专利名称：3-杂脂基和3-杂(芳基)脂基-2(1h)-喹诺酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I新的3-杂脂基和3-杂(芳基)脂基-2(1H)-喹诺酮衍生物 式中R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、脂肪烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基或可选氧化的硫基(thio)，A是二价脂族基团，且R5是可选地部分氢化的芳基或杂芳基团，它可以是未取代的或是被下列基团取代的脂族或芳脂族烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基，未取代或脂族取代的氨基、脂族酰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；游离或醚化的羟甲基；氰基；或游离或酯化或酰胺化的羧基，还涉及其互变异构体和/或盐、包含该新化合物的药用组合物及其作为药物活性成分的用途。
脂族烃基是例如低基烷基或低级链烯基，但也可以是低级炔基。
可选地部分氢化的芳基是例如单环芳基如苯基，二环芳基如萘基或茚基，或者最好是通过饱和碳原子键合的部分氢化的二环芳基如1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-2-基，1，2-二氢化茚-1-基或1，2-二氢化茚-2-基。所述芳基可含有一个或多个相同或不同的上述取代基，即它们可以是一取代、二取代或三取代的。
可选地部分氢化的杂环芳基是例如通过碳原子键合的并含有1，2，3或4个氮原子或1个氧或硫原子作为杂原子的单环或二环杂芳基，如吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、喹唑啉基、哒嗪基、噌啉基、吡嗪基、喹喔啉基或三嗪基，或者是最好通过饱和碳原子键合的并合有1个或2个氧或硫原子的部分氢化的二环杂芳基如苯并二氢吡喃-3-基、苯并二氢吡喃-4-基或、1，4-苯并二氧六环-2-基。所述芳基可含有1个或多个相同或不同的上述取代基，即它们可以是一取代、二取代或三取代的。
游离或醚化的羟基是例如羟基或低级烷氧基，但也可以是低级烯氧基或低级炔氧基。
游离或醚化的羟基甲基是例如羟甲基或苯氧基甲基。
巯基或醚化的和/或氧化的巯基是例如可选地氧化的巯基或低级烷硫基如巯基、磺基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基，但也可以是可选地氧化的低级烯硫基或低级炔硫基如低级烷磺酰基。
脂族取代的氨基是例如N-低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基。
游离或酯化的或酰胺化的羧基是例如羧基，低级烷氧基羰基；未取代或被低级烷基、低级烷氧基羟基、囟素和/或三氟甲基取代的苯基低级烷氧羰基；氨基甲酰基、N-一低级烷基氨基甲相酰基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基或N-苯基-N-低级烷基氨基甲酰基，它们各自的苯环可以是未取代的或者是被低级烷基、低级烷氧基、羟基、囟素和/或三氟甲基取代的。
游离或酰胺化的氨磺酰基是例如氨磺酰基或N-一低级烷基氨磺酰基或N，N-二低级烷基氨磺酰基。
可选地氧化的硫基是硫基、亚硫酰基或磺酰基。
二价脂族基团A是例如被游离或酯化的羧基如羧基或低级烷羰基取代的低级亚烷基，或者是在比硫基团的α位更高位被游离或醚化的羟基、低级烷氧基或其次被仲低基烯氧基或低级炔氧基取代的低级亚烷基。可特别提及的此类基团是低级亚烷基、羧基低级亚烷基、低级烷氧羰基低级亚烷基和在比α位更高的位上带有羟基、低级烷氧基、低级烯氧基或低级炔氧基的羟基低级亚烷基，低级烷氧基低级亚烷基、低级烯氧基低级亚烷基和低级炔氧基低级亚烷基。
脂族酰基是例如低级烷酰基。
在本文中，低级基团和化合物应当理解为例如含有不少于7个、优选不少于4个碳原子。低级烷基是例如C1-C7烷基、优选C1-C4烷基、例如特别是甲基或者其次是乙基、丙基、异丙基或丁基，但也可以是异丁基、仲丁基、叔丁基或C5-C7烷基基团，如戊基、己基或庚基。
低级链烯基是例如C3-C4链烯烯基如烯丙基或甲基烯丙基。
低级炔基是例如C2-C4炔基如炔丙基。
低级烷氧基是例如C1-C7烷氧基、优选C1-C4氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，但也可以是异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基。
低级烯氧基是例如C3-C4烯氧基如烯丙氧基或甲基烯丙氧基。
低级炔氧基是例如C3-C4炔氧基如炔丙氧基。
低级烷硫基是例如C1-C7烷硫基、优选C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基、但也可以是异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或戊硫基、己硫基或庚硫基。
低级烷亚磺酰基是例如C1-C7烷亚磺酰基，优选C1-C4烷亚磺酰基如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基或丁亚磺酰基、但也可以是戊亚磺酰基、己亚磺酰基或庚亚磺酰基。
低级烷磺酰基是例如C1-C7烷磺酰基，优选C1-C4烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基、但也可以是戊磺酰基、己磺酰基或庚磺酰基。
低级烯硫基是例如C3-C4烯硫基如烯丙硫基或甲基烯丙硫基。
低级烯亚磺酰基是例如C3-C4烯亚磺酰基如丙-2-烯亚磺酰基或丁-2-烯亚磺酰基。
低级烯磺酰基是例如C3-C4烯亚磺酰基如丙-2-烯磺酰基或丁-2-烯磺酰基。
低级炔硫基是例如C1-C4炔硫基如炔丙硫基。
N-低级烷氨基或N，N-二低级烷氨基是例如N-C1-C7烷氨基或N，N-二C1-C7烷氨基，优选N-C1-C4烷氨基或N，N-二C1-C4烷氨基，特别是如甲氨基、二甲氨基或者其次是乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、丁氨基、但也可以是异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基或C5-C7烷氨基如戊氨基、己氨基或庚氨基基团。
低级烷氧羰基是例如C1-C7烷氧羰基，优选C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基或丁氧羰基，但也可以是异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或戊氧羰基、己氧羰基或庚氧羰基基团。
苯基低级烷氧羰基是例如苯基-C1-C4烷氧羰基如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它们可以是未取代的或者是被C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的。
N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基是例如N-一或N，N二C1-C7烷基氨基甲酰基，优选N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如特别是甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或者其次是乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基，但也可以是异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基或C5-C7烷基氨基甲酰基如戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基或庚基氨基甲酰基基团。
N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰基是例如N-一或N，N二C1-C7烷基氨磺酰基，优选N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基如特别是甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或者其次是乙基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、二丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、丁基氨磺酰基或二丁基氨磺酰基，但也可以是异丁基氨磺酰基、仲丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基或C5-C7烷基氨磺酰基如戊基氨磺酰基、己基氨磺酰基或庚基氨磺酰基基团。
低级亚烷基可以是直链或支链的，并且可在任何位置链合，例如可以是直链或支链的C1-C7亚烷基，优选C1-C4亚烷基如亚甲基、亚乙基、1，3-或1，2-亚丙基，1，4-、1，3-或2，3-亚丁基或者其次是1，5-、1，4-或2，5-亚戊基。
低级亚烯基可以是直链或支链的，并且在任何位置键合，例如可以是直链或支链的C2-C7亚烯基、特别是C2-C4亚烯基如亚乙烯基1，3-亚丙-2-烯基、1，4-亚丁-2-烯基。
羧基-低级亚烷基是例如羧基-C1-C4亚烷基如羧基亚甲基、1-或2-羧基亚乙基、1，3-(1-、2-或3-羧基)亚丙基或1，4-(1-、2-、3-或4-羧基)亚丁基，但也可以是羧基亚戊基或羧基亚己基基团。
低级烷氧羰基-低级亚烷基是例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基如C1-C4烷氧羰基亚甲基、1-或2-C1-C4烷氧羰基亚乙基、1，3-(1-、2-或3-C1-C4)烷氧羰基)亚丙基或1，4-(1-、2-、3-或4-C-C烷氧羰基)亚丁基，但也可以是C1-C4烷氧羰基亚戊基或C-C烷氧羰基亚己基基团。C1-C4烷氧羰基是例如直链乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基或丁氧羰基。
在高于硫基团的α位的位置上带有羟基的羟基-低级亚烷基是例如相应的羟基-C2-C4亚烷基如1，3-(2-羟基)亚丙基、1，3-(3-羟基)亚丙基、1，4-(2-羟基)亚丁基。1，4-(3-羟基)亚丁基或1，4-(4-羟基)亚丁基，但也可以是1，5-(2-羟基)亚戊基、1，5-(3-羟基)亚戊基、1，5-(4-羟基)亚戊基或1，5-(5-羟基)亚戊基。
在比α位更高位上带有低级烷氧基的低级烷氧羰基-低级亚烷基是例如C1-C4烷氧基-C2-C7亚烷基如1，3-(2-C1-C4烷氧基)亚丙基、1，3-(3-C1-C4烷氧基)亚丙基、1，4-(2-C1-C4烷氧基)亚丁基、1，4-(3-C1-C4烷氧基)亚丁基或1，4-(4-C1-C4烷氧基)亚丁基，但也可以是1，5-(2-C1-C4烷氧基)亚戊基、1，5-(3-C1-C4烷氧基)亚戊基、1，5-(4-C1-C4烷氧基)亚戊基或1，5-(5-C1-C4烷氧基)亚戊基。C1-C4烷氧基可以具有例如上文所述的意义之一，特别是甲氧基或乙氧基。
在比α位更高位上带有低级烯氧基或低级炔氧基的低级烯氧基-低级亚烷基或低级炔氧基-低级亚烷基是例如C2-C4烯氧基-C3-C4亚烷基如1，3-(3-C3-C4烷氧基)亚丙基、1，4-(2-C3-C4烯氧基)亚丁基、1，4-(3-C3-C4烯氧基)亚丁基或1，4-(4-C3-C4烯氧基)亚丁基，或者C2-C4炔氧基-C3-C4亚烷基如1，3-(2-C2-C4炔氧基)亚丙基、1，3-(3-C3-C4炔氧基)亚丙基、1，4-(2-C3-C4炔氧基)亚丁基、1，4-(3-C3-C4炔氧基)亚丁基或1，4-(4-C3-C4炔氧基)亚丁基。
C3-C4烯氧基或C3-C4炔氧基具有例如上文所述的定义之一。特别是烯丙氧基、甲基烯丙氧基或炔丙氧基。
囟素是例如原子序数不超过35的卤素如氯或氟还有溴。
低级烷酰基是例如C1-C4烷酰基，特别是C1-C4烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基，但也可以是C5-C7烷酰基如戊酰基。
式I化合物的互变异构体可用结构式Ia和Ib很好的表示出来
基团R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是羧基的式I化合物可与碱形成盐，或者当基团R1、R2、R3和R4中还在至少一个基团是未取代或脂族取代的氨基时，可以形成内盐。基团R1、R2、R3和R4中至少一个是未取代或脂族取代的氨基的式I化合物可形成酸加成盐。
式I化合物与碱形成的盐是例如它与药学上可接受的碱形成的盐，如由Ia、Ib、IIa和IIb族金属衍生物的无毒金属盐。例如碱金属盐、特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐，特别是钙或镁盐，以及与氨或有机胺或季铵碱形铵盐，所述有机胺和季铵碱的例子有可选地C-羟基化的脂族胺，特别是一、二或三低级烷基胺，例如甲胺、乙胺或二乙胺，一、二或三(羟基-低级烷基)胺如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基叔丁胺，或N-(羟基-低级烷基)-N，N-二低级烷基胺或N-(多羟基-低级烷基)-N-低级烷基胺如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或氢氧化季脂族铵例如氢氧化四丁基胺。
