专利名称：稳定双吡苯丙酸的方法和稳定的双吡苯丙酸液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及在双吡苯丙酸水溶液中稳定具有抗炎活性的双吡苯丙酸的方法和包含活性组分双吡苯丙酸的液体制剂，其中双吡苯丙酸以加抗氧化剂而被稳定。
化学命名为α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸的双吡苯丙酸呈现显著的抗炎作用、镇痛作用和退热作用。它是一种具有较宽安全范围的非甾族抗炎药，可以产品名“Niflan”(商标)从市场上买到。其性质和生产方法被叙述于美国专利No.3931295中。
已经有人建议使用含抗炎活性组分双吡苯丙酸和等渗剂硼酸的滴眼剂，特别是用于疱疹病毒眼疾(美国专利No.4，607，038)。
然而，在水溶液状态中的双吡苯丙酸是不稳定的(特别是对光)并在长期保存期间逐渐地分解。
因此，本发明的目的是提供一种稳定水溶液状态的双吡苯丙酸的方法。
本发明的另一个目的是提供一种双吡苯丙酸的水溶液，其中双吡苯丙酸的分解作用被抑制了。
按照本发明，已经发现双吡苯丙酸的分解可以通过使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存或置双吡苯丙酸水溶液于限制供氧条件下而显著地被抑制。
就是说，本发明及其优选模式如下(1)一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存。
(2)按照上面(1)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括向双吡苯丙酸水溶液中加抗氧化剂。
(3)按照上面(2)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。
(4)按照上面(1)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括密封双吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化剂的混合物制成的容器中。
(5)按照上面(4)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对容器材料的重量比为0.0001-0.005∶1。
(6)按照上面(4)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的容器由聚丙烯制成。
(7)按照上面(2)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。
(8)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一种化合物。
(9)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐的至少一个成员。
(10)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。
(11)按照上面(4)-(6)中任一项的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化剂是至少一种烷基酚。
(12)按照上面(11)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。
(13)一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括置双吡苯丙酸的水溶液于限制供氧的条件下。
(14)按照上面(13)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括与脱氧剂一起，将密封了双吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或者用薄片(sheet)包封所述密封容器。
(15)按照上面(13)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括将双吡苯丙酸水溶液密封于具有低的氧渗透性的容器中或者用具有低的氧渗透性的薄片包封该溶液。
(16)按照上面(1)的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。
(17)按照上面(13)的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。
(18)一种稳定的双吡苯丙酸液体制剂，包括双吡苯丙酸和抗氧化剂。
(19)按照上面(18)的液体制剂，其中抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。
(20)按照上面(19)的液体制剂，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。
(21)按照上面(19)的液体制剂，其中苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐的至少一种化合物。
(22)按照上面(19)的液体制剂，其中氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。
(23)按照(18)的液体制剂，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。
(24)按照(18)的液体制剂，它是一种滴眼剂。
(25)按照(18)的液体制剂，它是一种洗鼻剂。
本发明稳定方法的第一类方式是通过，例如(i)加抗氧化剂到双吡苯丙酸水溶液中(方式Ⅰ)或(ii)密封双吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化剂的混合物制成的容器中(方式Ⅱ)，使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存来实现的。方式Ⅰ和Ⅱ可以结合使用。
