专利名称：2,5－二取代吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及到一种用于制备2,5-二取代吡啶的新方法。更具体地，本发明涉及到制备具有结构式(Ⅰ)的2-卤代-5-低级烷基吡啶
(Ⅰ)其中的R1表示低级烷基，并且X表示卤素。
结构式(Ⅰ)的化合物是已知的化合物并且可被用于制备内皮受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist)，如在欧洲专利0713875A1和WO96/19459中公开的，化合物例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺被包括在其中。
制备2-卤代-5-烷基吡啶的方法已在例如欧洲专利-A-0 584 491和欧洲专利-A-0 162 464中公开了。通过本发明的方法，可以较高的收率和较少的反应步骤获得2-卤代-5-低级烷基吡啶。
根据本发明，通过一种方法可以制备上述结构式(Ⅰ)的化合物，该方法包括下面的步骤a)结构式(Ⅱ)的化合物R1-CH=CH-R2(Ⅱ)与结构式(Ⅲ)的丙烯酸类化合物反应
(Ⅲ)形成结构式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)并且b)在无水的条件下用卤化氢反应结构式(Ⅳ)的化合物在这些结构式中，R2为二-(低级烷基)氨基或5-或6-元-N-杂环基团，它在氮原子上有自由价键并且R1和X的定义如上。
低级烷基表示直链或支链的C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基的异构体、己基的异构体和辛基的异构体。
卤素包括氟代、氯代、溴代和碘代，以溴代，并且特别地，氯代是优选的。
在一个优选的方面，本方面涉及到制备结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1为支化的低级烷基，特别是异丙基，并且X为氯。
二-(低级烷基)氨基基团R2的实例为二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、丁基乙基氨基、甲基丙基氨基、异丙基甲基氨基、丁基甲基氨基、丁基丙基氨基、丁基异丙基氨基。优选的二-(低级烷基)氨基基团R2为二乙基氨基。
5-或6-元-N-杂环基团可以是取代的或未取代的并且可以含有其它的杂原子，例如N、O和硫，因此其它的氮原子可以被低级烷基基团取代。这些杂环基团的实例为哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、1H-氮杂环庚三烯、氮杂环丁烷、氮丙啶，优选的为吡咯烷和哌啶，并且最优选的为吗啉。
根据本发明的方法中的反应步骤a)和b)可以在无水的纯净条件下或优选地在一种溶剂的存在下进行。
该方法的步骤a)可以在一种溶剂中进行，例如卤代烃、酮、腈、酯、醚或醇或这些溶剂的混合物。这些溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、环己酮、乙腈、较低烷基的甲酸酯、较低烷基的乙酸酯、较低烷基的丙酸酯、四氢呋喃、二氧六环和较低的烷基醇。更优选的是在有机或无机的无水酸例如烷基酸或氢卤酸存在下的上述的溶剂或它们的混合物。特别优选的是乙酸乙酯/乙酸的组合，并且特别地对每摩尔化合物(Ⅲ)，乙酸乙酯含有0.01-1摩尔的乙酸，并且最优选地0.03-0.1摩尔乙酸。
该方法的步骤b)可以在一种不与气体卤化氢反应的溶剂中进行，例如卤代烃或酯或它们的一种混合物。这些溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和较低烷基的甲酸酯、较低烷基的乙酸酯和较低烷基的丙酸酯。
通过采用在步骤a)中介绍的酯和酸的混合物，根据本发明，在整个过程中不需要改变溶剂。
反应步骤a)和b)可以在室温或不超过所用反应物和溶剂的沸点下进行。通过采用高压釜，更高的温度是可以的。
在步骤a)中，采用聚合反应阻聚剂例如对苯二酚是优选的，以防止丙烯酸类化合物的聚合反应。
在步骤b)中，环丁烷(Ⅳ)在无水的条件下用气体HX处理，优选地采用气体HBr并且特别优选地采用气体HCl处理，因此出现直接向(Ⅰ)的顺利转化。该反应可以在上述的溶剂中进行，这样(Ⅳ)的形成及它向(Ⅰ)的转化可以在一釜中进行，因而避免了(Ⅳ)的分离及提纯以及在操作过程中同时出现的物料的损失。优选地采用蒸馏提纯产物(Ⅰ)。
在一个优选的方面，本方面涉及到上述的方法，其中步骤a)是在无水酸的存在下在无水的溶剂中进行，该溶剂是从卤代烃、酮、腈、酯、醚、醇或它们的混合物中选出的。特别优选的是乙酸乙酯和乙酸的混合物。
上述的方法也是优选的，其中在步骤b)中结构式(Ⅳ)的化合物就地与气体HBr或HCl反应。
本发明的另一个优选的方面是上述的方法，其中R1为支化的低级烷基，并且特别地为异丙基。
同样特别优选的是上述的方法，其中的X为氯。
而且，本方面的优选的方面是上述的方法，其中R2为吗啉基。
本方面的另一个优选的方面是在内皮受体拮抗剂中的结构式(Ⅰ)的化合物的转化，特别是在欧洲专利0713875A1和WO96/19459中介绍的内皮受体拮抗剂，例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和/或5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺和/或5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。一般，该转化可以通过下面的反应进行采用一种从硫醚、氢化硫醚、硫代碳酸、硫代磺酸或硫代磷酸衍生来的适当的硫亲核试剂或采用硫脲，将2-卤代吡啶转化为2-吡啶硫醇。该2-吡啶硫醇易被氧化为相应的磺酸，通过采用氨以标准的途径，它可以被活化并转化为磺酰胺。在含卤胺氧化剂的场合，当用氨处理时，中间体卤硫化物直接提供磺酰胺。采用碱脱质子化吡啶磺酰胺并用不同的取代4,6-二卤代嘧啶处理它的盐，提供了吡啶-2-磺酸6-卤代-嘧啶-4-基-酰胺。在碱的存在下，采用乙二醇，它被转化为吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基-酰胺。接着与吡啶-2-羰基叠氮化合物反应，产生最终产物种类，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-吡啶-2-磺酰基氨基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯(参阅欧洲专利0713875A1)。
该方法完全不被被限制于欧洲专利0713875A1中介绍的活泼物质，并且可以用于制备其它的内皮受体拮抗剂，如在WO96/19459中介绍的那些。
特别优选的是如上面介绍的方法，其中通过下面的步骤，1-(N-吗啉基)-3-(甲基)-丁烯-1被转化为2-氨-5-异丙基-吡啶a)与氯代酰基腈反应，b)在无水的条件下加成卤化氢。