式1化合物的酸加成盐是例如是它与适宜的无机酸如氢囟酸、硫酸或磷酸形成的药学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐，或者与适当的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)。
还包括整体和部分的盐，也就是说每摩尔式I酸与1，2式3、优选2当量碱形成的盐或者每摩尔式I碱与1，2或3、优选1当量酸形成的盐。
为了分离或纯化，也可以使用药学上不可接受的盐。然而，只有药学上可接受的无毒盐能用于治疗，因此它们是优选的。
式I化合物具有重量的药理特性，它对于温血动物的N-甲基-D-天冬氨酸敏感性(NMDA-敏感性)兴奋性的氨基酸受体表现出选择性非竞争性拮抗作用。尤其是它们能够结合在NMDA-受体的土的宁不敏应甘氨酸调节剂上。按照本发明制备的化合物及其盐的结合到NMDA-受体的士的宁不敏感甘氨酸结合位点上的能力可在体外测定。例如按照文献Baron等人在Eur.J.Pharm acol Molec Pharmacol.206节，第149-154页(1991)和Canton等人在J.Pharm.Pharmacol.44，第812-816页(1992)中所述的在大鼠皮质和大鼠海马膜上进行实验的方法。用上术实验方法测定了[3H]-517-Dichlor-kynuren-saure(3H-DCKA)被置换的程度。若合适，测定达到以50％置换时的抑制百分数或所需的浓度(IC50)。50％置换所需的浓度(IC50)在纳摩尔到较低毫摩尔的范围内，即浓度约为0.07-1.25μmol。
借助于上述性质，式I化合物及其药学上可接受的盐极为适用于由NMDA敏感受体的甘氨酸抗拮阻断引起的疾病的防治。所述疾病的例子有神经变性疾病如由中风、低血糖、缺氧或大脑性麻痹症状引起的疾病；局部缺血性脑疾病如大及缺血、心脏手术或心博停止的时脑缺血、产期窒息、癫痛发作，Huntington氏舞蹈病、Alzheimer氏病、Rarkinson氏病、肌萎缩侧索硬化、脊柱和大脑外伤，还有由神经毒素和药物滥用导致的中毒病状；和眼睛的局部缺血性疾病；血管和肌肉痉挛如偏头痛或局部或全身性痉挛；惊厥如癫痫，以及焦虑状态和痛苦如三叉神经痛(trigiminus neuralgias)。
本发明化合物的抗惊厥特性可在体内测定，例如，用小鼠测定其对戊四氮诱发的惊厥的明显的保护作用，可以使用Schmutz等人建立的成熟的戊四氮诱发惊厥的小鼠模型(Naunyn-Schmicedeb-erg′s Arch.Pharmacol.34261-66(1990))，其中式I化合物在约50mg/kg的剂量范围内经口和腹膜内给药便具有明显的保护作用。
本发明涉及例如各基团定义如下的式I化合物及其互变异构体和/或盐。R1，R2，R3和R4团各自独立地是氢、脂肪烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚醚化和/或氧化的巯基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰化胺化的氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基或可选氧化的硫基，A是二价脂族基团，且R是芳基或杂芳基团，它可以是未取代的或是被下列基团取代的脂族或芳脂族烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基，未取代或脂族取代的氨基、脂族酰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；氰基或游离或酯化或酰胺化的羧基。
本发明特别涉及各基团定义如下的式I化合物及其互变异构体和/或盐基团R1，R2，R3和R4互相独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、低级烯氧基、低级炔氧基、巯基、磺基、低级烷硫基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、低级烯磺酰基、氨基、N-一或N，N-二低级烷基氨基、硝基、羧基、低级烷氧羰基；苯基低级烷氧羰基、它可以是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲酰基、N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨磺酰基、N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基、硫基、亚磺酰基或磺酰基，A是低级亚烷基、低级亚烯基、羧基低级亚烷基、低级烷氧羰基低级亚烷基、在比α位更高位上带有羟基的羟基-低级亚烷基、在比α位更高位上带有低级烷氧基的低级烷氧基低级亚烷基，或在比α位更高位上带有低级烯氧基的低级烯氧基低级亚烷基，R5是单环或二环芳基，最好通过饱和碳原子键合的部分氢化的二环芳基，通过碳原子键合并含1有1，2，3或4个氮原子或1个氧原子或硫原子作为杂原子的单环或二环杂芳基，或者最好通过饱和碳原子键合并含有1或2个氧或硫原子的部分氢化的二环杂芳基，它们各自可以是未取代的或被下列基团一、二或三取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，苯基低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，巯基，磺基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，低级烯横酰基，氨基，N-一或N，N-二低级烷基氨基，低级烷酰基、羧基、低级烷氧羰基，未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、羟基、囟素和/或被三氟甲基取代的苯基低级烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰基，卤素和/或和三氟甲基；羧基，羟甲基，羟甲基，苯氧基甲基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-低级烷基氨基甲酰基，它们可以是未取代的或在苯基部分被低级基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的；或氰基。
本发明更特别地涉及各基团如下定义的式I化合物R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、C1-C4烷基如甲基、羟基、C1-C4烷氧基如甲氧基，巯基，磺基、C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亚磺酰基如甲亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基如甲磺酰基、氨基、N-一或N，N-二低级烷基氨基如二甲基或二乙基氨基、硝基、羧基、C1-C4烷氧碳基如甲氧或乙氧基羰基；苯基-C1-C4烷氧羰基如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它可以是未取代的或被C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、羟基、原子序数不超过35的卤素如氯和/或三氟甲基取代的；氨基甲酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基、氰基、氨磺酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基如甲基或二甲基氨磺酰基、原子序数不超过35的卤素如氯或三氟甲基，X是硫基、亚磺酰基、磺酰基或其次是氧基，A是所有情况下均是直链的C2-C7亚烷基、尤其是C1-C4亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基、C2-C7亚烯基尤其是C2-C4亚烯基如亚乙烯基、1，3-亚丙-2-烯基或1，4-亚丁-2-烯基、羧基-C1-C4亚烷基如羧基亚甲基、1-或2-羧基亚乙基、1，3-(1-、2-或3-羧基亚丙基、1，4-(1-，2-，3-或4-羧基)亚丁基、低级烷氧羰基-低级亚烷基如C1-C4烷氧羰基亚甲基、1-或2-C1-C4烷氧羰基亚乙基、1，3-(1-，2-或3-C1-C7烷氧羰基)亚丙基、1，4-(1-，2-，3-或4-C1-C4烷氧羰基)亚丁基、在比α位更高位上带有羟基的羟基低级亚烷基如1，3-(2-羟基)亚丙基、1，3-(3-羟基)亚丙基、1，4-(2-羟基)亚丁基、1，4-(3-C1-C4羟基)亚丁基和1，4-(4-羟基)亚丁基、或在比α位更高位上带有低级烷氧基基团的低级烷氧基低级亚烷基如1，3-(2-C1-C4烷氧基)亚丙基、1，3-(3-C1-C7烷氧基)亚丙基、1，4-(2-C1-C4烷氧基)亚丁基、1，4-(3-C1-C4烷氧基)亚丁基和1，4-(4-C1-C4烷氧基)亚丁基，R5是苯基，萘基，茚基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-2-基，1，2-二氢化茚-1-基，1，2-二氢化茚-2-基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，咪唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，哒嗪基，噌啉基，吡嗪基，喹喔啉基，三嗪基，苯并二氢吡喃-3-基，苯并二氢吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六环-2-基，它们可以是未取代的被下列基团一、二或三取代的C1-C4烷基如甲基，羟基，C1-C4烷氧基如甲氧基，巯基，磺基，C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亚磺酰基如甲亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基如甲磺酰基，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基如二甲基或二乙基氨基，硝基，C1-C4烷酰基如乙酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基如甲基，C1-C4烷氧基如甲氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素如氯和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基如苄氧或α-苯基乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基如甲基或二甲基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素的氯和/或三氟甲基；羧基，羟甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲酰基，它们各自可以是未取代的或在苯基上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、囟素和/或三氟甲基取代的；或氰基，例如各取代基定义如下的化合物及其互变异构体和/或盐R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基，氨基，N-一或N，N-二低级烷基氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基；氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素或三氟甲基，X是硫基、亚磺酰基、磺酰基或氧基，A在所有情况下均为直链的，它是C2-C7亚烷基、羧基-C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4亚烷基、在比α位更高位上带有羟基的羟基-低级亚烷基、或在比α位更高位上带有低级烷氧基的低级烷氧基-低级亚烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基团一、二或三取代的C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素如氯和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基羰基如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氧基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基，氨基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基如甲基或二甲基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素如氯和或三氟甲基；羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基，或氰基。
