专利名称：新的具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的鸦片样肽类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的鸦片样肽类似物及其合成方法和作为镇痛化合物的应用。
背景技术：
新近的研究结果(E.E.Abdelhamid等，J.Pharmaco1.Exp.Ther.258,299-303(1991))表明同时长期服用吗啡和非肽δ拮抗剂naltreindole减缓吗啡耐受性和依赖性的发展。这一观察说明混合μ激动剂/δ拮抗剂在治疗上可用作减小产生耐药性和依赖性倾向的镇痛剂。因此，在治疗应用中，利用具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的单一化合物优于μ激动剂(如吗啡)和δ拮抗剂的联合，即两种化合物的混合物。
最早已知的混合μ激动剂/δ拮抗剂是P.W.Schiller等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，11871-11875(1992)中描述的四肽酰胺H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2(TIPP-NH2；Tic＝1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)。但TIPP-NH2具有较强的δ拮抗剂成分，较弱的μ激动剂成分，而其含有替代Tyr1的Dmt(2′，6′-二甲基酪氨酸)残基表现出较强的μ激动剂和极强的δ拮抗剂鸦片样作用。现有技术最近，R.Schmidt等在第13届美国肽研讨会(1993年6月20-25日，加拿大，Edmonton)和第三届β-casomorphins及相关肽国际研讨会(1993年7月15日，瑞典，Slovde)上公开了具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的环状β-casomorphin类似物。这些化合物表现出较强的μ激动剂成分和相对较弱的δ拮抗剂成分。因此，现有技术中已知的化合物具有的问题是它们不能既表现出较强的μ激动剂活性，同时又表现出较强的δ拮抗剂活性。
发明内容
现在，本发明者出人意料地发现下列式I化合物具有-极强的μ鸦片样激动剂效能-较高的δ鸦片样拮抗剂效能因此，它们代表了一类新的混合μ激动剂/δ拮抗剂。与[Dmt1]TIPP-NH2和其类似物相似，这些化合物表现出极强的μ激动剂效能和极强δ拮抗剂效能。
本发明化合物具有式I的结构， n＝1-6式I中R1是H，CH3(CH2)n-，其中n＝0-12，优选n＝0-5， ，其中n＝0-5，优选n＝1-3， ，其中n＝0-5，优选n＝0，CH2＝CH-CH2-或精氨酸；R2是H，CH3(CH2)n-，其中n＝0-12，优选n＝1-5， 或CH2＝CH-CH2-；R3和R4分别都是H或都是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；R5是H或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；R6是H或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；R7是H或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；但其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7均是H，且2位侧链的亚甲基数(n)是2，3或4的化合物除外。
特别优选的本发明化合物是那些其中R3和R4是CH3的化合物。Tyr1芳环的2′和6′位上引入甲基取代基大大增强μ激动剂效能和δ拮抗剂效能。
优选的本发明化合物是其中R1选自H，CH3， CH2CH2-或 CH2-；R2是氢；R3和R4各是CH3；R5是氢；R6是CH3，且R7是氢的式I化合物。
目前已知最优选的化合物是实施例3和10的化合物。合成方法通用方法。熔点是按照BOETIUS在微热板上测定的并且未加校正。旋光度是用JASCO DIP-370数字旋光仪测定的。Boc-氨基酸从BachemBioscience购得。用于合成的溶剂是分析纯的，除DMF外都无需进一步纯化即可使用，DMF应从水合茚三酮中蒸出并贮藏在N2下。TCL在预先涂铺的硅胶板60F-254(E.Merck，Darmstadt，FRG)上在下述溶剂系统中进行(均是v/v)(A)氯仿/MeOH(9∶1)，(B)苯/丙酮/AcOH(25∶10∶0.5)，(C)乙酸乙酯/吡啶/AcOH/H2O(90∶15∶4.5∶8.3)，(D)2-BuOH/HCOOH/H2O(75/15/20)，(E)1-BuOH/AcOH/乙酸乙酯/H2O(1/1/1/1)和(F)1-BuOH/吡啶/AcOH//H2O(15/10/3/12)。