同样特别优选的是上述的方法，通过下面的步骤，其中的2-氯-5-异丙基-吡啶被转化为吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯a)与硫脲反应形成5-异丙基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)与氢氧化铵反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，
d)与4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，f)与吡啶-2-羰基叠氮化合物反应形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
同样特别优选的是上述的方法，通过下面的步骤，其中的2-氯代-5-异丙基-吡啶被转化成5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)与硫脲反应形成5-异丙基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨，c)与氢氧化铵反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)与4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)与三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反应，形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)与氯化铵和叠氮化钠反应，形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
上面的方法同样是本发明的一部分，通过下面的步骤，其中1-(N-吗啉基)-丙烯-1被转化为2-氨代-5-甲基-吡啶a)与氯代酰基腈反应，b)在无水的条件下与卤化氢反应。
本发明的另一部分是上面的方法，通过下面的步骤，其中的2-氯代-5-甲基-吡啶被转化成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)与硫脲反应形成5-甲基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酰氯，c)与氢氧化铵反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酰胺，d)与4-[4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)与三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反应，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)与氯化铵和叠氮化合物钠反应，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
同样优选的是采用上面的方法制备内皮受体拮抗剂，例如5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺并且特别优选的例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和/或5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
本发明的另一个优选的方面是通过上述方法得到的化合物。
实施例在氩气气氛下60分钟内将3.54升(32.7摩尔)3-甲基丁醛加入到28℃的2.61升(30摩尔)吗啉在25升环己烷中的溶液中。用另外的5升环己烷将剩余的3-甲基丁醛冲洗到反应混合物中。在80℃下将混合物加热22小时，并共沸除去水，然后在45℃/180毫巴下蒸发。加入1.5升乙酸乙酯并再次在减压下除去。残留的剩余物为1-(N-吗啉基)-3-(甲基)-丁烯-1。
将由上面反应得到的1-(N-吗啉)-3-(甲基)-丁烯-1溶解在30升乙酸乙酯中。加入0.18升乙酸和0.012公斤对苯二酚后，使混合物在78℃下回流。当在1-2小时内加入3.72升(46.32摩尔)氯代酰基腈时，使温度保持在78℃。继续在78℃下搅拌1小时，然后当通入1.59公斤HCl气体时，在75℃下搅拌3小时。在惰性气体下将混合物冷却到22℃，并且在10℃下2小时内用37升的碳酸氢钠(3.6公斤)水溶液使pH达到8。在21℃下搅拌15分钟后，分离有机相并用15升乙酸乙酯萃取2-氯-5-异丙基-吡啶两次，合并的萃取物用15升氯化钠溶液(4.8公斤NaCl)洗涤两次。在45℃/25毫巴下蒸发有机相，并且使产物进行真空蒸馏(短柱)。在40-45℃/1毫巴下蒸馏2-氯代-5-异丙基-吡啶。以这种方法，得到了从3-甲基丁醛来的60％总收率的2-氯-5-异丙基-吡啶。
2-氯代-5-异丙基-吡啶可以转化为吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯或5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，如下所示在水性HCl中，通过与硫脲的反应，2-氯代-5-异丙基-吡啶被转化为5-异丙基-吡啶-2-硫醇。在乙酸中5-异丙基-吡啶-2-硫醇与氯的氯化反应得到5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯，通过用水性氢氧化铵处理，它被转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。
用5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺的钾盐处理4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺。然后将该化合物加入到钠的乙二醇溶液中。加热后得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，然后将它加入到吡啶-2-羰基叠氮化合物的二氧六环溶液中，形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯(见欧洲专利0713875A1)。
通过4-氰基-吡啶与钠的甲醇溶液的反应，然后通过加入氯化铵，4-氰基-吡啶被转化为4-脒基-吡啶氯化氢。