本发明还特别涉及各基团定义如下的式I化合物及其互变异构体和/或盐R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基，巯基，磺基、硝基、羧基、C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基；氨基甲酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基、氰基、原子序数不超过35的卤素如氯或三氟甲基，X是硫基、亚磺酰基、磺酰基或其次是氧基，A是所有情况下均是直链的C2-C7亚烷基、尤其是C1-C4亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基、C2-C7亚烯基尤其是C2-C4亚烯基如亚乙烯基、1，3-亚丙-2-烯基或1，4-亚丁-2-烯基、羧基-C2-C4亚烷基如1-羧基亚乙基、1，3-(1-羧基)亚丙基或1，4-(1-羧基)亚丁基、C1-C4烷氧羰基C2-C7亚烷基如1-C1-C4烷氧羰基亚乙基、1，3-(1-C1-C4烷氧羰基)亚丙基或1，4-(1-C1-C4烷氧羰基)亚丁基，在比α位更高位上带有羟基的低级烷氧基低级亚烷基如1，3-(2-羟基)亚丙基、1，3-(3-羟基)亚丙基或1，4-(2-羟基)亚丁基，以及R5是苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-2-基，噻吩基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，苯并二氢吡喃-3-基，苯并二氢吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六环-2-基，它们可以是未取代的被下列基团一、二或三取代的甲基，羟基，C1-C4烷氧基如甲氧基，C1-C4烷硫基如甲硫基，C1-C4烷亚碳酰基如甲亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基如甲磺酰基，硝基，C1-C4烷酰基如乙酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，氨基甲酰基，原子序数不超过35的卤素如氯和/或三氟甲基；羧基，羟甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基和甲氧或乙氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲酰基，它们各自可以是未反应或在苯其上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羟基、卤素和/或三氟甲基取代的；或氰基。
本发明优选涉及各取代基如下定义的式I化合物R1和R2是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢、原子序数不超过35的卤素如氯、C1-C4烷基如乙基、或硝基，X是硫基A是直链C1-C4亚烷基如亚甲基，1，2-亚乙基，或1，3-亚丙基，以及R5是苯基，嘧啶基如嘧啶-5-基，苯并氢吡喃基如苯并二氢吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六环基如1，4-苯并二氧六环-3-基，噻吩如噻吩-2-基或噻吩-3-基，或1，2，3，4-四氢化萘-2-基，它们可以是未取代的或被下列基团一或二取代的原子序数不超过35的卤素如氯或氟，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰、N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲酰基，羟基，C1-C7烷酰基如乙酰基和/或C1-C4烷基如甲基，羧基，C1-C7烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，或N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基如N-苯基-N-甲基氨基甲酰基，例如各基团定义如下的式I化合物及其互变异构体和/或盐R1和R3是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢或原子序数不超过35的卤素X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基团-或二取代的原子序数不超过35的卤素如氯或氟，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基，羟基，C1-C4烷酰基如乙酰基和/或C1-C4烷基如甲基；羧基或C1-C4烷氧羰基的甲氧或乙氧羰基。
本发明特别涉及各取代基如下定义的式I化合物及其互变异构体和/或盐R1和R3是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢、原子序数不超过35的卤素、C1-C4烷基或硝基，
X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序数不超过35的卤素如氟、C1-C4烷氧基如甲氧基或羧基取代的；噻吩基如噻吩-2-基或噻吩-3-基，1，2，3，4-四氢化萘-2-基，嘧啶-5-基，苯并二氢吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六环-3-基，羧基或C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基。例如各基团定义如下的式I化合物及其互变异构体和/或其盐R1和R3是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢、原子序数不超过35的卤素、如氯或C1-C4烷基如甲基，X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，如亚甲基、1，2亚乙基或1，3-亚丙基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序数不超过35的卤素如氯取代的；羧基或C1-C4烷氧羰基如甲氧或乙氧羰基。
本发明尤其涉及实施例中提及的式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
制备式I新化合物的方法是以本身已知的方法为基础的并且可例如如下进行将式II化合物 (式中Y是活性羧基官能团)分子内环化，如果需要，将所得化合物转变为不同的式I化合物，将由本方法获得的异构体混合物的各成分分离并分离出优选的异构体，和/或将由本方法获得的游离化合物转变为盐或者将由本方法获得的盐转变为相应的游离化合物。
活性羧基官能团是例如以酯形式、酐形式或酰胺形式存在的羧基官能团，如低级烷氧羰基例如甲氧或乙氧羰基，或未取代或取代的苄氧羰基，低级烷酰氧基羰基如甲酰氧基或乙酰氧基羰基。囟代羰基例如氯代羰基或未取代的或取代的氨基甲酰基例如氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、硫代吗啉代羰基或吗啉代羰基以及N-低级烷氧基氨基甲酰基如N-甲氧基氨基甲酰基N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基如N-甲氨基-N-甲基氨基甲酰基。
式II化合物的分子内环化以常规方法进行，优选在金属碱存在下在惰性有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环或二甲基甲酰胺中进行，必要时予以冷却，例如在约-25℃到+20℃、优选-5℃到+5℃温度范围内，并用温和酸进行后处理，例如用稀的无机酸水溶液如1N-3N盐酸处理。所述金属碱是例如未取代的或低级烷基化的或甲硅烷基化的碱金属氨基化物例如氨基化钠，或碱金属二低级烷基氨基化合物或优选的碱金属二(三低级烷基甲硅烷基)氨基化物，尤其是二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、钠或钾。
原料可按照本身已知的方法制备，例如将式III化合物 (式中Y具有上文赋予Y的意义之一，或者是羧基)以常规方法首先与囟代乙酸的活性衍生物如酸酐或卤化物，例如与溴化溴乙酸反应然后与式IV化合物 (式中X，A和R5的定义同上)反应。
按该方法获得的化合物可用常规方法转变为其它的式I化合物。
例如，可用常规方法将X是硫基或基团R1，R2，R3和R4中至少一个是醚化的巯基的式I化合物氧化，例如用间氯过苯甲酸处理，形成X是亚磺酰基或磺酰基或基团R1，R2，R3和R4中至少一个是氧化的醚化的巯基的对应的式I化合物。
所得盐可用本身已的方法转化为游离化合物，例如用碱或酸处理。所述碱的例子有碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐，或者本文开始时提到的其它成盐碱；所述酸的例子有无机酸如盐酸，或者本文开始时捏到的其它成盐酸。
所得盐可以本身已知的方法转化为不同的盐，例如转化成酸加成盐，方法是用适宜的不同酸的金属盐如钠、钡或银盐在适宜的溶剂中处理，其中生成的无机盐是不溶的，因此从反应平衡式中消去；通过游离酸的释放和再次转变成盐可得到碱性盐。
式I化合物(包括其盐)也可以水合物的形式获得，或者可包含结晶所用的溶剂。
由于游离形式和盐形式的本发明新化合物之间关系密切。所以本文中任何游离化合物及其盐的提及在适当和方便的时候都应理解为还分别包括相应的盐和游离化合物。
所得非对映异构体混合物和外消旋体混合物可根据成分间的物化性质的差异按照已知的方法分离为纯非对映体或外消旋体，外如用层析和/或分级结晶的方法。
所得外消旋体也可按已知的方法拆分成旋光对映体，例如用光学活性溶剂重结晶，利用微生物或通过所得非对映异构体混合物或外消旋体与光学活性助剂化合物的反应，例如根据式I化合物中存在的酸性、碱性或可官能改性基团，可用光学活性酸、碱或光学活性醇制成非对映异构的盐的混合物或官能衍生物如酯的混合物，并将其分离成非对映异构体，用适当的常规方法可从中游离出期望的对映体。适用于该目的的碱、酸和醇是例如光学活性生物碱如土的宁、辛可宁或番木鳖碱、或者D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黄碱、苯丙胺和类似的可合成获得的碱，光学活性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二(甲苯甲酰基)酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁排酸或D-或L-樟脑磺酸，和光学活性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及这种形式的本发明方法以本方法任何阶段的中间体的形式获得的化合物作为原料。然后实施剩下的步骤，或者原料以盐或者尤其是在反应条件下形成的盐的形式使用。
本发明还涉及新的原料。该原料是专门研制出来供本发化合物的制备用的，特别优选本文开头所述的可制备式I化合物的原料；涉及其制备方法及其作为中间体的用途。
本发明还涉及包含本发明化合物或其药学上可接受的盐作活性成分的药用组合物及其制备方法。
本发明的药用组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，可经肠如口服和直肠以及肠道外给温血动物使用，该组合物包括单独的药理活性成分或其与药学上可接受载体的组合。活性成分的日剂量取决于年令和个体情况取决于给药方式。
该新的药用组合物包括例如约10％-80％、优选约20-60％的活性成分。供肠道内或肠道外给药的本发明药用组合物是例如单位剂型的，如糖衣丸、片剂、胶囊剂或栓剂以及针剂。它们可用本身已知的方法制备，例如用常规的混合，制粒，调制，溶解或冻干的方法。例如口服用药用组合物可这样获得将活性成分与固体载体混合，可选地将所得混合物制粒，若期望或有必要，在加入适宜的赋形剂后将混合物或颗粒加工制成片剂或糖衣丸芯。
适宜的载体尤其是填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂如淀粉糊，全如例用玉米、小麦、大米或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡啶烷酮，若需要，还可以有崩解剂如上述淀粉以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂，藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其是流动剂，流动调节剂和润滑剂例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐或硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇。糖衣丸芯上可加上适宜的(可选的肠溶)包衣，特别使用浓的糖溶液，该溶液中可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛，或者使用在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者为制备肠溶色衣，使用适宜的纤维素制剂如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。为了例如辨别或表示不同剂量的活性成分。可将染料或颜料加到片剂或糖衣丸包衣中。
其它可口服的药用组合物是硬明胶胶囊和由明胶和像甘油或山梨醇之类的增塑剂构成的密封软胶囊。硬明胶胶囊可包含颗粒状的活性成分以及例如填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流溶剂如滑石或硬脂酸镁，必要时还有稳定剂。在软胶囊中，活性成分最好溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，同样地可以加入稳定剂。
