D－脯氨酸衍生物的制作方法

专利名称：D－脯氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式的D-脯氨酸及其可药用盐和单酯和双酯
其中R 是SH、可任意地被羟基或低级烷氧基取代的苄基或苯基、或基团
R1是氢或卤素；X 是-(CH2)n-、-CH(R2)(CH2)n-、-CH2O(CH2)n-、-CH2NH-、苄基、-C(R2)=CH-、-CH2CH(OH)-或噻唑-2,5-二基；Y 是-S-S-、-(CH2)n-、-O-、-NH-、-N(R2)-、-CH=CH-、-NHC(O)NH-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-C[NH2C6H3(OCH3)2]-、-N(CH2C6H5)-、-N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-、-N(烷氧基烷基)-、-N(环烷基甲基)-、2,6-吡啶基、2,5呋喃基、2,5-噻吩基、1,2-环己基、1,3-环己基、1,4-环己基、1,2-萘基、1,4-萘基、1,5-萘基、1,6-萘基、亚联苯基，或1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其中的亚苯基可任意地带有一至四个取代基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、COO-低级烷基、次氮基(nitrilo)、5-四唑基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、N-羟基亚氨基氨基甲酰基、5-氧代-[1,2,4]噁二唑基、2-氧代-[1,2,3,5]噁噻二唑基、5-硫代-[1,2,4]噁二唑基和5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑基；X’是-(CH2)n-、-(CH2)nCH(R2)-、-(CH2)nOCH2-、-NHCH2-、苄基、-CH=C(R2)-、-CH(OH)CH2-或噻唑-2,5-二基；R2是低级烷基、低级烷氧基或苄基；并且n 是0-3。
除(R)-1-[(R)-和(R)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸以外的式Ⅰ-A和Ⅰ-B的化合物均是新化合物。这些化合物记载于WO97/10225中，它们对B.fragilis有抗菌活性。此外，它们还记载于J.Comput-Aided Mol.Des(1987),1(2)133-42中，其中描述了血管紧张素转化酶抑制剂的理论研究。
式Ⅰ-A或Ⅰ-B的化合物可含有4或2个非对称碳原子。因此，本发明包括式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物的所有立体异构体形式，包括各种单一的对映体和它们的混合物。
出人意料地发现，式Ⅰ-A和Ⅰ-B的D-脯氨酸衍生物可用于治疗或预防所有各种形式的中枢性和全身性淀粉样变性，这是一种蛋白代谢紊乱症，其中正常的可溶性自体蛋白沉淀在组织中形成异常不溶性纤维，导致结构和功能的破坏。最常见的与淀粉样变性有关的疾病是阿尔茨海默氏症(AD)、糖尿病或淀粉样变性-是非缺血性心衰的主要原因，-是肾衰长时间血液透析的综合症，-是monoclonal gammopathies综合症，-源自慢性炎性疾病，-源自慢性感染，-源自某些类型的癌症。
此外，淀粉样变性还包括多种不同疾病，如遗传淀粉样变性中最常见的家族淀粉样多神经病(FAP)、搔痒病和Kreuzfeld-Jakob病。
常见的病理学特征是所谓b-结构纤维状淀粉样蛋白的胞外沉淀和类似的染色特征。
血清淀粉样P成分(SAP)是一种正常的血清蛋白并是淀粉样成分的前体，还是异常组织淀粉样变性沉淀的唯一组成。它耐受蛋白酶，因此在体内淀粉样物质长时间存留中起主要作用。为进行治疗，须发现阻止SAP与淀粉样纤维之间的相互作用的药理活性物质。据证明这种相互作用是一种蛋白纤维间的相互作用，而不是与更普通的纤维成分，如葡糖氨基聚糖间的相互作用。
SAP是一种由5个相同的非共价相连的亚单位组成的五聚体。两个五聚体可通过两个圆盘样环状的五聚体面对面地相互作用非共价地连接为十聚体。SAP是一种钙依赖性配体结合蛋白。它尤其适于在肝细胞中产生和降解，并且在肝脏以外也相当稳定。
SAP参与体内淀粉样变性的病理过程证实了抑制与淀粉样纤维的结合是多种人类疾病的有力治疗靶向。
本发明的目的是提供用作治疗活性物质的上述式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物及其盐和酯，它们的制备方法及它们分别用于治疗目的和用于生产相应的药物的用途，以及含有式Ⅰ-A和Ⅰ-B或其盐的药物和用于所述目的的这类药物的生产方法。
术语“低级烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选含1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基和叔丁基。
“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物可与金属形成盐，例如碱金属盐(如钠或钾盐)或碱土金属盐(如钙或镁盐)；与有机碱形成盐，例如与胺(如N-乙基哌啶、普鲁卡因或二苄基胺)形成盐；或与碱性氨基酸形成盐(如与精氨酸或赖氨酸形成的盐)。这些盐可采用本领域熟知的方法生成和分离。