将二乙基-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸酯溶解在钠的甲醇溶液中。之后，加入4-脒基-吡啶的氯化氢，得到5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4,6-二醇(或互变异构体衍生物)。该化合物与三氯氧磷一起加热，得到4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基)-嘧啶，它与过乙酸一起煮，得到4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嚷啶-2-基]-吡啶-1-氧化物。通过该化合物与这里的5-异丙基-2-吡啶-2-磺酰胺钾的反应，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，它作为在二甲氧基乙烷中的溶液被加入到钠的乙二醇溶液中。得到了5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，它在乙腈中与三甲基硅氰化物和三乙胺一起加热，得到了5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嚷啶-4-基-酰胺。然后在二甲基甲酰胺中，它与氯化铵和叠氮化钠一起被加热，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺(见WO96/19459)。
权利要求
1．制备结构式(Ⅰ)的2,5-二取代吡啶的方法
(Ⅰ)它包括下面的步骤a)结构式(Ⅱ)的化合物R1-CH=CH-R2(Ⅱ)与结构式(Ⅲ)的丙烯酸类化合物反应
(Ⅲ)形成结构式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)并且b)在无水的条件下用卤化氢反应结构式(Ⅳ)的化合物在这些结构式中，R1表示低级烷基，R2为二-(低级烷基)氨基或5-或6-元-N-杂环基团，它在氮原子上有自由价键，并且X表示卤素。
2．根据权利要求1的方法，其中步骤a)是在无水酸的存在下在无水的溶剂中进行，该溶剂是从卤代烃、酮、腈、酯、醚、醇或它们的混合物选出的。
3．根据权利要求1或2的方法，其中的溶剂是乙酸乙酯和乙酸的混合物。
4．根据权利要求1的方法，其中在步骤b)中结构式(Ⅳ)的化合物就地与气体HBr或HCl反应。
5．根据权利要求1的方法，其中R1为支链的低级烷基。
6．根据权利要求1的方法，其中R1为异丙基。
7．根据权利要求1的方法，其中的X为氯。
8．根据权利要求1的方法，其中的R2为吗啉基。
9．根据权利要求1的方法，其特点在于通过下面的步骤，1-(N-吗啉基)-3-(甲基)-丁烯-1被转化为2-氯代-5-异丙基-吡啶a)与氯代酰基腈反应，b)在无水的条件下加成卤化氢。
10．根据权利要求9的方法，其特点在于通过下面的步骤，2-氯-5-异丙基-吡啶被转化为吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯a)与硫脲反应形成5-异丙基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)与氢氧化铵反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)与4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，f)与吡啶-2-羰基叠氮化合物反应形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
11．根据权利要求9的方法，其特点在于通过下面的步骤，2-氯代-5-异丙基-吡啶被转化成5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)与硫脲反应形成5-异丙基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)与氢氧化铵反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)与4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)与三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反应，形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)与氯化铵和叠氮化钠反应，形成5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基｝-酰胺。
12．根据权利要求1的方法，其特点在于通过下面的步骤，1-(N-吗啉基)-丙烯-1被转化为2-氯代-5-甲基-吡啶a)与氯代酰基腈反应，b)在无水的条件下与卤化氢反应。
13．根据权利要求12的方法，其特点在于通过下面的步骤，2-氯代-5-甲基-吡啶被转化成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)与硫脲反应形成5-甲基-吡啶-2-硫醇，b)与氯反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酰氯，c)与氢氧化铵反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酰胺，d)与4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中与钠反应形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)与三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反应，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)与氯化铵和叠氮化钠反应，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
14．权利要求10的方法制备下面的内皮受体拮抗剂的应用吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
15．权利要求11的方法制备下面的内皮受体拮抗剂的应用5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
16．权利要求13的方法制备下面的内皮受体拮抗剂的应用5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
17．根据权利要求1的方法得到的化合物。
全文摘要
本发明涉及到制备结构式(Ⅰ)的2,5－二取代吡啶的方法,它包括下面的步骤:a)结构式(Ⅱ)的化合物R
文档编号A61P43/00GK1210105SQ98118370
公开日1999年3月10日 申请日期1998年8月17日 优先权日1997年8月19日
发明者P·斯普尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司