用UV、茚三酮喷雾试剂和KI/淀粉使肽显色。由程控溶剂组件126和二极管阵列检测仪168组成的HPLC系统GOLD(Beckman)用于肽的纯化和纯度控制。采用GOLD软件完成记录和定量。在所有分析应用中使用LiChrospher100 Rp-18e柱(250×4mm，5um粒径)和Vydac 218TP54柱。溶剂是HPLC纯的，在使用前过滤并脱气。用下列两种溶剂组成的梯度液进行HPLC(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA乙氰溶液。
使用20-50％(B)的线性梯度液进行分析测定，时间为25分钟，在Merck柱(HPLC系统I)的情况下，流速为1.5ml/min；在Vydac柱(HPLC系统Ia)的情况下，流速为1ml/min，并测定216nm和280nm处的吸收。采用下述HPLC条件监测循环反应线性梯度液30-80％B，25分钟，于216nm和280nm测定，流速1.5ml/min(LiCrospher 100RP-18e柱，HPLC溶剂系统II)和1ml/min(Vydac 218TP54柱，HPLC系统IIa)。
在MS-50 HMTCTA质谱仪上通过快速原子轰击(FAB)质谱测定法和在SCIEX API III质谱测定仪上通过离子喷雾质谱测定法测定肽的分子量。
在Sun工作站按装的VARIAN VXR-400S光谱仪上，308K，在DMSO-d6溶液中记录纯化肽的质子NMR谱图。使用未脱气的样品于5mm管中记录质子光谱。通过分析1-D1H和2-DH，H-COSY光谱测定共振数。肽的合成方法。混合酐方法(A)。将NMM(1当量)加到搅拌的Boc保护的氨基酸THF溶液中。将混合物冷却到-15℃，用IBCF(1当量)处理并使其反应3-4分钟。之后加入肽盐酸盐形式的氨基成分(1当量)，再加入NMM(1当量)。搅拌在-15℃下进行30分钟，然后使混合物到室温。真空除去溶剂，将残留的油溶于150ml EtOAc中。将所得溶液顺次用盐水，5％KHSO4，盐水，饱和NaHCO3和盐水萃取。有机相经(MgSO4)干燥，过滤并蒸发至干。用适宜溶剂使残留物结晶。脱保护方法。方法B。室温下，用1.1N HCl/AcOH(3当量)将Boc保护的肽处理30分钟。于20℃真空蒸发溶剂，用干燥乙醚沉淀残留物。在EtOH/乙醚或EtOH/DIPE中结晶粗产物。
本发明将通过下述实施例的方式得到更详尽的描述，但这些实施例并不对本发明构成限制。实施例实施例1Tyr(NMe)-环[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly]的合成Boc-D-Pro-Gly-ONb(1).按照方法A，将Boc-D-Pro-OH(20 mmol)与H-Gly-ONb*HCl反应，用DIPE结晶后得到化合物1(94％)熔点96-98℃；[α]D20+51.0°(c 1.0，AcOH)TLC RfA 0.65，RfB 0.45，RfC0.93。Boc-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(2).按照方法A，将Boc-2-Nal-D-OH(3 mmol)与H-D-Pro-Gly-ONb*HCl反应(如方法B中所述处理后由1得到)。用EtOAc/DIPE结晶粗产物2(75％)熔点93-95℃；[α]D20+36.8°(c1.0，MeOH)TLC RfA 0.65，RfB 0.35，RfC 0.84。Boc-D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(3)。如方法A所述，将Boc-D-Orn(Z)-OH(0.93 mmol)与H-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb*HCl反应(采用脱保护方法B由2得到)。用DIPE结晶后得到3(80％)熔点74-76℃；[α]D20+31.9°(c 1.0，MeOH)TLC RfA 0.50，RfB 0.26，RfC 0.91。Boc-Tyr(NMe，Bzl)D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(4)。将Boc-Tyr(NMe，Bzl)-OH(0.59 mmol)与采用方法B脱保护由3得到的H-D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb*HCl偶联(方法A)，用DIPE结晶后得到4(85％)熔点80-82℃；[α]D20+21.3°(c 1.0，MeOH)TLC RfA0.71，RfB 0.35，RfC 0.90。