化合物还可以酯的形式使用，例如脂族或芳族酯，如烷基酯或酚酯。最优选的酯是由C1-4链烷醇得到的烷基酯，尤其是甲酯和乙酯。
式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物可以它们在一个或两个羰基功能基处不同的前药形式使用。实例为酯、分子内酯、磷酸酯、二酯、2-羟基乙酰胺的酯、甘油酯共轭物、二氢吡啶衍生物或8-(羟甲基)-1-氨基甲基二硫化物的酯。前药与本发明的化合物相比可能在吸收、分布动力学和向脑的转运方面具有优点。(WO 9514705；H,Bundgaard等，未来的药物，16,443,1991；N,N,Saab等，药物科学，79,802,1990；D.M.Lambert等，当今药物化学1,376,1995；)。
优选的是式Ⅰ-A化合物。在本发明范围内，尤其优选的是其中X是CH(R2)(CH2)n-，其中R2是甲基或甲氧基并且n是0或1的式Ⅰ-A化合物。
下面是这些化合物的实例(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基-二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲基-8-氧代-辛酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代-辛酰基]-吡咯烷-2-羧酸；和(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(三种非对映体的混合物)。
尤其优选的是其中X是-(CH2)n-并且n是0或1的化合物。
这些化合物是(R)-1-[7-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-7-氧代-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-脲基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[顺-4-[(R)-2-羧酸-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸；和(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
优选的还有式Ⅰ-A化合物，其中X是-CH2O-。
这些化合物的实例如下(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸和(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
其中X是-CH2NH的化合物也是优选的。
这类化合物的一个实例是(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
其中X是-CH2CH(OH)-的化合物也是优选的。
这类化合物例如是(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
按照本发明，上述的式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物可采用下述方法制备a)将式Ⅱ化合物
转化为式Ⅰ-B-Ⅰ化合物
然后再转化为式Ⅰ-A-Ⅰ化合物
其中R1、X和X’具有上述含义并且R2是低级烷基，或者b)将式Ⅷ化合物
用式Ⅴ化合物处理
通过去除保护基得到式Ⅰ-A化合物，其中X、Y和X’具有上述含义并且R4是羟基或卤素，或者c)将式Ⅸ化合物
的胺反应，并去除式Ⅺ化合物的保护基，
其中R1和R3如上所述并且R5是氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、低级烷氧基烷基、环烷基甲基或-CH2C6H3(OCH3)2，或者d)将式Ⅴ化合物
用式ⅩⅤ化合物
处理，并去除式ⅩⅥ化合物的保护基，
其中R1、R3和X具有上述含义，或者e)将式ⅩⅤ化合物
与式ⅩⅦ化合物
反应，并去除下式化合物的保护基，
其中R1、R3和X具有上述含义，并且R7是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、-COO-低级烷基、次氮基、5-四唑基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、N-羟基亚氨基氨基甲酰基、5-氧代-[1,2,4]噁二唑基、2-氧代-[1,2,3,5]噁噻二唑基、5-硫代-[1,2,4]噁二唑基和5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑基，且m是0-4。或者f)去除式Ⅲ和Ⅳ化合物的保护基
其中R、R1、X、Y和X’如上所述并且R3是保护基，得到式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物，并且如果需要可将通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物转化为可药用盐或转化为单酯和双酯。
按照方法a)，式Ⅰ-A-1化合物可通过将式Ⅱ化合物，例如1-[(S)-3-乙酰基-硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸转化为式Ⅰ-B-1化合物，然后转化为式Ⅰ-A-1化合物获得。该反应可在惰性气氛中、在室温下、在氨的存在下、在溶剂如甲醇中进行。搅拌约2小时后，按照常规方法将化合物分离，随后对反应产物进行后处理，得到所需的纯净产物。
