专利名称：脂核苷酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性、由通式(Ⅰ)代表的新的脂核苷酸类似化合物和其药物学上可接受的盐。
其中R1为具有6-22个碳原子的饱和或不饱和烷基;R2为具有12-20个碳原子的饱和或不饱和烷基;R3和R3各自为氢或羟基;以及B为式(a)核苷碱基中的一个 其中R5为氢，卤素，羟基，氨基，硫基，或C1-C4烷氨基;R6为氢，卤素或氨基;W为氮或C-R8，其中R8为氢，卤素，氨基或C1-C4烷基。
本发明也涉及制备和使用这些化合物的方法以及含有效量这些化合物的药物组合物。
由1-S-烷基磷脂和核苷构成的式(Ⅰ)化合物在其磷脂部分可以是D或L形式或其混合体。
已经合成了由核苷和磷脂组成的脂核苷酸，它们能够对肿瘤和被感染的病毒细胞有效地释放核苷，因而可增加它们的抗病毒效果。例如，通过核苷-51-单磷酸吗啉(nucleoside-51-monophosphomorpholidate)与1，2-二酰基，甘油基-3-磷酸酯反应已制得二酰基-甘油基-核苷化合物[Journal of Medical Chemistry 25，1322(1982);Biochemical and Biophysical Research Communication 85，715(1978);Biochimicaet Biophysiea Acta 69，604(1980)]。
此外，由1-0-烷基-2-0-酰基-甘油基-3-磷酸酯和核苷构成的其中具有抗肿瘤和免疫协调活性的磷脂预期可与核苷产生协同效应或至少具有额外效应的化合物已公开于韩国专利公开No.93/1988。
然而，考虑到某些抗肿瘤剂或抗病毒剂的耐药力或抵抗力以及其反作用，需要继续探求新的改进的抗病毒和/或抗肿瘤化合物。
因此，本发明的目的是提供具有独特分子结构和有用物理化学特性的新的抗病毒剂。通过提供本发明通式(Ⅰ)的1-S-烷基-磷酸基-核苷来实现此目的。
图1表示HerpesSimplexVirusType-1对小鼠进行感染然后经静脉内以本发明的ara-ADP-DL-PTBA给药的存活率。
图2表示以HerpesSimplexVirusType-1对小鼠进行感染然后以本发明的ara-ADP-DL-PTBA口服给药的存活率。
图3表示以HerpesSimplexVirusType-1对小鼠进行感染，然后以本发明的ara-ADP-DL-PTBA静脉内给药的体重变化。
图4表示以HerpesSimplexVirusType-1对小鼠进行感染，然后以本发明的ara-ADP-DL-PTBA口服给药的体重变化。
本发明的化合物(Ⅰ)可用反应路线1或2中说明的一种方法制备。
其中R1，R2，R3，R4和B代表式(Ⅰ)定义中的同样基因，以及DCC，TBDMSC和TBAF分别理解为N，N1-二环已基碳二亚胺，叔丁基一二甲基氯化甲硅烷和叔丁基氟化铵。
根据反应路线1，化合物(Ⅰ)可通过以1-S-烷基-2-O-酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯(Ⅴ)与由核苷(Ⅱ)制得的吗啉化物(Ⅲ)或P1-核苷-51-P2-二苯基焦磷酸酯(Ⅳ)反应制得。
根据反应路线2，化合物(Ⅰ)可通过核苷(Ⅱ)与由磷脂(Ⅴ)制得的吗啉化合物(Ⅵ)或P1-甘油-51-P2-二苯基焦磷酸酯(Ⅶ)反应制得。
本发明的脂核苷酸通过由酶催化裂解释放的核苷或核苷酸作用于病毒感染细胞。由此释放的核苷酸甚至对缺乏核苷激活酶活性的核苷抑制细胞有效。
由于磷脂本身以及核苷与血小板凝聚作用，过敏性，发炎等有关，已知其也可作为有用的循环障碍，过敏和瘤病的预防和/或治疗剂，本发明的脂核苷酸化合物预期可具有附加的或协同效果。
只要核苷或核苷酸存在于本发明的化合物(Ⅰ)中，碱基中的-NH2可被保护以防止被脱氨酶除去。因此，与简单的核苷或核苷酸相比，本发明的化合物中可有更多的核苷或核苷酸可以接近靶细胞。通过在该化合物中的磷脂部分形成脂质体可进一步实现该化合物的抗病毒效果。
因此，磷脂赋予本发明化合物(Ⅰ)以亲油性，它很可能透过生物膜。化合物(Ⅰ)可以进入具有磷脂接合点的细胞。
本发明的化合物(Ⅰ)可被转化为药物上可接受的盐以及可用其来制备象注射液的液体制剂。