Boc-Tyr(NMe)D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-OH(5).将保护的肽4(0.23mmol)溶于20ml甲醇水溶液，在室温、一个大气压下，在钯黑存在下进行氢化，肽与催化剂的比例是3∶1。经TLC监测脱苄基保护完成后，过滤溶液，真空下浓缩滤液，在EtOH/乙醚中结晶残留物，得到化合物5(74％)熔点170-172℃；[α]D20+34.3°(c 1.0，MeOH)TLC RfE 0.67，RfF0.64，k′(HPLC系统II)4.51，k′(HPLC系统IIa)2.14。Boc-Tyr(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-](6).将溶于20mlDMF的线性前体肽5(0.146mmol)加到冷的(-25℃)含有NMM(1当量)和DPPA(2当量)的DMF溶液中(最终肽浓度是1mM)。于-25℃连续搅拌该溶液，并用HPLC(参见一般方法)监测反应进程。每隔24小时加入NMM和DPPA(1当量)，继续进行反应直至不再能检测到肽原料。然后减压下除去溶剂(浴温25℃)，残留物用PE研制3次。残留的油溶于EtOH并用5％KHSO4沉淀。过滤后用水洗，真空干燥该固体，之后在EtOAc-DIPE中重结晶，得到环肽6(78％)熔点186-188℃；[α]D20-26.2°(c1.0，MeOH)k′(HPLC系统II)6.88(95％纯度)，k′(HPLC系统IIa)4.18，(96％)；FAB-MS MH+743。Tyr(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-](6).在搅拌和冰冷却下用含有茴香硫醚(3％)的95％TFA水溶液对Boc-保护的环肽6(0.092mmol)进行脱保护。真空蒸发后，通过用干燥乙醚(90％)沉淀得到肽TFA盐。用制备性RP-HPLC(参见一般方法)在Vydac 218TP1022柱上和isocratic条件下纯化粗产物，洗脱剂为0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙氰溶液(77∶23)，流速12ml/分，检测波长是215和280nm。得到终产物7的下述分析数据TLC RfE 0.67，RfF 0.64，k′(HPLC系统I)5.61(97％纯度)，k′(HPLC系统Ia)3.23(97％纯度)，FAB-MS MH+643，离子喷雾(m/z)643.2。1H-NMR(δin ppm)TyrNH 8.85，αH 3.78，βH 2.71，3.02，H芳环6.73，6.97，OH 9.44，NMe 1.99；D-OrnαNH 7.94，δNH 6.55，αH 4.17，βH 1.01，1.22，γH 1.3，δH 2.71，3.26；2-NalNH 7.91，αH 4.58βH 3.09，3.22，H芳环7.4-7.9；D-ProαH 4.11，βH 1.82，γH 1.49，1.72，δH 3.12，3.75；GlyNH 7.58，αH 3.4，3.89.实施例2H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-]的制备用固相肽合成方法制备标题化合物。
所有被保护的氨基酸衍生物从Bachem Bioscience，Philadelphia，PA购得。所有溶剂均为分析纯，无需进一步纯化即可使用。用从Bachem Bioscience，Philadelphia，PA购得的0.3gFMOC-Sar-Sasrin树脂(取代度为0.7mmol/g树脂)通过人工固相合成技术进行肽合成。用20％哌啶的DMF溶液(1×3min，1×7min)处理进行α-氨基脱保护。脱保护后交替用DMF和CH2Cl2洗涤(4×2min每次)树脂。用混合酐(anhydride)法偶联Fmoc-2-NAl-OH和H-D-Pro-OtBu，随后用95％TFA处理得到Fmoc-2-Nal-OH。用0.525mmol二异丙基碳化二亚胺(DIC)和0.1当量4-二甲氨基吡啶(DMAP)将0.28g(0.525mmol)N-保护的二肽偶联到H-Sar-Sasrin树脂上。用DIC(0.525mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为偶联试剂偶联Fmoc-D-Orn(BOc)-OH和Fmoc-Tyr-OH(各0.525mmol)。