在方式Ⅰ中使用的抗氧化剂包括，例如烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸。
烷基酚的例子包括二丁基羟基甲苯(BHT)，丁基羟基苯甲醚(BHA)，棓酸正丙酯和邻苯二酚，优选BHT和BHA。
苯并吡喃衍生物的例子包括生育酚，母育酚，L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐，优选L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]钾盐(EPC-K1)。
氨基酸是，例如蛋氨酸、色氨酸或组氨酸，优选蛋氨酸和色氨酸。
当按照方式Ⅰ加抗氧化剂到双吡苯丙酸的水溶液中时，一般，抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1，优选0.002-2.5∶1。
当按照方式Ⅱ密封双吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化剂的混合物制成的容器中时，所述容器材料的例子是一般供塑料容器用的那些材料，例如聚烯烃[如聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)]，优选PP。
制造容器用的混合物包含容器材料和抗氧化剂。抗氧化剂对所述材料的重量比为，例如，0.0001-0.005∶1，优选0.0005-0.005∶1。
在方式Ⅱ中所用的抗氧化剂是例如酚类如烷基酚、烷基二酚或硫代双烷基酚那样的酚。
烷基酚的例子包括二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、棓酸正丙酯、β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八烷酯、四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酰氧甲基]甲烷、1，3，5-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1H，2H，3H-三嗪-2，4，6-三酮、1，3，5-三[(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-2，4，6-三甲基]苯和3，9-双[2-(3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙酰氧基)-1，1-二甲基乙基]-2，4，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷，优选BHT和BHA。
烷基二酚的例子包括2，2′-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基酚)、4，4′-亚丁基双(2-叔丁基-5-甲基酚)和2-叔丁基-6-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲基苄基)-4-甲基苯基的丙烯酸酯。
硫代双烷基酚的例子包括4，4′-硫代双(2-叔丁基-5-甲基酚)。
本发明的稳定方法的第二类方式是置双吡苯丙酸水溶液于限制供氧的条件下。例如，与脱氧剂共存，将密封有双吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或用薄片包封(方式Ⅲ)，或者将双吡苯丙酸的水溶液密封于具有低的氧渗透性的容器中，或者用具有低的氧渗透性的薄片包封(方式Ⅳ)。
在方式Ⅲ中，对密封双吡苯丙酸水溶液的容器没有特别的限制，只要能密封双吡苯丙酸水溶液就可以，优选例如是由含抗氧化剂的材料制成的容器，例如上述方式Ⅱ中所例举的那些，和下面将述的具有低的氧渗透性的容器。
方式Ⅲ中使用的脱氧剂例如是铁粉，氧化铁，抗坏血酸和邻苯二酚，优选氧化铁。脱氧剂优选包装在由可透氧的材料制成的袋等中，便于使用。
对于按照方式Ⅲ用于包封已密封有双吡苯丙酸水溶液的容器和脱氧剂的另一容器和薄片没有任何特别的限制，只要它们能包封已密封有双吡苯丙酸水溶液的容器和脱氧剂，使其与外面的空气隔绝就可以，所述容器的例子包括塑料容器和玻璃容器，所述薄片的例子包括塑料薄片和铝薄片。这种容器和薄片的材料可以含有抗氧化剂，如上述方式Ⅱ中例举的，或者可以具有下面讨论的低的氧渗透性。在方式Ⅲ中抗氧化剂也可以加到双吡苯丙酸水溶液中。
在方式Ⅳ中要用的具有低的氧渗透性的容器和薄片优选由氧渗透率不大于120cc/m2/·24小时·大气压[20℃，相对湿度(RH)90%，材料厚度25μm]、优选不大于70cc/cm2·24小时·大气压[20℃，90%RH，材料厚度25μm]的材料组成，例如由丙烯腈树脂[如丙烯腈苯乙烯(AS)和丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)]和聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制成的那些，特别优选的是由PET制成的那些。
制备本发明的双吡苯丙酸液体制剂和水溶液所用的溶剂例如是无菌纯化水，特别是注射用蒸馏水。活性成分双吡苯丙酸的浓度一般是0.01-2.0%(W/V)，最好是0.05-1.0%(W/V)，该浓度依据应用目的而适当增加或降低。
本发明的双吡苯丙酸液体制剂中所用的抗氧化剂例如是方式Ⅰ中所述的那些。
本发明的液体制剂根据需要可进一步含有各种添加剂，例如缓冲剂，等渗剂，加溶剂，防腐剂，增稠剂，螯合剂，pH调节剂和芳香剂。
缓冲剂的例子包括磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠以及磷酸二氢钾-氢氧化钾)，硼酸盐缓冲剂(如硼酸-四硼酸钠)，柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸钠-氢氧化钠)，酒石酸盐缓冲剂(如酒石酸-酒石酸钠)，乙酸盐缓冲剂(如乙酸-乙酸钠)，碳酸盐缓冲剂(如碳酸钠-柠檬酸和碳酸钠-硼酸)和氨基酸(谷氨酸钠和ε-氨基己酸)。
当双吡苯丙酸液体制剂用作滴眼剂时，优选使用硼酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或碳酸盐缓冲剂，以便减少刺激。