适宜直肠给药的药用组合物是例如由活性成分与栓剂基质混合构成的栓剂。适宜的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级链烷醇。也可以使用包含活性成分和基质的明胶直肠胶囊。适宜的基质是例如液体甘油三酯、聚乙二醇或烷属烃。
就肠道外给药而言，活性成分的水溶形式的水溶液特别适宜，例如水溶性盐形式的水溶液，以及活性成分的混悬液如相应的油性注射混悬液，它们使用适宜的亲油性溶剂或溶媒如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸脂，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者是包含增粘物质例如羧甲基纤维素纳、山梨醇和/或右旋糖酐以及强选的稳定剂的水性注射混悬剂。
活性成分的剂量取决于温血动物的种类、年令和个体情况，还取决于给药形式。一般情况下，对于体重约75kg的患者，口服日剂量大约为10mg-500mg。
下列实施例用来说明本发明，温度单位是摄氏度，压力单位是毫巴。
实施例1将2g(5.3mmol)4-氯-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氢呋喃中。向其中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液。然后将混合物在0℃搅拌20分钟，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入200ml 2N盐酸/冰中，将所得白色悬浮液过滤。用乙醇将所得无色结晶制成悬浮液，搅拌2小时。将混合物过滤。接着用乙醇和乙醇洗涤。干燥后，得到7-氯-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮，为无色结果，熔点184-186℃。
原料可按如下方法制备将10g(53.9mmol)4-氯氨茴酸甲酯溶于400ml甲苯中并在室温下向其中滴加5.4ml(62mmol)溴乙酰溴。将混合物加热回流，然后搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并且用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水、提取。水相用甲苯洗涤，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发浓缩。用乙酸乙酯进行硅胶层析得4-氯-N-(溴乙酰基)氨茴酸甲酯，为无色结晶，熔点95-96℃。
将4.3mg(28.7mmol)3-苯基丙硫醇在0℃下滴加到1.4g(31.6mmol)氢化钠油分散体(55％)与30ml四氢呋喃的混合物中。然后，于0℃将该混合物搅拌30分钟。滴加4-氯-M-(溴乙酰基)氨茴酸甲酯的四氢呋喃(30ml)溶液，然后在0℃下将混合物搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯并用水和盐水提取反应混合物。水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、蒸发浓缩。经硅胶色谱(以己烷/乙酸乙酯4∶1洗脱)，得4-氯-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，为黄色油状物。
实施例2用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4-氯-6-乙基-N-(3-苯基丙硫基乙酰基)氨茴酸甲酯环化制得熔点为183-185℃的7-氯-5-乙基-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
原料可通过例如例6-乙基-4-氯-N-溴乙酰氨茴酸甲酯与3-苯基丙硫醇在氢化钠的存在下反应而制得。
实施例3用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4-氯-N-(2-苯基乙硫基乙酰基)氨茴酸甲酯环化制得熔点为213-215℃的7-氯-4-羟基-3-(2-苯基乙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
实施例4用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4-氯-6-(己-1-烯)基-N-(3-苯基丙硫基乙酰基)氨茴酸甲酯环化制得熔点为145-148℃的7-氯-5-(己-1-烯)基-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
原料可用例如下述方法制备，在三苯膦氯化钯和氯化锂的存在下，在二甲基甲酰胺中，将4-氯-6-碘-N-溴乙酰基氨茴酸甲酯与己烯-1-基-三丁基锡烷反应，，随后将如此获得的4-氯-6-(己-1-烯基)-N-溴乙酰基氨茴酸甲酯与3-苯基丙硫醇在氢化钠的存在下反应。
实施例5用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4，6-二氯-N-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基乙酰基]氨茴酸甲酯环化制得5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮，用2N氢氧化钠将其水解得5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(4-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)喹诺酮，熔点275-277℃。
原料可通过4，6-二氯-N-溴乙酰式氨茴酸甲酯与3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫醇(可从溴化物制得)在氢化钠存在下反应而制备。
实施例6用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4，6-二氯-N-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基乙酰基]氨茴酸甲酯环化制得5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮，用2 N氢氧化钠溶液将其水解得5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(3-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮，熔点269-272℃。
原料可通过例如使4，6-二氯-N-溴乙酰基氨茴酸甲酯与3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫醇(可从溴化物制得)在氢化钠存在下反应制备。
实施例7将2.0g(6.03mmol)4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基乙酰基)氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氢呋喃中。加入290mg(6.63mmol)氢化钠的油分散体(55％)。将混合物于0℃搅拌15分钟，于室温搅拌3小时，然后将反应混合物倒入冰水中，用1N盐酸调节至pH3，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得7-氯-4-羟基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2(1H)喹诺酮。根据实施例8知，它可表现出酸的特性。
原料可这样制备在0℃下，将21.24g(0.114mmol)4-氯氨茴酸甲酯和19.1ml(0.137mol)三乙胺加到180ml二氯甲烷中。滴加20.9g(0.114mol)2-(氯甲酰基甲硫基)乙酸甲酯在20ml二氯甲烷中的溶液，将混合物于℃搅拌15分钟，于室温搅拌3小时。将反应混合物用水和盐水提取，水相同二氯甲烷洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥。过滤、浓缩。将粗产物硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱)。得淡黄色结晶状4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基乙酰基)氨茴酸甲酯，它仍是不纯的。
实施例8将实施例7制得的7-氯-4-羟基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2-(1H)-喹诺酮溶于2N氢氧化钠溶液中，于室温静置2小时，用4N盐酸将反应混合物调节至pH2，将所得悬浮液过滤。在60℃和高真空下将无色结晶干燥。得熔点为288℃(分解)的纯的结晶形式的7-氯-4-羟基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮。
实施例9将2.0g(6.03mmol)4-氯-N-(甲氧羰基硫基)乙酰基氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氢呋喃中。加入290mg(6.63mmol)氢化钠的油分散体(55％)。将混合物于0℃搅拌15分钟，于室温搅拌3小时，然后将反应混合物倒入冰水中，用1N盐酸调节至pH3，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩、将中间体溶于2N氢氧化钠溶液中，于室温静置2小时，用4N盐酸将反应混合物调节至pH2，将所得悬浮液过滤。在60℃和高真空下将无色结晶干燥。得熔点为288℃(分解)的纯的结晶形式的7-氯-4-羟基-3-(羟基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮。
原料可例如按下述方法制备在0℃下，将21.24g(0.114mmol)4-氯氨茴酸甲酯和19.1ml(0.137mol)三乙胺加到180ml二氯甲烷中。向其中滴加20.9g(0.114mol)2-(氯甲酰基甲硫基)乙酸甲酯(T.Terasawa和J.Okada，J.Org.Chem.，42，1163(1977))在20ml二氯甲烷中的溶液，将混合物于℃搅拌15分钟，于室温搅拌3小时。将反应混合物用水和盐水提取，水相同二氯甲烷洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥。过滤、浓缩。将粗产物硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱)。得淡黄色结晶状4-氯-N-(甲氧羰基甲硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，它仍是不纯的。
实施例10用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4，6-二氯-N-(1-甲氧羰基甲硫基乙酰基)氨茴酸甲酯环化，随后用2N氢氧化钠溶液将其水解得5，7-二-4-4-羟基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮，熔点＞300℃。
实施例11将2g(5.6mmol)4-氯-N-(3-甲氧羰基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯于0℃置于20ml四氢呋喃中。滴加16.8ml 1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠溶液。然后将混合物于0℃搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入2N盐酸/冰中。将所得白色悬浮浮液吸滤，将所得无色结晶于高真空和60℃下干燥。将干燥产物加到乙酸乙酯中制成悬浮液并搅拌30分钟。将悬浮过滤，于高真空和70℃下将无色结晶干燥，得7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮，为无色结晶，熔点183-185℃(分钟)。
原料可按如下方法制备将3.5g(26.1mmol)4-硫代丁酸甲酯滴加到1.4g(31.3mmol)氢化钠的油分散体(55％)和20ml四氢呋喃的悬浮液中。然后将混合物于室温搅拌20分钟，然后滴加6.3g N-溴乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯在60ml四氢呋喃中的溶液，在室温下再搅拌2小时。加入乙酸乙酯，然后用水和盐水提取反应混合物。水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩粗产物经硅胶层析(用乙烷/乙酸乙酯3∶1洗脱)纯化，得不纯的4-氯-N-(3-甲氧羰基丙硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，为无色结晶，熔点57-59℃。
实施例12将89.5mg(2.37mmol)7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮溶于10ml 2N氢氧化钠溶液中，于室温静置2小时，用浓盐酸将反应混合物调节至pH2，将所得白色悬浮液过滤并用水洗。在70℃和高真空下将所得无色结晶干燥。得熔点为239-241℃(分解)的无色的结晶形式的7-氯-4-羟基-3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