化合物(Ⅰ)和其盐可和药物上可接受的适合于药物制剂的有机或无机载体混合，制剂的例子如，注射液，乳化液，悬浮液，胶囊，颗粒，粉剂，片剂和丸剂。药物上可接受的载体包括助剂如赋形剂，分散剂，稳定剂，防腐剂，湿润剂和乳化剂，着色剂，缓冲剂和/或填料。
根据本发明由1-S-烷基磷脂和核苷构成的化合物和其盐和简单的核苷比较，因其很少被新陈代谢钝化以及可持续透过生物膜而显示优异的抗病毒活性。
本发明进一步说明于下列优选实施中，以下只是本发明的例化，但这不作为本发明范围的限制。
实施例1外消旋的(以后缩写为“rac”)-1-S-十八烷基-1-硫甘油将3-巯基-1，2-丙二醇(13，63g;126mM)溶于70ml的甲醇中，向其中加入27.67g(83mM)硬脂酰溴的140ml己烷溶液。
接着，室温搅拌下，于1小时内向其中加入216ml1N的KOH-CH3OH。另搅拌24小时后，将混合物冷到10℃，减压过滤。
将滤物以甲醇和水洗涤得到27g标题物质(产率90%，m·p75-77℃)。此物质的分析结果如下
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.80-0.95(3H，t，CH3)，1.05-1.95(32H，m，16CH2)，2.45-2.85(4H，m，CH2SCH2)，3.42-3.90(3H，m，2-CH，3-CH2)实施例2rac-1-S-十八烷基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-硫甘油。
将实施例1的产物(18g;50mM)，叔丁基二甲基甲硅烷基氮(9.04g;60mM)和咪唑(8.17g;120mM)加到100ml，N，N-二甲基甲酰胺中。将混合物在室温搅拌28小时，在40℃下减压蒸发以除去其中的溶剂。将残存物以乙醚(100ml)和水(100ml)的混合溶液萃取。将有机层以Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到22.28g的油状标题物质(产率94%)。
实施例3rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-3-O(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-硫甘油。
将实施例2的产物(21g;44.2mM)和吡啶(4.65g，58.8mM)加到112ml甲苯中。将棕榈酰氯(14.59g;53.1mM)再于1小时内滴入，然后在室温搅拌20小时。
将反应混合物以乙醚(56ml)和水(56ml)的溶液萃取。由此获得的有机层依次以28ml、0.5N的硫酸，28ml饱和NaHCO3溶液和28ml水洗涤。所得的溶液以Na2SO4干燥，减压蒸发得到30.28g标题物质(产率96%)，此物质的分析结果如下1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.10(6H，S，(CH3)2Si)，0.70-1.00(15H，m，2CH3，(CH3)3C)，1.10-1.90(58H，m，29CH2)，2.22-2.80(6H，m，CH2SCH2，CH2CO)，3.76-3.94(2H，d，3-CH2)，4.90-5.10(1h，q，2-CH)实例4rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油将实例3产物(28g;39.3mm)，乙酸(5.67ml)和四氢呋喃(84ml)的混合物搅拌10分钟，在15-18℃，1小时内向其中滴加58.9ml的1M四丁基氟化铵-四氢呋喃，进而在室温下搅拌20小时。
将经搅拌的混合物在30℃下减压蒸发除去溶剂。向残存物中加入70ml乙腈和70ml、95%的乙醇，将所得的混合物热至40℃，让其冷至室温，接着冷到0℃。搅拌2小时后，减压过滤溶液得白色沉淀，向其中加入700ml、95%的乙醇。将混合物温热，回流5分钟，搅拌过液，冷到室温，在20℃下进一步搅拌5分钟，然后减压下过滤。减压下将滤液浓缩至一半体积，0℃搅拌3小时，减压过滤得到12.46g标题物质(产率53%，m·p42-45℃)。此物质的分析结果如下