等渗剂的例子包括糖类如山梨糖醇，葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油和丙二醇，盐如氯化钠和四硼酸钠，和硼酸。
加溶剂的例子包括非离子表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(多乙氧基醚-80)，聚氧乙烯脱水单硬脂酸酯，聚乙二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
防腐剂的例子包括季铵盐如氯化苄烷铵，氯化苄乙氧铵和氯化十六烷基吡啶鎓，p-羟基苯甲酸酯如p-羟基苯甲酸甲酯，p-羟基苯甲酸乙酯，p-羟基苯甲酸丙酯和p-羟基苯甲酸丁酯，苄醇，苯乙醇，山梨酸及其盐，硫柳汞，氯丁醇和脱氢乙酸钠。
增稠剂的例子包括聚乙烯吡咯烷酮，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维及其盐。
螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸。
pH调节剂的例子包括盐酸，柠檬酸，磷酸，乙酸，酒石酸，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸氢钠。
芳香剂的例子包括1-薄荷醇，冰片，樟脑(如dl-樟脑)和桉树油。
本发明的液体制剂被用作滴眼剂、洗鼻剂等。当用作滴眼剂时，pH值一般调节至约6.0-8.5，优选是约7.0-8.0;当用作洗鼻剂时，其pH值一般调节至约6.0-8.5，优选是约7.0-8.0。
虽然生产本发明的液体制剂的方法依液体制剂的种类而变，但已知的每种液体制剂生产方法都可以应用。
本发明的液体制剂的剂量，例如当用作滴眼剂时，是足以有效消除眼部炎症的量，并随症状和炎症的种类而变。一般剂量是5.0-1，000μg/次，优选是25-500μg/次，每日2-5次为宜。
本发明通过以下实验例和实施例更详细地说明。
实验例1[稳定性试验-No.1]将0.1w/v%双吡苯丙酸溶液[硼酸，1.6w/v%;四硼酸钠，适量;乙二胺四乙酸二钠，0.01w/v%;氯化苄烷铵，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;无菌纯化水，适量]装入由加0.05，0.1或0.5w/v%BHT制造的5ml聚丙烯容器[25μm厚试验样品的氧渗透率为3800cc/m2·24小时·大气压(20℃，90%RH);日本工业标准的塑料薄膜和薄片的透气试验方法，等压方法[日本标准协会，JIS手册，p400，东京(1991)]]和15ml聚对苯二甲酸乙二酯容器[25μm厚试验样品的氧渗透率为63cc/m2·24小时·大气压(20℃，90%RH);日本工业标准的塑料薄膜和薄片的透气试验方法，等压方法[日本标准协会，JIS手册，p400，东京(1991)]]，在暗处室温放置36个月。容器中双吡苯丙酸的残留量随时间通过高效液相色谱测定。其结果示于表1中。
表1容器双吡苯丙酸的残留量%开始3月6月12月24月36月PP(对照)100.095.693.9-81.978.5PP-05100.0100.499.399.098.5100.2PP-01100.0100.498.398.195.496.0PP-005100.0100.498.397.093.293.3PET100.099.5101.0100.3100.899.4PP无BHT的聚丙烯容器，氧渗透率3800cc/m2·小时·大气压(20℃，90%RH，25μm)PP-05含0.5%BHT的聚丙烯容器PP-01含0.1%BHT的聚丙烯容器PP-005含0.05%BHT的聚丙烯容器PET无BHT的聚对苯二酸乙二酯容器，氧渗透率63cc/m2·24小时·大气压(20℃，90%RH，25μm)
如表1证明，通过在由含BTH的材料制成的容器(PP)中和在具有低的氧渗透性的容器(PET)中，保存双吡苯丙酸很好地抑制了双吡苯丙酸的分解。
实验例2[稳定性试验-No.2]将BHT或硫代硫酸钠加到基本配方溶液中[双吡苯丙酸，0.1w/v%;硼酸，1.6w/v%;四硼酸钠，适量;乙二胺四乙酸二钠，0.01w/v%;氯化苄烷铵，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;无菌纯化水，适量]，并将混合物装入5ml聚丙烯容器中。该容器在暗处室温下放置39个月。容器中双吡苯丙酸的残留量由高效液相色谱测定。其结果如表2所示。
表2所加化合物浓度(%)双吡苯丙酸的残留量(%)开始39个月后对照(不加)0100.077.0BHT0.0004100.099.6BHT0.0001100.094.7硫代硫酸钠0.1100.093.0如表2的结果证明，由于抗氧化剂的加入，双吡苯丙酸的分解得到了很好的抑制。
实验例3[稳定性试验-No.3]将BHT，BHA，L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]钾盐(EPC-K1)，蛋氨酸，色氨酸或组氨酸加到基本配方溶液中[双吡苯丙酸，0.05w/v%;硼酸，1.6w/v%;四硼酸钠;适量;乙二胺四乙酸二钠，0.01w/v%;氯化苄烷铵，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;无菌纯化水，适量]，并将混合物装入无色15ml聚对苯二甲酸乙二酯容器中。容器在荧光灯(20W)下放置。当总照度达100，000勒克司·小时，用高效液相色谱来测定容器中双吡苯丙酸的残留量。其结果如表3所示。
表3所加化合物浓度(%)双吡苯丙酸残留量(%)开始辐照100,000勒克司·小时后对照(不加)0100.052.5BHT0.005100.098.0BHT0.002100.096.6BHT0.0002100.070.8BHA0.002100.092.8EPC-K10.05100.079.1EPC-K10.01100.070.5EPC-K10.001100.068.2蛋氨酸0.24100.095.2色氨酸0.06100.096.9组氨酸0.13100.075.9如表3证明，暴光引起的双吡苯丙酸的分解，通过加抗氧化剂而明显抑制。