实施例13将6.3g(16.12mmol)4-氯-N-(4-苯基丁硫基)乙酰基氨茴酸甲酯于0℃置于60ml四氢呋喃中。向其中滴加48.3ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠溶液。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物倒入200ml 2N盐酸/冰中，将所得白色悬浮液吸滤。于高真空和60℃下将无色结晶干燥，得7-氯-3-(4-苯基丁硫基)-2(1H)-喹诺酮，为无色结晶，熔点176℃。
原料可按如下方法制备将3.57g(0.71mmol)硫脲在11ml乙醇中加热回流，向其中滴加10g(46.9mmol)4-苯基丁基溴在23ml乙醇中的溶液。将反应混合物保持回流4小时，然后冷却，蒸发浓缩。粗产物用四氢呋喃和乙醚重结晶。得到不完全纯的晶体形式的溴化S-(4-苯基丁基)异硫脲鎓。
将11g(44.1mmol)溴化S-(4-苯基丁基)异硫脲鎓加到68ml水中。向其中滴加3.719(92.7mmol)氢氧化钠在14ml水中的温热溶液。用氯化钠将反应混合物饱和并用乙醚提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得4-苯基丁硫醇，为无色液体，可直接进一步反应。
将1.85g(42.5mmol)氢化钠的油分散体(55％)于0℃加到45ml四氢呋喃中，向其中滴加6.4g(38.6mmol)4-苯基丁硫醇。然后将混合物于0℃温搅拌30分钟，然后滴加10.76g(35.1mmol)N-溴乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯在45ml四氢呋喃中的溶液，0℃下将混合物搅拌1小时，再在室温下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，然后用水和盐水提取反应混合物。水相同乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩、粗产物经硅胶层析(用己烷/乙酯3∶1洗脱)得4-氯-N-(4-苯基丁硫基)乙酰基氨茴酸甲酯，为黄色油。
实施例14将0.3g(6.9mmol)氢化钠的油分散体(55％)于0℃加到15ml四氢呋喃中。然后向其中滴加2.2g(6.3mmol)N-(苄硫基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液。然后将混合物于室温搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸调节至pH3并用乙酸乙酯提取。有机相用水和盐水洗涤、合并、用硫酸钠干燥，吸滤并浓缩。用乙酸乙酯/己烷将粗产物结晶，干燥后得7-氯-3-(苄硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，为无色结晶，熔点228-230℃。
原料可按下述方法制备将5.1g(27.4mmol)4-氯氨茴酸甲酯和5.73ml(41.1mmol)三乙胺加到40ml二氯甲烷中。向其中滴加5.5g(27.4mmol)苄硫基乙酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。然后于室温搅拌混合物1小时。反应混合物用水和盐水提取。然后用二氯甲烷提取水相。合并有机相、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯6∶1洗脱)得N-(苄硫基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯，为黄色油。
实施例15将1.0g(2.73mmol)N-(苄基亚磺酰基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯于0℃加到10ml四氢呋喃中，向其中加入0.13g(3mmol)氢化钠的油分散体(55％)。将混合物于0℃搅拌5分钟，于室温搅拌2小时，加入水然后用1N盐酸调节至pH2-3，用己酸乙酯提取。有机相用水和盐水洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用乙酸乙酯/石油醚将粗产物结晶，得7-氯-3-(苄基亚硫酰基)-4-羟基-2(1H)喹诺酮，为无色结晶，熔点234℃(分解)。
原料可按如下方法制备将2g(5.7mmol)N-(苄硫基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯和3.66g(17.1mmol)偏高碘酸钠溶于12ml水和48ml丙酮中，搅拌回流6小时。将反应混合物放冷、过滤、蒸发浓缩。粗产物经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯洗脱)得N-(苄基亚硫酰基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯，为夹杂有结晶的黄色油。
实施例16按照类似于实施例1-15所述的方法，通过4-氯-N-[1-(1-甲氧羰基-3-苯基丙基)硫代乙酰基]氨茴酸甲酯的环化，能够制得7-氯-4-羟基-3-(1-甲氧羰基-3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮，随后将其水解后能制得得熔点262-266℃7-氯-4-羟基-3-(1-羟基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
原料可按例如下述方法制备将2.3g(53.2mmol)氢化钠的矿物油分散体于0℃加到30ml四氢呋喃中。然后于0-10℃，向其中滴加6.6g(44.3mmol)巯基乙酸叔丁酯。得到粘性悬浮液，用50ml四氢呋喃稀释。然后将混合物于0℃搅拌20分钟。然后向其中滴加12g(44.3mmol)2-溴-4-苯基-丁酸甲酯。将混合物室温搅拌2小时，然后溶解在100ml乙酸乙酯中，接着与50ml水和50ml饱和氯化钠溶液共同振荡提取。合并水相，与25ml乙酸乙酯共同振荡提取。合并有机相、用硫酸钠干燥、过滤、蒸发浓缩。经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯20∶1洗脱剂)得5.7g(收率38％)2-叔丁氧羰基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯为油状物。
将5.6g(16.5mmol)2-叔丁氧羰基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯于室温加到60ml二氯甲烷中。再加入3.8ml(49.6mmol)三氟乙酸，将混合物室温搅拌16小时。然后再加入3.8ml三氟乙酸，将混合物室温搅拌24小时，然后依次用25ml和25ml饱和氯化钠溶液洗涤。然后用2550ml二氯甲烷洗涤水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤、蒸发浓缩，得4，86g(收率100％)棕色油状2-羧基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯粗品。
将4.6g(16.3mmol)2-羧基甲硫基-4-苯基丁酸乙酯和1.8ml(16.3mmol)4-甲基吗啉于0℃在氮气氛中加到100ml二氯甲烷中。然后向其中滴加2.1ml(16.3mmol)氯甲酸丁酯。将混合物于0℃搅拌30分钟；加入3g(16.3mmol)4-氯代氨茴酸甲酯，然后搅拌16小时，蒸发浓缩。经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱)，得1.47g(收率20％)黄色油状4-氯-N-[1-(1-甲氧羰基-3-苯基丙基)硫代乙酰基]氨茴酸甲酯。
实施例17用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基-3-苯基-丙基)硫代乙酰基]氨茴酸甲酯环化，随后用2 N氢氧化钠溶液将其水解得7-氯-4-羟基-3-(2-羟基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹诺酮，熔点158-160℃。
原料可按例如下述方法制备将8g(37.2mmol)2-羟基-3-苯基丙基溴于室温溶于80ml二氯甲烷中。搅拌下，先滴加2.64ml(37.2mmol)乙酰氯，过3小时后再滴加2.64ml(37.2mmol)乙酰氯。将混合物于60℃搅拌4小时，于室温搅拌16小时，分别用25ml水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并水相，用30ml二氯甲烷洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩，经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱)得8.03g(收率83％)2-乙酰氧基-3-苯基-丙基溴，为无色液体。
由2-乙酰氧基-3-苯基丙基溴通过在氢化钠存在下与巯基乙酸叔丁酯缩合可制得2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酸叔丁酯。
将2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酸叔丁酯用三氟乙酸处理得2-乙酰氧基-3-苯基丙硫基乙酸，用光气处理得2-乙酰氧基-3-苯基丙硫基乙酰氯。
4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基-3-苯基-丙基)硫代乙酰基]氨茴酸甲酯可由2-乙酰氧基-3-苯基-丙硫基乙酰氯通过与4-氯氨茴酸甲酯反应获得。
实施例18用N，N-二(三甲基对硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4-氯-N-[1-(2-乙酰氧基乙基)硫代乙酰基氨茴酸甲酯环化，随后用2N氢氧化钠溶液水解得7-氯-4-羟基-3-(2-羟基乙硫基)-2(1H)喹诺酮，熔点233-236℃。
原料可通过例如4-氯-N-溴乙酰基-氨茴酸甲酯与2-乙酰氧基乙硫醇在氢化钠存在下反应制备。
实施例19按照类似于实施例15所述的方法，通常将N-(苄硫基)乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯与间氯过苯甲酸在二氯甲烷中反应并将加此得到的N-(苄基磺酰基)乙酰基-4-氯氨茴酸甲酯环化可制得7-氯-3-(苄基磺酰基)-4-羟基-2-(1H)-喹诺酮。
实施例20按照类似于实施例7所述的方法，通过N-甲氧羰基甲磺酰基)乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯的环化可制备7-氯-3-(甲氧羰基甲磺酰基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，并通过用氢氧化钠溶液水解，由它制得7-氯-3-(羧基甲磺酰基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮。
原料可通过例如用间氯过苯甲酯在二氯甲烷中氧化N-(甲氧羰基甲硫基)乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯而制得。
实施例21按照类似于实施例1所述的方法，通过4，6-二氯-N-[3-(4-甲氧基苯基)丙硫基]乙酰基-氨茴酸甲酯的环化可制备5，7-二氯-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮。
实施例22按照类似于实施例14所述的方法，通过4，6-二氯-N-[3-(2-氟苯基)丙硫基]乙酰基]-氨茴酸甲酯的环化可制备5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮。
实施例23
按照类似于实施例1所述的方法，通过4，6-二氯-N-(苄硫基)乙酰基-4-氯-氨茴酸甲酯的环化可制备5，7-二氯-3-(苄硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮。
实施例24按照类似于实施例14所述的方法，通过4，6-二氯-N-[3-(4-氟苯基)丙硫基]乙酰基-氨茴酸甲酯的环化可制备5，7-二氯-3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮。
实施例25将0.55g(1.3mmol)4-氯-6-硝基-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基-氨茴酸甲酯在0℃和氮气氛下加到6ml四氢呋喃中，向其中滴加2.6ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液。将混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50ml 2N盐酸/冰中并用乙酯乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥、过滤、蒸发浓缩、将残留物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷直至开始出现沉淀。将生成的沉淀物吸滤并干燥。得374mg(收率73％)7-氯-5-硝基-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮，为红色结晶，熔点177-184℃原料可按下术方法制备将14.2g(82.3mmol)3-氯-5-硝基-苯胺在-65℃和氮气氛中溶于235ml二氯甲烷中，向其中滴加9.8ml(82.3mmol)次氯酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液。将混合物于-65℃搅拌10分钟，然后向其中滴加10.6ml(82.3mmol)甲硫基乙酸乙酯在30ml二氯甲烷中的溶液。于-65℃将混合物再搅拌1小时。然后向其中滴加11.5ml(82.3mmol)三乙胺溶液。让混合物升温至室温，然后用少量水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤、蒸发浓缩。将蒸发残余物溶于250ml乙醚中；加入30ml 2N盐酸，将混合物于室温搅拌16小时。滤出红色沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得8.48g(收率40％)6-氯-3-甲硫基-4-硝基喹啉-2-酮，熔点213℃(分钟)。