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.80-0.95(6H，t，2CH3)，1.10-1.90(58H，m，29CH2)，2.26-2.44(2H，t，CH2CO)，2.50-2.64(2H，t，SCH2)，2.68-2.82(2H，d，1-CH2)，3.76-3.94(2H，d，3-CH2)，4.90-5.10(1H，q，2-CH)实施例5rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯将磷酰氯(3.97g;25.9mm)和乙烷(9.6ml)的混合物冷至10℃，在20分钟内向其中滴加入2.62g(25.9mM)之甲胺的9.6ml乙烷溶液。将混合物于0℃搅拌20分钟后，在1小时内，0-5℃下，向其中滴加10.68g(17.8mm)实施例4产物溶于96ml甲苯的溶液，所得混合物进一步于20-25℃下搅拌5小时。向混合物中加入9.6ml水，搅拌1小时。由此获得的溶液以192ml乙醚和48mlH2O处理。分离有机层，用Na2SO4干燥，30℃下减压浓缩除去溶剂。将残存物溶于丙酮，室温搅拌30分钟，0℃搅拌2小时，然后减压过滤得7.38g标题物质(产率61%，m·p64-66℃)。此物质的分析结果如下
1H NMR(200MHz CDCl3)δ 0.80-0.95(6H，t，2CH3)，1.10-1.90(58H，m，29CH2)，2.26-2.44(2H，t，CH2CO)，2.50-2.64(2H，t，SCH2)，2.68-2.82(2H，d，1-CH2)，4.04-4.55(2H，m，3-CH2)，5.04-5.22(1H，m，2-CH)实施例6rac-1-S-十六烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯除了以十六烷基溴代替硬脂酰溴外，用描述实施例1到5相同的方法制备标题物质(产率56%，m·p68-71℃)。此物质的分析结果如下1H NMR(200MHz CDCl3)δ 0.80-0.95(6H，t，2CH3)，1.10-1.90(54H，m，27CH2)，2.26-2.44(2H，t，CH2CO)，2.50-2.64(2H，t，SCH2)，2.68-2.82(2H，d，1-CH2)，4.04-4.55(2H，m，3-CH2)，5.04-5.22(1H，m，2-CH)实施例79-β-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-单磷酸酯＜ara-AMP＞将乙腈(50ml)，磷酰氯(16ml;172mm)和吡啶(15.6ml;193mm)的混合物冷至0℃，向其中加入2ml水。在0℃搅拌40分钟后，加入10.68g(40mm)Vidarabine(此处缩写为“ara-A”)。在0-5℃搅拌6小时后，加入900ml冰水。将所得溶液以浓氨水溶液调节至PH7.0，减压浓缩。将残存物溶于900ml水中，将其吸附于AG1-X8(规格)柱(5×50cm)，以2000ml水和5000ml0.5N甲酸洗脱。收集1到3000ml的甲酸溶液洗脱的部分，在低于30℃下浓缩得到白色晶体。将白色产物冷至0℃，搅拌2小时，减压过滤，以丙酮洗涤得12.22g标题物质(产率88%，m·p187-189℃)实施例89-β-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十八烷基-2-O棕榈酰基-1-硫甘油[ara-ADP-DL-PTBA]将吗啉(2.09ml;24mM)和通过实施例7制得的ara-AMP(2.08g;6mM)加到70ml水和70ml叔丁醇的混合溶液中。将混合物热至50-55℃，向其中滴加溶于100ml叔丁醇的4.95g(24mm)N，N1二环乙基碳化二亚胺。
所得的混合物回流8小时，室温搅拌过液，过滤去掉其中的沉淀，减压浓缩到50ml体积。将悬浮液以150ml的乙醚萃取二次。分离由此获得的水溶液层，并减压浓缩。将残存物与乙醚混合，搅拌过液，减压下浓缩，干燥得到3.95g 9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-吗啉单磷酸盐-4-吗啉-N，N1-二环乙基碳酰亚胺盐(carboximidiumsalt)(产率93%)将上述化合物(2.78g，3.9mM)和由实施例5中获得的rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯(2.67g;3.9mM)(已与吡啶一起作为共沸混合物蒸馏和干燥)溶于250ml的无水吡啶中，然后在室温下搅拌6天完成反应。