每次循环进行下列步骤(1)加入在DMF中的Fmoc-氨基酸(2.5当量)，(2)加入HOBt(2.5当量)并混合1min，(3)加入DIC(2.5当量)并混合2-3h，(4)交替用DMF和CH2Cl2洗涤(3×2min每次)，(5)用EtOH洗涤(2min)，(6)用KAISER试验监测反应的完成，(7)用DMF中的20％v/v哌啶进行Fmoc脱保护，(8)交替用DMF和CH2Cl2洗涤(4×2min)。N末端Fmoc-Tyr-OH偶联之后，交替用DMF和CH2Cl2洗涤(3×2min每次)，再用MeOH洗涤，然后真空干燥树脂。通过用50mlCH2Cl2中的1％TFA(3×15min)萃取肽树脂得到部分保护的肽Fmoc-Tyr-D-Orn(Boc)-2-Nal-D-Pro-Sar-OH。用吡啶中和酸性CH2Cl2溶液后，真空蒸发溶剂，用干燥乙醚使残余油从CH2Cl2中沉淀出来，得到0.1g Fmoc-Tyr-D-Orn(Boc)-2-Nal-D-Pro-Sar-OH粗品。用1N HCl/AcOH处理除去Nδ-Boc基团，所得的环化前体粗品(0.095g＝0.1mmol)无需进一步纯化即可使用。环化反应和环肽Fmoc-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-]的分离按化合物6中所述进行(见上)，得到0.075g(0.086mmol)Fmoc-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-]。在室温下用DMF中的10％二甲胺处理除去Fmoc基团(1h)，真空除去溶剂，用干燥乙醚沉淀后分离出粗产物8。
用制备性RP-HPLC(参见一般方法)在Vydac 218TP1022柱上和isocratic条件下进行纯化(洗脱剂为0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙氰溶液(77∶23)，流速12ml/分，检测波长是215和280nm)。得到终产物H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-](8)的下述分析数据TLC RfE0.63，k′(HPLC系统I)6.08(97％纯度)，k′(HPLC系统Ia)4.45(97％纯度)，FAB-MS MH+643，离子喷雾(m/z)643.50。
分别按合成实施例1和2化合物所述，制备实施例3-9的化合物。下表A表示每个实施例化合物的制备方式。
依据本发明合成下列化合物。结果显示于表A。合成方法以SS(溶液合成法)和SP(固相合成法)。表A
SS＝溶液合成法；SP＝固相合成法混合μ激动剂/δ拮抗剂的体外药理试验试验表1-3所示化合物的鸦片受体结合测定和生物测定。
a)生物测定对小鼠输精管(MVD)和豚鼠回肠(GPI)的电激发收缩的抑制。在GPI测定中鸦片样作用主要是有μ鸦片样受体介导的，但在MVD测定中对收缩的抑制主要是由于与δ鸦片样受体间的相互作用。在这些测定中，拮抗剂效能以所谓Ke值表示(H.W.Kosterlitz&A.J.Watt，Br.J.Pharmacol.33，26-276(198))。激动剂效能以IC50值表示(激动剂产生50％电诱导收缩抑制的浓度)。采用分离的器官制品的生物测定如P.W.Schiller等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.85，1332-1338(1978)和J.Di Maio等人，J.Med.Chem.25，1432-1438(1982)中报道进行GPI和MVD生物测定。以[Leu5]脑啡肽为每段回肠和输精管制品的标准确定对数剂量反应曲线，按照A.A.Waterfield等人，Eur.J.Pharmacol.58，11-18(1979)校正被测试化合物的IC50值。由在没有拮抗剂和一定浓度的拮抗剂存在下得到的IC50值比率(a)确定具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的环β-casomorphin类似物的Ke值(Ke＝a/(DR-1))(H.W.Kosterlitz&A.J.Watt，Br.J.Pharmacol.33，262-6-276(1986))。使用三种不同δ选择性激动剂([Leu5]脑啡肽、DPDPE和[D-Ala2]deltorphin)，用MVD测定得出确定值。表1GPI测定中的环β-casomorphin类似物的IC50值。
现有技术已知的化合物以(P)标示。
a是3-6次确定值±SEM的平均值。表2MVD测定中的环β-casomorphin类似物的Ke值(对抗δ激动剂[Leu5]脑啡肽、[D-Pen2，D-Pen5]脑啡肽(DPDPE)和[D-Ala2]deltorphin I的拮抗剂效能)。
现有技术已知的化合物以(P)标示。
a是3-8次确定值±SEM的平均值。结论-所有化合物均表现出混合μ激动剂/δ拮抗剂特性。-与现有技术已知的化合物相比，表现出大大增强的μ激动剂效能和/或增强的δ拮抗剂效能。鸦片样受体的结合测定通过替换大鼠脑膜制品中结合位点的相对选择性μ-和δ-放射配位体测定化合物的μ和δ鸦片样受体的结合常数(Kiμ，Kiδ)(根据Cheng和Prusoff方(Y.C.Cheng和W.H.Prusoff.(Bi ochem.Pharmacol.22，3099-3102(1973))由测得的IC50值计算)。