将8g(31mmol)6-氯-3-甲硫基-4-硝基喹啉-2-酮和15.8g(93mmol)二氯化钠二水合物在215ml丙酮和24ml水中加热回流1.5小时，同时搅拌。将混合物倒入600ml甲苯中，过滤、用少量水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤、蒸发浓缩至干。用少量乙酸乙酯将残余物制成悬浮液，搅拌20分钟；加入己烷直至开始出现沉淀，接着吸滤并干燥，得4.28g(收率60.9％)6-氯-4-硝基-二氢吲哚-2，3-二酮，为黄色结晶，熔点227-231℃。
将4ml 30％过氧化氢溶液于室温滴加到3.8g(16.7mmol)6-氯-4-硝基-二氯吲哚-2，3-二酮在60ml氢氧化钠中的溶液中。将混合物于室温搅拌2小时，用4N盐酸酸化至pH2-3，过滤、干燥，得3.28g(收率87.8％)4-氯-6-硝基-氨茴酸，熔点202-205℃。
将3.25g(15mmol)4-氯-6-硝基-氨茴酸和9.73ml 40％氢氧化四丁基铵水溶液加到65ml二氯甲烷中。然后将1.43ml(15mmol)硫酸二甲酯滴加到其中，将混合物于室温搅拌1小时，依次用少量水和饱和氯化钠溶液洗涤。将水相与二氯甲烷一起振荡提取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤、浓缩。残余物与少量乙酸乙酯一起搅拌。用己烷将产物沉淀出来并干燥。得1.67g(收率48.3％)4-氯-6-硝基-氨茴酸甲酯，熔点114-116℃。
将0.3ml(3.4mmol)草酰氯在氮气氛下加到603mg(2.87mmol)3-苯基丙硫基乙酸在6ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在回流下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于3ml 1，3-二氮乙烷中并滴加到550mg(2.39mmol)4-氯-6-硝基-氨茴酸甲酯在6ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中。然后将混合物于60℃搅拌2小时，冷却至室温，减压蒸发浓缩。经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯4∶1洗脱)得0.57g(收率56.4％)4-氯-6-硝基-N-(3-苯基丙硫基)乙酰基-氨茴酸甲酯，为黄色油。
实施例26将2.2g(5.31mmol)4，6-二氯-N-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]乙酰基氨茴酸甲酯于0℃和氮气氛下加到25ml四氢呋喃中。向其中滴加10.62ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液。然后将混合物于0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入50ml 2N盐酸/冰中，过滤。将残余物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷直至开始出现沉淀。将沉淀物吸滤出来，用己烷洗涤并干燥，得1.75g(收率86.2％)5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮，为红色结晶，熔点252-254℃。
原料可按下述方法制备将2g(0.174mol)5-溴嘧啶、19.9ml(0.35mol)炔丙醇、1.22g(1.74mol)氯化二(三苯膦)钯(II)、31.3ml(0.225mol)三乙胺和1.62g(8.5mmol)氯化铜(I)在160ml乙腈中加热回流1小时，同时搅拌。让混合物冷却至室温，减压除去乙腈。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并水相，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱)得5.85g(收率25.1％)3-(嘧啶-5-基)炔丙醇，熔点85℃。
用0.58g 5％钯/炭将5.8g(43.2mmol)3-(嘧啶-5-基)炔丙醇在60ml四氢呋喃中于室温和常压下氢化30小时，用玻璃纤维将反应混合物吸滤，浓缩，得4.12g(收率60％)3-(嘧啶-5-基)丙醇，为无色油。
将9.87(51.7mmol)甲苯磺酰氯在50ml二氯甲中的溶液于室温滴加到在氮气氛下搅拌着的6.5g(47mmol)3-(嘧啶-5-基)丙醇和9ml(64.4mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物于室温搅拌16小时。然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发浓缩，得14.42g甲苯磺酸3-(嘧啶-5-基)丙酯，可不经进一步纯化直接使用。
将2.36g(54mmol)55％氢化钠的矿物油悬浮液于0℃加到100ml四氢呋喃中。然后于0-10℃，先滴加4.93g(45mmol)巯基乙酸乙酯，20分钟后于0℃滴加14.4g(47mmol)甲苯磺酸3-(嘧啶-5-基)丙酯在50ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在回流下搅拌20分钟，冷却至室温，溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤至透明，减压浓缩。经硅胶层析(以己烷/乙酸乙酯洗脱)得7.82g(收率69.2％)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸乙酯，为棕色油。
将20ml(40mmol)2N氢氧化钠溶液滴加到7.8g(32.5mmol)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸乙酯在20ml甲醇中的溶液中。将混合物于室温搅拌16小时；加入少量水，将混合物二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥，吸滤，浓缩滤液。得3.13g(收率46％)3-(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸；为棕色油。
将1.83ml(14.1mmol)氯甲酸丁酯于0℃和氮气氛下滴加到3g(14.1mmol)(嘧啶-5-基)丙硫基乙酸和1.55ml(14.1mmol)4-甲基吗啉在100ml二氯甲烷的溶液中。将混合物于0℃搅拌40分钟；加入3.1g(14.1mmol)4，6-二氯氨茴酸甲酯，然后将混合物搅拌20小时。用少量水和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。经硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱)，得2.39g(收率40.9％)4，6-二氨-N-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]乙酰基氨茴酸甲酯，为黄色油。
实施例27将1.88g(4.5mmol)4，6-二氯-N-[3-2-噻吩基)丙硫基乙酰基]氨茴酸甲酯在氩气氛下溶于25ml四氢呋喃中；在0-5℃分数次加入总量为13.5ml(13.5mmol)1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液，然后将混合物于室温搅拌3小时。将该亮棕色溶液倒入40ml 2N盐酸与冰水的混合物中，充分搅拌，吸滤并用冰水洗至中性。将滤液残留于40℃减压干燥1小时。溶于100ml乙酸乙酯中，加入100ml己烷。吸滤出产生的沉淀物，用少量己烷洗涤，于40℃减压干燥。用乙醇重结晶，得1.36g(收率78.2％)5，7-二氯-3-[3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点205-207℃。
原料可按例如下述方法制备在2ml浓硫酸的存在下，用50ml乙醇将7.7g(20mmol)3-(2-噻吩基)丙烯酸酯化，得8.75g(收率96％)3-(噻吩基)丙烯酸乙酯，为主亮棕色油。
在常压和0.9g 5％钯/炭存在下，将1.82g(10mmol)3-(2-噻吩基)丙烯酸乙酯在40ml乙醇中氢化，得1.71g(收率92.8％)3-(2-噻吩基)丙酸乙酯，为无色油。
用2.56g(67.5mmol)氢化铝锂在150ml四氢呋喃中还原8.3g(45mmol)3-(2-噻吩基)丙酸乙酯得6.25g(收率97.6％)3-(2-噻吩基)丙醇，为无色液体。
用9ml(96mmol)三溴化磷在80ml四氯化碳中溴化6.2g(43.6mmol)3-(2-噻吩基)丙醇，得3.95g(收率44.17％)3-(2-噻吩基)丙基溴，为亮黄色液体。
将995mg(22.8mmol)氢化钠(55％的矿物油悬浮液形式)在0-5℃加到30ml四氢呋喃中，向其中滴加2.125ml(19mmol)巯基乙酸乙酯。将混合物于0-5℃搅拌30分钟，在0-5℃和氮气氛下滴加3.9g(19mmol)3-(2-噻吩基)丙基溴，让混合物升至室温，然后搅拌3小时。然后将混合物再次冷却至0-5℃，加入200ml乙酸乙酯和100ml冰水，分出有机相，然后分别与100ml乙酸乙酸振荡丙次，合并有机相，水洗(3×100ml)，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，于35℃减压浓缩并蒸馏。得3.755g(收率80.2％)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯，为亮黄色液体。
用10ml 2N氢氧化钠在30ml乙醇中将3.745g(15.3mmol)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯水解得3.26g(收率98.5％)3-(2-噻吩基)丙硫基乙酸乙酯，为亮黄色油；用2.84ml(33mmol)草酰氯在35ml二氯甲烷中将其3.24g(15mmol)氯化得黄色油状3-(2-噻吩基)丙硫基乙酰氨，它在2.3ml(16.5mmol)三乙胺存在下在80ml二氯甲烷中在室温与2.97g(13.5mmol)4，6-二氯氨茴酸甲酯反应16小时，用200ml二氯甲烷稀释，用水(3×100ml)和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶层析(以甲苯洗脱)得1.97g(总收率34.9％)4，6-二氯-N-[3-(2-噻吩基)丙硫基乙酰基]氨茴酸甲酯，为浅黄色油。
实施例28按照类似于实施例27所述的方法，从3-(3-噻吩基)丙烯酸出发，通过4，6-氯-N-[3-(3-噻吩基)丙硫基乙酰基]氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-[3-(3-噻吩基)丙硫基)-4-羟基-2-(1H)喹诺酮，熔点194-196℃。
实施例29按照类似于实施例27所述的方法，用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将6-氯-N-(苄氧基乙酰基)氨茴酸甲酯环化，得到7-氯-3-苄氧基-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点223-226℃。
实施例30按照类似于实施例27所述的方法，从1，2，3，4-四氢化萘甲酸出发，通过4，6-二氯-N-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲硫基乙酰基)氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点213-215℃。
实施例31按照类似于实施例27所述的方法，从1，4-苯并二氧六环-2-基甲醇出发，通过4，6-二氯-N-(1，4-苯并二氧六环-2-基甲硫基乙酰基]氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(1，4-苯并二氧六环-2-基甲硫基)-4-羟基-2-(1H)-喹诺酮，熔点252-254。
实施例32按照类似于实施例27所述的方法，从苯并二氢吡喃-3-羧酸出发，通过4，6-二氯-N-(苯并二氢吡喃-3-基甲硫基乙酰基]氨茴酸甲酯制得5，7-二氯-3-(苯并二氢吡喃-3-基甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点256-258℃。