将所得的混合物蒸发以除去大部分吡啶，与甲苯作为共沸混合物蒸馏以除去痕量吡啶。将残存物溶于冰醋酸(30ml)和氯仿-甲醇-水(2∶3∶1;3000ml)的混合溶液，室温搅拌2小时，向其中加入500ml氯仿。分出有机相，减压浓缩，与15ml的甲苯作为共沸混合物蒸馏4次以除去其中的痕量冰醋酸。
将残存物溶于200ml的氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)中，吸附于DE-12(乙酸盐)纤维素柱(5×60cm)上，以含NH4OAc线性浓度梯度为O到0.15M的5000ml的氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)溶液洗脱、分馏，减压浓缩1800到2900ml的分馏溶液产生白色结晶，冷到0℃，搅拌3小时，减压过滤，以水洗涤。由此获得的产物经溶于氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)溶液，经Amberite CG-50(Na+)柱(5×60cm)洗脱，并蒸发洗脱液转化为其钠盐。将残存物用丙酮和氯仿结晶，过滤，以P2O5真空干燥得1.72标题物质(产率42%，m·p197-200℃)。此物质的分析结果如下
1H NMR(200MHz，CDCl3-CD3OD-D2O＝2∶3∶1)δ 0.80-0.95(6H，t，2CH3)，1.10-1.90(58H，m，29CH2)，2.25-2.45(2H，t，CH2CO)，2.50-2.60(2H，t，SCH2)，2.75-2.90(2H，d，1-CH2)，4.02-4.65(7H，m，3-CH2，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，5.07-5.15(1H，m，2-CH)，6.35-6.45(1H，d，H-1′)，8.20(1H，S，腺嘌呤 H-2)，8.50(1H，S，腺嘌呤 H-8)元素分析 C47H85N5O12P2SNa2CHNS理论值:53.658.146.653.05实测值:52.829.056.482.86
实施例99-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十六烷基-2-O-棕榈酰基-硫甘油[ara-ADP-DL-PTCA]以实施例8同样的方法，用rac-1-S-十六烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯代替rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯得到标题物质(产率48%，m·p201-206℃)。此物质的分析结果如下1H NMR(200MHz，CDCl3-CD3OD-D2O＝2∶3∶1)δ 0.80-0.95(6H，t，2CH3)，1.10-1.90(54H，m，27CH2)，2.25-2.45(2H，t，CH2CO)，2.50-2.60(2H，t，SCH2)，2.75-2.90(2H，d，1-CH2)，4.02-4.65(7H，m，3-CH2，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，5.07-5.15(1H，m，2-CH)，6.35-6.45(1H，d，H-1′)，8.20(1H，S，腺嘌呤 H-2)，8.50(1H，S，腺嘌呤 H-8)元素分析 C45H81N5O12P2SNa2CHNS理论值:52.777.976.843.13实测值:52.648.136.572.92
实施例109-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-2-硫甘油＜ara-ADP-DL-PTBA＞将5.77G(28mM)N，N1-二环乙基碳二亚胺(DCC)的100ml叔丁醇溶液滴加入经回流的rac-1-S-十八烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯(70ml)的混合物中。所得的混合物回流5小时，室温搅拌过液。加入30ml水并将所得溶液搅拌3小时，以分解过量的DCC，过滤除去其中的白色晶体。减压浓缩滤液，以乙醚萃取。由此得到的萃取液减压浓缩。残存物以甲苯作为共沸混合物蒸馏三次，然后干燥。