实验例4[稳定性试验-No.4]将0.1w/v%双吡苯丙酸溶液[硼酸，1.6w/v%;四硼酸钠，适量;乙二胺四乙酸二钠，0.01w/v%;氯化苄烷铵，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;无菌纯化水，适量]装入5ml聚丙烯容器中并密封该容器，该容器与作为脱氧剂的氧化铁(AgelessZ-30，Mitsubishi气体化学公司制造)一起，用多层聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯薄膜包封，并在室温下放置30个月。容器中双吡苯丙酸的残留量以高效液相色谱随时测定。其结果示于表4中。
表4包封双吡苯丙酸的残留量(%)开始2月6月9月30月未包封100.095.189.492.080.3薄膜包封100.098.197.697.2101.0(脱氧剂)薄膜包封100.095.093.489.588.5(N2代替)所用容器无BHT的聚乙烯容器薄膜聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯的多层薄膜脱氧剂氧化铁(AgelessZ-30，Mitsubishi气体化学公司制造)。
如表4所证明，通过与脱氧剂一起包封已经密封有双吡苯丙酸水溶液的容器，双吡苯丙酸的分解作用明显地被抑制。
实施例1[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.2g(2)磷酸氢二钠0.5g(3)磷酸二氢钠0.1g(4)聚氧乙烯氢化蓖麻油600.1g(5)聚乙烯醇0.2g(6)氯化钠0.8g(7)氯化苄烷胺0.007g(8)BHT0.01g(9)氢氧化钠适量(10)无菌纯化水适量总量100ml将(5)加入到约70ml(10)中，混合物在搅拌下加热至约70℃，使溶解。将(4)和(8)加到溶液中，充分混合此混合物直至变成均匀的分散液。将混合物冷至室温。把(1)，(2)，(3)，(6)和(7)溶解于此溶液中，并用(9)调节至pH7.2。加(10)使总量为100ml，并将此混合物装入5ml供滴眼剂用的PE容器。
实施例2[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.4g(2)氯化钠0.5g(3)多乙氧基醚-800.15g(4)聚乙二醇0.5g(5)柠檬酸0.2g(6)氯化苄烷铵0.009g(7)硫代硫酸钠0.01g(8)碳酸钠适量(9)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)溶解于70ml(9)中并用(8)调节至pH8.0。加(9)至总量100ml并将此混合物装入5ml供滴眼剂用的PP容器中。
实施例3[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.1g(2)磷酸二氢钾0.3g(3)浓甘油2.6g(4)氢氧化钾适量(5)乙二胺四乙酸二钠0.01g(6)EPC-K10.05g
(7)p-羟基苯甲酸甲酯0.026g(8)p-羟基苯甲酸丙酸0.014g(9)无菌纯化水适量总量100ml加热约80ml(9)至约90℃并溶解(7)和(8)。将混合物冷至室温。溶解适量的(4)，然后，溶解(1)，(2)，(3)，(5)和(6)。用(4)调节pH至6.5。加(9)至总量100ml，并将混合物装入10ml供滴眼剂用的聚碳酸酯容器中。
实施例4[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.1g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸钠适量(4)乙二胺四乙酸二钠0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化苄烷铵0.007g(7)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于约80ml(7)中，并用(3)调节至pH7.0。加(7)至总量100ml，并将混合物装入5ml供滴眼剂用的PP容器中，其中包括0.5%的BHT。
实施例5[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.1g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸钠适量(4)乙二胺四乙酸二钠0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化苄烷铵0.007g
(7)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于约80ml(7)中，并用(3)调节至pH7.0。加(7)至总量100ml，并将混合物装入5ml供滴眼剂用的PP容器中。该容器和氧化铁(AgelessZ-30;Mitsubishi气体化学公司制造)一起用聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯的多层薄膜包封。
实施例6[滴眼剂](1)双吡苯丙酸0.05g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸钠适量(4)乙二胺四乙酸二钠0.01g(5)氯化苄烷铵0.005g(6)1-薄荷醇0.002g(7)1-樟脑0.0005g(8)多乙氧基醚-800.1g(9)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)和(5)溶解于约70ml(9)中。将(6)、(7)和(8)混合并均匀分散于约20ml加热至大约60℃的(9)中。将该分散液加到上述溶液中。将混合物的pH用(3)调节至pH7.5并用(9)加到总量100ml。将混合物装入15ml供滴眼剂用的PET容器，并包封以避光。
实施例7[洗鼻剂](1)双吡苯丙酸0.4g(2)柠檬酸钠0.2g(3)多乙氧基醚-800.1g(4)甘油2.6g