式Ⅰ-A-1化合物通过将上面的化合物在CuSO4水溶液中在室温搅拌获得。确切的反应条件在研究实施例中有详细描述。
按照反应步骤b)，被保护的D-脯氨酸于0℃用相应的二羧酸或用相应的酰卤处理。下述二羧酸是优选的2,4-二甲基戊二酸、2,3-二甲基琥珀酸、环己烷-1,4-二羧酸、环己烷-1,3-二羧酸、环己烷-1,2-二羧酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,3-亚苯基二乙酸、苯-1,4-二酸、苯-1,3-二酸、吡啶-2,6-二羧酸、噻吩-2,5-二羧酸、呋喃-2,5-二羧酸、己二酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、(4-羧甲基-萘-1-基)乙酸、(6-羧甲基-吡啶-2-基)乙酸、(5-羧甲基-噻吩-2-基)乙酸、2,5-二甲氧基己烷二酸、2,5-二苄基-己-3-烯二酸或2,5-二异丙基-己-3-烯二酸。详细的方法在通用方法A的实施例中描述。
反应步骤c)描述了用式Ⅸ化合物处理胺，例如丙胺、环丙基甲胺、甲氧基乙胺、苄基胺或芦藜基胺的反应。该反应在20℃-80℃的温度下，在溶剂如乙腈中进行。
按照方法d)制备式Ⅰ-B化合物。于0℃往式ⅩⅤ化合物和二氯甲烷中加入相应的溴代酰基衍生物，如溴代酰溴，和式Ⅴ化合物。然后按照本领域已知的方法进行脱保护。
其中Y是可任意取代的1,2-、1,3-或1,4-亚苯基的化合物可按照反应方法e)制备。往式ⅩⅤ化合物中加入相应的式ⅩⅦ的二羟基衍生物。该反应在二甲基甲酰胺中在室温下进行。下列二羟基衍生物是优选的氢醌、四氟氢醌、氯氢醌、甲氧基氢醌、间苯二酚、2,6-二羟基甲苯、5-甲氧基间苯二酚、3,5-二羟基苯甲酸酯、3,5-二羟基苄腈、间苯三酚、1,2,3-苯三酚-1-甲醚、3-甲基儿茶酚、四氯儿茶酚、2,6-二羟基萘、1,5-二羟基萘、2,3-二羟基萘、2,2’-二羟基联苯、1,4-萘醌或2,7-二羟基萘。
按照方法f)将式Ⅲ或Ⅳ化合物脱保护为通式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物。适宜的保护基和使它们裂解的方法是本领域技术人员所熟悉的，当然在此仅可采用那些可通过在不影响其他结构部分的条件下的方法脱除的保护基。叔丁基和苄基是优选的O-保护基。该方法以常规方式进行。例如将式Ⅲ化合物溶于适宜的溶剂或混合溶剂中，如乙醇和乙酸乙酯中，在钯碳的存在下在室温和大气压下进行氢化。
可药用盐和酯可按照已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备。
路线1-9描述了用已知化合物或可采用常规方法制备的化合物为原料制备式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的方法。
式Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅣ、ⅩⅦ、ⅩⅩ和ⅩⅩⅣ的原料是市售产品或可按照已知的方法制备。
在研究实施例1-104中详细地描述了式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的制备。路线1
其中R1、X和X’具有上述含义，R2是低级烷基且R3是保护基。路线2
其中X、Y和X’具有上述含义且R4是羟基或卤素。路线3
其中R1和R2如上所述且R4是氢、低级烷基、低级烷氧基、苄基、低级烷氧基烷基、环烷基甲基或CH2C6H3(OCH3)2。路线4
其中R1、R3、X和X’具有上述含义且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基或苄基。
路线5
其中R1、R3和X具有上述含义。
路线6
其中R1、R3和X具有上述含义且R7是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、-COO-低级烷基、次氮基、5-四唑基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、N-羟基亚氨基氨基甲酰基、5-氧代-[1,2,4]噫二唑基、2-氧代-[1,2,3,5]噁噻二唑基、5-硫代-[1,2,4]噁二唑基和5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑基，并且m是0-4。
路线7
其中R1、R3、R5、X和X’具有上述含义。
路线8
其中R1和R2具有上述含义。
路线9
其中R3具有上述含义。
下列实施例更详细地描述了制备方法
如上所述，本发明的通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物具有有价值的药理特性。它们可用于治疗各种形式的中枢和全身性淀粉样变性，这是一种蛋白代谢紊乱症，其中正常的可溶性自体蛋白沉淀在组织中形成异常不溶性纤维，导致结构和功能的破坏。
采用下述方法对式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物进行试验试验方法SAP(血清淀粉样P)与人淀粉样Aβ(1-42)纤维的结合Nunc Flouro Polysorp 96孔平板用0.5μg/孔的Aβ1-42包被，使它们在37℃老化7天。将平板在37℃干燥3天，用含1％胎牛血清白蛋白的150μlTC(10mM tris、138mM NaCl、6mM CaCl2、0.05％NaN3,pH 8.0)洗涤两次。然后在每孔中加入50μl含8％胎牛血清白蛋白、25μl化合物的TC溶液和25μl 40nM[125I]血清淀粉样蛋白的TE(10mM EGTA代替Ca)溶液。在室温保温过夜，每孔用含1％胎牛血清白蛋白的180μlTC洗涤两次。为测定放射活性，在每孔中加入100μl Microscint 40，放射活性以TopCount(Packard)测量。