接着，向所得的产物中加入2.71g(7.8mM)的ara-AMPt 6.82ml(15.6mM)的之辛胺。此混合物以吡啶作为共沸混合物蒸馏三次，干燥，给干燥的产物溶于300ml的吡啶，室温搅拌8天。所得混合物减压浓缩除掉主要的吡啶，以甲苯作为共沸混合物蒸馏三次除去痕量吡啶。将残存物溶于450ml冰醋酸(45ml)和氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)的混合溶液，室温搅拌1小时，加入750ml氯仿。分离由此得到的有机层，减压浓缩，以甲苯作为共沸混合物蒸馏三次去掉其中的痕量冰醋酸。将残存物溶于200ml氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)溶液，根据实施例8中描述的方法将其吸附于DE-52(乙酸盐)纤维素柱(3×60cm)，用含NH4OAc线性浓度梯度从0到1.5M的氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)洗脱和分馏得2.15g的标题物质(产率34%)。此物质显示与实施例8同样的分析结果。
实施例119-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十六烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油将ara-AMP(1.74g;5mM)和3辛胺(2.19ml;5mM)溶于50ml甲醇中，此溶液减压下浓缩除去其中的溶剂，将残存物溶于N，N-二甲基甲酰胺，减压下浓缩以除掉其中的痕量水。将干燥的ara-AMP-三-O-辛铵盐溶于60ml二噁烷和30ml、N，N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入1.5ml(7.2mM)的二苯基氯代磷酸酯和2.25ml(9.4mM)的三丁胺。让所得的混合物于室温下反应6小时，然后减压下浓缩得P1-(9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-基)-P2-二苯基磷酸酯。向所得的残留物中加入12ml二噁烷，将混合物减压下浓缩以除去其中的水。由此得到的残留物再溶于6ml的二恶烷中。所得的溶液与10ml吡啶中的2.71g(4.2mm)rac-1-S-十六烷基-2-O-棕榈酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯混合，混合物于室温反应5天，然后减压下浓缩以去掉其中的溶剂。残留物溶于600ml的氯仿-甲醇-水(2∶3∶1)溶液，此溶液吸附于DE-52(乙酸盐)纤维素柱(3.5×60cm)上，根据描述于实施例8的方法洗脱和分馏得到1.53g标题物质(产率36%)。此物质显示与实施例9同样的分析结果。
为评估本发明脂核苷酸的抗病毒活性，对经herpessimplexvirustype-1感染的小鼠以化合物进行给药，在一定时间内监视其体重变化和存活率。
BALB/C(雌性，4周)以herpessimplexvirustype-1Miyanma菌株(strain)感染(2000PFU/鼠，ip)。受试化合物对小鼠静脉内或口服给药4天。观察小鼠的体重变化和存活率两周。
·静脉内给药用电子天平称取化合物，然后悬浮于盐水中。悬浮液经超声破碎20分钟以确保完全溶解。此溶液通过0.22μm的膜滤器以除去其中的微生物。以10mg/kg或50mg/kg的化合物给药，以盐水给药作为对照。
·口服给药用电子天平称取化合物，将其悬浮于0.5%的羧甲基纤维(此处缩写为“CMC”)溶液中。对试验组以50mg/kg或250mg/g的化合物给药;125mg/kg的ara-A(vidarabine)对比较组给药;0.5%CMC作为对照给药。
图1和图2表示受感染小鼠的存活率(纵轴为存活率%，横轴为感染后的天数)。图3和图4表示感染小鼠的体重变化(纵轴为本重，横轴为感染后的天数)。
