 将实施例O.2.的产物与10当量的二(异丁基)氢化铝类似于实施例K.3.进行反应并处理反应产物可得到标题化合物。
产量理论值的81%1H NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.50(m，1H，C＝CH);3.04-2.77(m，6H);2.60(m，1H);2.49(s，3H，N-CH3);2.31(bs，2H，2xNH);2.25(m，1H);1.89ppm(m，1H)。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物 其中R1是氢或被羟基或卤素任意取代的C1-C4烷基，R2独立于R1，是氢或甲基，R3是氢或C1-C4烷基，R4是氢，被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，X1是氢或卤素，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基，-CH2-NR10R11，羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，R10是氢，被羟基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R9是氢或甲基，R6是氢或甲基，R5是氢，甲基或式-CH=CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO2R5′，-CH2-CO-CH3或-CH2-CH2-CN的基团，R5′是甲基或乙基，并且B是-CH2-，O或一直接键式(Ⅰ)化合物可以以外消旋体或对映体纯化合物的形式存在，也可以以其药物上可接受的水合物和酸加成盐或其碱金属，碱土金属，银和鈲盐的形式存在。
2.制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法 (Ⅰ)，其特征在于将式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)，其中R1，R2，R3，R4和X1如上定义，并且X2是卤素，特别是氟或氯，与式(Ⅲ)化合物其中Z如上定义，任意地在酸接受剂的存在下进行反应。
3.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氢或被羟基任意取代的C1-C3烷基，R2独立于R1，是氢或甲基，R3是氢，甲基或乙基，R4是氢，被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，X1是氢，氟或氯，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，R10是氢，被羟基任意取代的C1-C2烷基，烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R9是氢或甲基，R5是氢或甲基，R6是氢，并且B是-CH2-，O或一直接键。
4.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氢或甲基，R2是氢，R3是甲基或乙基，R4是氢，甲基或乙基，X1是氟，并且Z是下式基团 其中R7是氢，羟基，-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，R10是氢，甲基，烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氢或甲基，R8是氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R6是氢，R9是氢或甲基，R5是氢或甲基，并且B是-CH2-，O或一直接键。
5.含有权利要求1的式(Ⅰ)化合物的药物。
6.权利要求1的式(1)化合物在药物制备中的用途。
7.权利要求1的式(1)化合物在抗菌组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物，式(I)中各基团的含义见说明书所述。本发明也涉及这些化合物的制备及它们在治疗或预防细菌感染方面的用途。
文档编号A61K31/435GK1106014SQ9411564
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月2日 优先权日1993年9月2日
发明者T·耶什, B·米尔克, U·彼得森, T·菲利普斯, T·申克, K·D·布雷姆, R·恩德曼, K·G·梅茨格, M·希尔, M·施蒂格曼, H·G·韦茨斯坦 申请人:拜尔公司