下表3给出了鸦片样受体结合测得的结果。Kiμ/Kiδ比率是一种μ相对于δ受体选择性的定量量度。鸦片样受体的结合研究根据替换大鼠脑膜中结合位点的μ-和δ-和κ-选择性放射配位体测定所有新类似物的μ-、δ-和κ-鸦片样受体亲和性。在k-配位体时使用豚鼠脑匀浆，因为豚鼠脑中的k-结合位点的相对比例较大鼠脑中高。我们实验室所用的实验方法是Paternak等人(Mol.Pharmacol.11，340-351，(1975))所述结合测得法的一种改进方法。将从Canadian Breeding Laboratories得到的雄Sprague-Dawley大鼠(300-350g)断头，取出小脑后将脑在30倍体积的冰冷标准缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.7)中匀浆化。4℃，于30,000×g离心30分钟，将膜重新分配到原始体积的标准缓冲液中，在37℃培养30分钟(释放被结合的内源性配位体)。然后离心并使碎片再悬浮于起始体积的新鲜标准缓冲液中，得到最终的膜悬浮液。使2ml等份的膜制品与含有被测试化合物和一种下述放射配位体(最终浓度如下所示)([H3]DMAGO，μ选择性，0.7nM；[H3]DSLET，[H3]DPDPE，[H3]TIPP，δ选择性，1.0nM；[H3]U69，536，κ选择性，0.5nM)于25℃培养1-2小时。结束培养并在4℃和真空下使其滤过whatman GF/B滤器。用5ml份的冰冷标准缓冲液洗涤两次后，将滤器转移到闪烁瓶中，并在加入0.5ml乙酸和10mlAquasol(New England Nuclear)之前用1ml Protosol(New EnglandNuclear)处理30分钟。震荡30分钟后，以40-45％的有效性对小瓶计数。所有实验均进行双份且重复三次。通过在分别有1微摩尔的DMAGO、DSLET和U69，563的存在下进行培养确定这三种配位体各自的特定结合。由半对数作图的图可得到特定结合的半数最大抑制值(IC50)。然后从测得的IC50值，根据Cheng和Prussoff方程(Biochem.Pharmacol.22，3099-3102(1973))计算结合抑制常数(Ki)。μ-、δ-和κ-代表性的结合测定的Ki值是所观测化合物的受体亲和性的一种量度(如Kiδ/kiμ表示μ受体相对于δ受体的选择性)。根据本发明权利要求的化合物对κ受体没有明显的亲和性。表3环β-casomorphin类似物的受体结合数据。
现有技术已知的化合物以(p)标示。
表3
a是三次测定值±SEM的平均值。潜在应用根据E.E.Abdelhamid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.258，299-303(1991)的新近研究结果，具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的新化合物在治疗上可用作不产生耐药性和依赖性的镇痛剂。与具有混合μ激动剂/δ拮抗剂特性的TIPP-NH2和TIPP-NH2类似物相比，混合μ激动剂/δ拮抗剂环β-casomorphin类代表一类结构不同的化合物，它们在体内作用的生物利用度、稳定性和穿过血脑屏障的能力也不相同。缩略语Aib＝α-氨基异丁酸Boc＝叔丁氧羰基Bzl＝苄基DAMGO＝D-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-醇DIC＝二异丙基碳化二亚胺DIPE＝二异丙醚DMAP＝4-二甲氨基吡啶Dmt＝2′，6′-二甲基酪氨酸DPDPE＝[D-Pen2，D-Pen2]脑啡肽DPPA＝二苯基磷酸叠氮化物DSLET＝H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr-OHFAB-MS＝快速原子轰击质谱GPI＝豚鼠回肠HOBt＝1-羟基苯并三唑IBCF＝异丁基氯甲酸酯MVD＝鼠输精管Nal＝萘基丙氨酸NMM＝N-甲基吗啡ONb＝对硝基苄酯Orn＝鸟氨酸PE＝石油醚PTTC＝异硫氰酸苯酯RP-HPLC＝反相高压液相色谱Sar＝肌氨酸tBu＝叔丁基TFA＝三氟乙酸Tic＝1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸TIPP-NH＝H-Tyr-Tic-Phe-NH2TLC＝薄层色谱Tyr(NMe)＝Nα甲基酪氨酸U69,593＝(5α，7α，8β)-(-)-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4，5]癸-8-基]苯-乙酰胺Z＝苄氧羰基
权利要求