如图3所示(静脉内给药)，在对照组中第5天左右体重戏剧性减少，在第6天它们全部死亡。与对照组相比，以ara-ADP-DL-PTBA给药的小鼠，体重减少十分缓慢，特别是50mg/kg给药的小鼠，在50mg/kg给药组中，很少有小鼠在这段时间结束后死亡(图1)。
如图4所示(口服给药)，以0.5%CMC处理的对照组中，感染后第5天起体重明显减少，在第12天，所有的小鼠全部死亡。在ara-ADP-DL-PTBA处理组中，与对照组相比，从感染的第5天起，在250mg/kg处理组中体重也在减少，但十分缓慢。50mg/kg的ara-ADP-DL-PTBA处理组在统计误差限制内显示与对照组中类似的体重减少。ara-A处理组与对照组相比甚至与ara-ADP-DL-PTBA处理组相比显示较小的体重减少。
在静脉内给药中，50mg/kgara-ADP-DL-PTBA处理组与盐水处理对照组显示较高的存活率(图1)。在口服给药中，以250mg/kgara-ADP-DL-PTBA处理组与0.5%CMC处理对照组显示较高的存活率(图2)。
数据用统计分析系统(SAS)通过对数一级别(log-rank)试验和Wilcoxon试验分析以比较ara-ADP-DL-PTBA处理组和对照的存活时间(表1)。
表1的结果支持了在5%的误差限制内，静脉内ara-ADP-DL-PTBA(10mg/kg和50mg/kg)处理组显示较长的存活时间的结论，ara-ADP-DL-PTBA可被可用作抗病毒剂，特别是由静脉内渠对herpessimplexvirustype-1的感染。
表1用存活时间试验，对数一级别(log-rank)试验和Wilcoxon试验比较ara-ADP-DL-PTBA处理组和对照组的存活时间
权利要求
1.通式(Ⅰ)的脂核苷酸化合物和其药物上可接受的盐 其中R1为具有6-22个碳原子饱和或不饱和烷基；R2为具有12-20个碳原子饱和或不饱和烷基；R3和R4各自为氢或羟基；B为式(a)核苷碱基中的一个 其中R5为氢，卤素，羟基，氨基，巯基，或C1-C4烷基氨基；R6为氢，卤素或氨基；W是氮或C-R8，其中R8为氢，卤素，氨基或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有12-20个碳原子饱和或不饱和的烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中药物上可接受的盐是钠盐。
4.选自下列组中的化合物和其药物上可接受的盐a)9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十八烷基-2-0-棕榈酰基-2-硫甘油;b)9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十六烷基-2-0-棕榈酰基-2-硫甘油;以及c)9-β-D-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤-51-二磷酸酯-rac-1-S-十四烷基-2-0-棕榈酰基-2-硫甘油。
5.权利要求1到4的化合物在制造用于治疗病毒感染的药物方面的用途。
6.由于根据权利要求1到4化合物与药物上可接受的载体或赋形剂结合的药物组合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中组合物是注射液和胶囊。
8.制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括以1-S-烷基-2-0-酰基-1-硫甘油-3-磷酸酯(Ⅴ)与示于反应路线1中的由核苷酸(Ⅱ)制备的吗啉化物(Ⅲ)或P1-核苷-51-P2-二苯基焦磷酸酯(Ⅳ)反应。
9.制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括以核苷酸(Ⅱ)与示于反应路线2中的由磷脂(Ⅴ)制得吗啉化物(Ⅶ)或P1-甘油-51-P2-二苯基焦磷酸酯(Ⅶ)反应。
全文摘要
本发明涉及具有抗病毒活性的由通式(I)代表的新的脂核苷酸类似化合物以及其药物上可接受的盐。其中R其中R
文档编号A61K9/08GK1111639SQ9411888
公开日1995年11月15日 申请日期1994年12月3日 优先权日1993年12月4日
发明者白于玹, 申元燮, 李在承, 蔡熙祥 申请人:保宁制药株式会社