实施例33按照类似于实施例1所述的方法，用N，N-二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中将4，6-二氯-N-(2-苯氧基乙硫基乙酰基)氨茴酸甲酯环化，得5，7-二氯-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点229-231℃。
实施例34按照类似于实施例1，7-9和11-15所述的方法也可以制备5，7-二氯-3-(3-苯基丙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点205-206℃；7-氯-3-庚硫基-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点155-157℃；7-氯-3-硫代-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点296℃；7-氯-3-乙氧羰基甲硫基-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点194-197℃；7-氯-3-(N-甲基氨基甲酰甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点253-255℃；7-氯-3-(3-反式-苯基丙-2-烯硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点209-211℃；7-氯-3-(3-顺式-苯基丙-2-烯硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；3-羧甲基-5，7-二氯-4-羟基-2(1H)-喹诺酮，熔点＞300℃；3-苄硫基-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；4-羟基-3-(2-苯基丙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；4-羟基-3-(3-苯基丁硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；4-羟基-3-(4-苯基乙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；3-(羧基甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；3-(3-羧基丙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮；4-羟基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮。
实施例35每片含50mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐(例如钠盐)的片剂可如下制备组成(100000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g马铃薯淀粉 352.0g明胶 8.0g滑 60.0g硬脂酸镁 10.0g二氧化硅(高度分散的) 20.0g乙醇 适量将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉粉混合，将混合物用明胶的乙醇溶液弄润，通过筛网制粒。干燥后，混入剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，将混合物压制成每片重145.0mg并包含50.0mg活性成分的片剂，若需要，可将片剂划上分割线以便更细致地调整剂量。
实施例36灭菌过滤明胶水溶液包含20％环糊精作加溶剂和3mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐例如钠盐作活性成分。在无菌条件下加热混合，每1ml含有苯酚作为防腐剂的灭菌明胶溶液具有如下组成活性成分3mg
明胶 150.0mg苯酚 4.7mg含有20％环糊精作为增溶剂的蒸馏水 1.0ml实施例37为制备包含5mg 3-(3-羧基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐(例如钠盐)的注射用灭菌干燥药物，可将5mg前述实施例所述的式I化合物之一作为活性成分溶解在1ml含有20mg甘露醇和20％环糊精作为稳定剂的水溶液中。将该溶液灭菌过滤，在无菌条件下装入2ml安瓿中，深冷冻干。使用前将冻干物溶于1ml蒸馏或1ml生理盐水溶液中。溶液可肌肉或静脉内给药。该制剂也可装在双腔一次性注射器中。
实施例38制备每片含100mg 3-(3-羧基丙硫基)-2-(1H)-喹诺酮或其盐(例如钠盐)的10000薄膜包衣片剂的方法如下活性成分1000g玉米淀粉680g胶体硅酸200g硬脂酸镁20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉钠250g水 适量将前述实施例提及的式I化合物之一(活性成分)、50g玉米淀粉和胶体硅酸的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg软化水组成的玉米糊加工成湿料。使湿料强迫通过3mm筛目的筛子，并于45℃在流化床干燥器中干燥。然后使干燥粒剂通过1mm筛目的筛子，与330g预先过筛(1mm筛)的玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物混合，压制成双面略凸的片剂。
实施例39按照类似于实施例35-38所述的方法，也可以制备包含实施例1-34的不同化合物的药用组合物。
权利要求
1.式I新的3-杂脂基和3-杂(芳基)脂基-2(1H)-喹诺酮衍生物或其互变异构体和/或其盐 式中R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、脂肪烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基或可选氧化的硫基，A是二价脂族基团，且R5是可选地部分氢化的芳基或杂芳基团，它可以是未取代的或是被下列基团取代的脂族或芳脂族烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基，未取代或脂族取代的氨基、脂族酰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；游离或醚化的羟甲基；氰基；或游离或酯化或酰胺化的羧基。
2.权利要求1的式I化合物及其互变异构体和/或盐，其中R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、脂肪烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基或可选氧化的硫基，A是二价脂族基团，且R5是芳基或杂芳基团，它可以是未取代的或是被下列基团取代的脂族或芳脂族烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基，未取代或脂族取代的氨基、脂族酰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、卤素和/或或三氟甲基；氰基或游离或酯化或酰胺化的羧基。
3.权利要求1的式I化合物及其互变异构体和/或盐，其中基团R1，R2，R3和R4互相独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、低级烯氧基、低级炔氧基、巯基、磺基、低级烷硫基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、低级烯磺酰基、氨基、N-一或N，N-二低级烷基氨基、硝基、羧基、低级烷氧羰基；苯基低级烷氧羰基、它可以是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、囟素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲酰基、N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨磺酰基、N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基、硫基、亚磺酰基或磺酰基，A是低级亚烷基、低级亚烯基、羧基低级亚烷基、低级烷氧羰基低级亚烷基、在比α位更高位上带有羟基的羟基-低级亚烷基、在比α位更高位上带有低级烷氧基的低级烷氧基低级亚烷基，或在比α位更高位上带有低级烯氧基的低级烯氧基低级亚烷基，R5是单环或二环芳基，最好通过饱和碳原子键合的部分氢化的二环芳基，通过碳原子键合并含1有1，2，3或4个氮原子或1个氧原子或硫原子作为杂原子的单环或二环杂芳基，或者最好通过饱和碳原子键合并含有1或2个氧或硫原子的部分氢化的二环杂芳基，它们各自可以是未取代的或被下列基团一、二或三取代的低级烷基，低级链烯基，低级炔基，苯基低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，巯基，磺基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，低级烯横酰基，氨基，N-一或N，N-二低级烷基氨基，低级烷酰基、羧基、低级烷氧羰基，未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、羟基、囟素和/或被三氟甲基取代的苯基低级烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰基，囟素和/或和三氟甲基；羧基，羟甲基，羟甲基，苯氧基甲基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-低级烷基氨基甲酰基，它们可以是未取代的或在苯基部分被低级基、低级烷氧基、羟基、卤素和/或被三氟甲基取代的；或氰基。
4.权利要求2的式I化合物或其互变异构体和/或其盐，其中R1，R2，R3和R4自独立地是氢，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷亚磺酰基，C1-C4烷磺酰基，氨基，N-一或N，N-二低级烷基氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4氧羰基；氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素或三氟甲基，X是硫基、亚磺酰基、磺酰基或氧基，A在所有情况下均为直链的，它是C2-C7亚烷基、羧基-C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4亚烷基、在比α位更高位上带有羟基的羟基-C2-C7亚烷基、或在比α位更高位上带有低级烷氧基的C1-C4烷氧基-C2-C7亚烷基，以及R5苯基，它可以是未取代的或被下列基团一、二或三取代的C1-C4基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，磺基，C1-C4硫基，C1-C4烷亚磺酰基，C1-C4磺酰基，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素的氯和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基羰基氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氧基甲酰基，氨基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基如甲基或二甲基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基；羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基或二甲基氨基甲酰基，或氰基。