1.式I所示的化合物 n＝1-6其中R1是H，CH3(CH2)n-，其中n＝0-12， 其中n＝0-5， ，其中n＝0-5，CH2＝CH-CH2-或精氨酸；R2是H，CH3(CH2)n-，其中n＝0-12， 或CH2＝CH-CH2；R3和R4都是H或都是C1-C6烷基；R5是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是H或C1-C6烷基；但其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7均是H，且2位侧链的亚甲基数(n)是2，3或4的化合物除外。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3，R4，R5，R6和R7相同或者不同，各自是C1-C4烷基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自H，CH3， 或 R2是氢；R3和R4各是CH3基；R5是氢；R6是CH3；且R7是氢。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R3和R4都是甲基。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R5是甲基且R6和R7都是氢。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是甲基且R2是氢。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R5和R6是氢，R7是甲基且第五个氨基酸残基(丙氨酸)是D构型的。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R5是氢且R6和R7都是甲基。
9.根据权利要求1的肽，它是Tyr-(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-]；H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-]；H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-]；H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-]；H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-]；H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Aib]；H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-MeAib-]；H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Val-]；H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-D-Ile-]；或H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-]
10.根据权利要求1的肽，它是H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-]或H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-]。
11.用于治疗的根据权利要求1的化合物。
12.用作镇痛剂根据权利要求1的化合物。
13.一种使用混合酐在溶液中制备权利要求1的肽的方法，通过该方法可以从C末端开始逐步地构建线性五肽前体，并且用二苯基磷酸叠氮化物作为偶联剂在稀溶液中使2位残基的ω氨基和C末端羧基之间环化。
14.一种采用固相合成法制备权利要求1的肽的方法，该方法使用对酸超敏感的二烷氧苄醇连接物和Fmoc-氨基酸将线性五肽在树脂上组装，在五肽从树脂上解离下来后，并将2-位残基的ω氨基脱去保护之后，用二苯基磷酸叠氮化物作为偶联剂在稀溶液中使其环化。
15.一种药物制剂，它包含有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药物载体。
16.权利要求1的化合物在制备镇痛药物中的应用。
17.一种治疗疼痛的方法，由此方法给需治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
式I化合物及其制备方法，药物组合物和作为镇痛剂的应用。
文档编号A61P25/02GK1147819SQ9519295
公开日1997年4月16日 申请日期1995年4月27日 优先权日1994年5月6日
发明者P·席勒, R·施密特 申请人:阿斯特拉公司