(5)氯化苄乙氧铵0.007g(6)蛋氨酸0.24g(7)氢氧化钠适量(8)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于约70ml(8)中，并用(7)调节至pH7.5。加(8)至总量100ml，并将混合物装入5ml供洗鼻剂用的PP容器中。
实施例8[洗鼻剂](1)双吡苯丙酸1.0g(2)硼酸1.2g(3)四硼酸钠0.8g(4)乙二胺四乙酸二钠0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化苄烷铵0.007g(7)氢氧化钠适量(8)无菌纯化水适量总量100ml将(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于约80ml(8)中，并用(7)调节至pH7.0。加(8)至总量100ml，该混合物装入8ml供洗鼻剂用的PE容器。将此容器与氧化铁(AgelessZ-30，由Mitsubishi气体化学公司制造)一起用聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯多层薄膜包封。
按照本发明，活性成分双吡苯丙酸的分解作用显著地被抑制。特别是，双吡苯丙酸变得对光稳定，于是，可长期保存双吡苯丙酸水溶液(制剂)。
权利要求
1.一种稳定双吡苯丙酸的方法，该方法包括使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存。
2.按照权利要求1的稳定双吡苯丙酸的方法，包括加抗氧化剂到双吡苯丙酸水溶液中。
3.按照权利要求2的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。
4.按照权利要求1的稳定双吡苯丙酸的方法，包括将双吡苯丙酸水溶液密封于由包含容器材料和抗氧化剂的混合物制成的容器中。
5.按照权利要求4的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对所述材料的重量比为0.0001-0.005∶1。
6.按照权利要求4的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的容器由聚丙烯制成。
7.按照权利要求2的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。
8.按照权利要求7的稳定双吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一种化合物。
9.按照权利要求7的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基磷酸氢酯]及其盐的至少一个成员。
10.按照权利要求7的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。
11.按照权利要求4-6中任一项的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂是至少一种烷基酚。
12.按照权利要求11的稳定双吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。
13.一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括置双吡苯丙酸的水溶液于限制供氧的条件下。
14.按照权利要求13的稳定双吡苯丙酸的方法，包括与脱氧剂一起，将密封了双吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或者用薄片包封所述密封容器。
15.按照权利要求13的稳定双吡苯丙酸的方法，包括将双吡苯丙酸水溶液密封于具有低的氧渗透性的容器中或者用具有低的氧渗透性的薄片包封该溶液。
16.按照权利要求1的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。
17.按照权利要求13的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。
18.一种稳定的双吡苯丙酸液体制剂，包含双吡苯丙酸和抗氧化剂。
19.按照权利要求18的液体制剂，其中抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。
20.按照权利要求19的液体制剂，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。
21.按照权利要求19的液体制剂，其中苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐的至少一种化合物。
22.按照权利要求19的液体制剂，其中氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。
23.按照权利要求18的液体制剂，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。
24.按照权利要求18的液体制剂，它是一种滴眼剂。
25.按照权利要求18的液体制剂，它是一种洗鼻剂。
全文摘要
公开了一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括将双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存，或置双吡苯丙酸水溶液于限制供氧条件下；和一种包含双吡苯丙酸和抗氧化剂的、稳定的双吡苯丙酸水制剂。按照本发明，双吡苯丙酸水溶液中的双吡苯丙酸的分解显著地被抑制了。特别是，双吡苯丙酸变得对光稳定，于是允许双吡苯丙酸的水溶液，具体地讲一种液体制剂可以长期保存。
文档编号A61K31/435GK1111510SQ9511480
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月14日 优先权日1994年3月15日
发明者土井光司, 泽久子, 尾崎良江, 木村义之 申请人:千寿制药株式会社, 吉富制药株式会社