5.权利要求1的式I化合物或基互变异构体和/或其盐，其中R1、R2、R3和R4基团各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硫基、磺基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷亚磺酰基、C1-C4烷磺酰基、氨基、N-一或N，N-二低级烷基氨基、硝基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基-C1-C4烷氧羰基如苄氧羰基或α-苯基乙氧羰基，它可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羟基、原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的；氨基甲酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氰基、氨磺酰基、N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基、原子序数不超过35的卤素或三氟甲基，X是硫基、亚磺酰基、磺酰基或其次是氧基，A在所有情况下均是直链的C2-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、羧基-C1-C4亚烷基、低级烷氧羧基-低级亚烷基、在比α更高位上带有羟基的羟基低级亚烷基、或在比α位更高位上带有低级烷基基团的低级烷氧基低级亚烷基，以及R5是苯基，萘基，茚基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-2-基，1，2-二氢化茚-1-基，1，2-二氧化茚-2-基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，咪唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基，喹唑啉基，哒嗪基，噌啉基，吡嗪基，喹喔啉基，三嗪基，苯并二氢吡喃-3-基，苯并二氢吡喃-4-基或1，4-苯并二氧六环-2-基，它们可以是未取代的被下列基团一、二或三取代的C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，巯基，磺基，C1-C4烷硫基，C1-C4亚碳酰基，C1-C4烷磺酰基，氨基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基，硝基，C1-C4烷酰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4氧基，羟基，原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的苯基C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4基氨基甲酰基，氰基，氨磺酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨磺酰基，原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基；羧基，羟甲基，苯氧甲基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一或N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基；N-苯基氨基甲酰基或N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基，它们各自可以是未取代的或在苯基上被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基取代的；或氰基。
6.权利要求1的式I化合物或基互变异构体和/或其盐，其中R1和R3是氢，R2是原子序数不超过35的卤素如氯，R4是氢、原子序数不超过35的卤素、C1-C4烷基、硝基，X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，R5是苯基，嘧啶基，苯并二氢吡喃基，1，4-苯并二氧六环基，噻吩，或1，2，3，4-四氢化萘-2-基，它们可以是未取代的或被下列基团一或二取代的原子序数不超过35的卤素，氰基，羧基，C1-C4烷氧羧基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N-苯基-N-C1-C4烷基氨基甲酰基，羟基，C1-C4烷酰基和/或C1-C4烷基；羧基，C1-C4烷氧羰基或N-C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基。
7.如权利要求2的式I化合物或其互变异构体和/或其盐，其中R1和R3是氢，R2原子序数不超过35的卤素，R4氢或原子序数不超过35的卤素X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被下列基团一或二取代的原子序数不超过35的卤素，氰基，羧基，C1-C4烷氧羰基，羟基，C1-C4烷酰基和/或C1-C4烷基；羧基或C1-C4烷氧羰基。
8.如权利要求1的式I化合物或其互变异构体和/或其盐，其中R1和R2是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢、原子序数不超过35的卤素、C1-C4烷基或硝基，X是硫基A是直链C1-C4亚烷基，以及R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序数不超过35的卤素、C1-C4烷氧基或羧基取代的；噻吩基，1，2，3-四氢化萘-2-基，嘧啶-5-基，苯并二氢吡喃-2-基，1，4-苯并二氧六环-3-基，羧基或C1-C7烷氧羰基。
9.如权利要求2的式I的化合物或其互变异构体和/或其盐，其中R1和R3是氢，R2是原子序数不超过35的卤素，R4是氢、原子序数不超过35的卤素、如氯或C1-C4烷基如甲基，X是硫基，A是直链C1-C4亚烷基，R5是苯基，它可以是未取代的或被原子序数不超过35的卤素取代的；羧基或C1-C4烷氧羰基。
10. 7-氯-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
11. 7-氯-5-乙基-4-羟基-3-(2-苯基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
12. 7-氯-4-羟基-3-(2-苯基乙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
13. 7-氯-5-(己-1-烯基)-4-羟基-3-(3-苯基丙硫基)-2-(1H)喹诺酮或其盐。
14. 5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮或其盐。
15. 5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(4-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮或其盐。
16. 5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(3-甲氧羰基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮或其盐。
17. 5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(3-羧基苯基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮或其盐。
18. 7-氯-4-羟基-3-(甲氧羰基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
19.7-氯-4-羟基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
20. 5，7-二氯-4-羟基-3-(羧基甲硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
21. 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧羰基丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
22. 3-(3-羧基丙硫基)-7-氯-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
23. 7-氯-3-(4-苯基丁硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
24. 7-氯-3-(苄硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
25. 7-氯-3-(苄基亚磺酰基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
26. 7-氯-4-羟基-3-(1-羧基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
27. 7-氯-4-羟基-3-(2-羟基-3-苯基-丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
28. 7-氯-4-羟基-3-(2-羟基乙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
29. 7-氯-3-(苄基甲磺酰基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
30. 7-氯-3-(羧基甲磺酰在)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
31. 5，7-二氯-3-[3-(4-甲氧苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
32. 5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
33. 5，7-3-(苄硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
34. 5，7-二氯-3-[3-(2-氟苯基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
35. 7-氯-5-硝基-4-羟基-3-[3-(苯基)丙硫基)-2(1H)-喹诺酮或其盐。
36. 5，7-二氯-4-羟基-3-[3-(嘧啶-5-基)丙硫基]-2(1H)-喹诺酮或其盐。
37. 5，7-二氯-3-[3-(2-噻吩基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
38. 5，7-二氯-3-[3-(噻吩-3-基)丙硫基]-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
39. 7-氯-3-苄氧基-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
40. 5，7-二氯-3-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮基其盐。
41. 5，7-二氯-3-(1，4-苯并二氧六环-2-基甲硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
42. 5，7-二氯-3-(苯并吡喃-3-基甲硫基)-4-羟基-2(1H)喹诺酮或其盐。
43. 5，7-二氯-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-羟基-2(1H)-喹诺酮或其盐。
44. 5，7-二氯-3-(3-苯基丙硫基)-4-羟基-2-(1H)喹诺酮或其盐。
45.一种药用组合物，它包括权利要求1，3，5，6，8，11-17，20和26-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及常规药用赋形剂和载体。
46.一种药用组合物，它包括权利要求2，4，7，9，10，18，19，21-25和44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及常规药用赋形剂和载体。
47.制备新的3-杂脂基和3-杂(芳基)脂基-2(1H)-喹诺酮衍生物或其互变异构体和/或其盐的方法， 式中R1，R2，R3和R4基团各自独立地是氢、脂肪烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基、未取代的或脂族取代的氨基、硝基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰化胺化的氨磺酰基、卤素或三氟甲基，X是氧基或可选氧化的硫基，A是二价脂族基团，且R5是可选地部分氢化的芳基或杂芳基团，它可以是未取代的或是被下列基团取代的脂族或芳脂族烃基、游离或醚化的羟基、巯基或醚化和/或氧化的巯基，未取代或脂族取代的氨基、脂族酰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、游离或酰胺化的氨磺酰基、囟素和/或或三氟甲基；游离或醚化的羟甲基；氰基；或游离或酯化或酰胺化的羧基，其中将式II化合物 (式中Y是活性羧基官能团)分子内环化，如果需要，将所得化合物转变为不同的式I化合物，将由本方法获得的异构体混合物的各成分分离并分离出优选的异构体，和/或将由本方法获得的游离化合物转变为盐或者将由本方法获得的盐转变为相应的游离化合物。
48.权利要求1-44中任一项的化合物治疗由NMDA敏感受体的甘氨酸拮抗阻断引起的疾病的用途。
49.权利要求1-44中任一项的化合物治疗下列疾病的用途中风、低血糖、缺氧或大脑性麻痹症状引起的神经变性疾病疾病；大脑缺血、心脏手术或心博停止的时脑缺血、产期窒息、癫痫发作，Humt-ington氏舞蹈病、Alzheimer氏病、Parkinson氏病、肌萎缩侧索硬化、脊柱和大脑外伤，还有由种经毒素和药物滥用导致的中毒病状；眼睛的局部缺血性疾病；血管和肌肉痉挛、偏头痛或局部或全身性痉挛；癫痫，以及焦虑状态和痛苦和三叉神经痛；以及抗神经变性药物活性成分治疗惊厥疾病的用途或者在制备用于此目的的抗惊厥药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I新的3-杂脂基和3-杂(芳基)脂基-2(1H)-喹诺酮衍生物或其互变异构体和/或其盐(其中各基团定义见说明书)，它对兴奋性氨基酸具有拮抗作用并可用来治疗由NMDA敏感受体的甘氨酸拮抗阻断引起的疾病。
文档编号A61P9/00GK1120538SQ95106179
公开日1996年4月17日 申请日期1995年6月1日 优先权日1994年6月2日
发明者H·奥尔盖耶 申请人:西巴-盖尔基股份公司