优选的式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物的IC50(μM)介于约0.2-2.0之间。
式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物及其可药用盐、它们的单酯和双酯和环亚胺均可用作药物，如以药物制剂形式使用。药物制剂可口服给药，如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给药。也可例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液形式经非胃肠给药，或者经鼻给药。
为制备药物组合物，可将式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物及其可药用的酸加成盐和酯与药学惰性的无机或有机载体一起进行加工。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适宜的软明胶胶囊载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但根据活性成分的性质，软明胶胶囊中经常也可不使用载体。制造溶液和糖浆的适宜载体例如是水、多元醇、甘油和植物油等。栓剂的适宜载体例如是天然油和硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇等。
药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧剂。它们也可含有其他有治疗价值的物质。
本发明的另一种主题是含式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物或其可药用酸加成盐或单酯和双酯和治疗上惰性的载体的药物，以及它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物和/或它们的可药用酸加成盐和单酯和双酯与一种或多种治疗上惰性的载体制成制剂给药形式。
依照本发明，通式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物以及它们的可药用酸加成盐和单酯和双酯可用于治疗或预防中枢和全身性淀粉样变性。与淀粉样变性有关的最常见疾病是阿尔茨海默氏症(AD)、糖尿病或淀粉样变性-是非缺血性心衰的主要原因，-是肾衰长时间血液透析的综合症，-是monoclonal gammopathies综合症，-源自慢性炎性疾病，-源自慢性感染，-源自某些类型的癌症。
此外，淀粉样变性还包括多种不同疾病，如遗传淀粉样变性中最常见的家族淀粉样多神经病(FAP)、搔痒病和Kreuzfeld-Jakob病。
此外，本发明的化合物可用于制造相应的药物。剂量范围可变化较大，当然它应与各种特定情况下的个体所需相适应。在口服给药的情况下，通式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物或其可药用酸加成盐或单酯和双酯的剂量范围为约0.1mg/剂-约5000mg/天。但是，当有所说明时，可超过该上限量。
下列实施例将更详细地说明本发明。但它们并不以任何方式限制本发明的范围。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基-二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)1-[(S)-3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和1-[(R)-3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在0-5℃下，将18.6ml三乙胺加到23.2g(135mmol)D-脯氨酸叔丁酯的230ml无水二氯甲烷溶液中。在该温度下用1小时的时间加入24.5g(135mmol)S-(3-氯-2-甲基-3-氧代丙基)硫代乙酸酯的116ml二氯甲烷溶液并在室温继续搅拌2小时。过滤除去沉淀。溶液用水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到41.4g无色油，该油经4kg硅胶色谱用乙醚/环己烷2/1洗脱，得到19.6g(46％)1-[(R)-3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和18.2g(43％)1-[(S)-3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯以及1.6g差向异构体混合物。MS m/e(％)=315(M+,3),259(10),242(10),214(100),172(10),145(32),70(22)；[a]D=-0.7°(1％EtOH).MS m/e(％)=315(M+,4),259(7),242(9),214(100),172(9),145(33),70(33)；[a]D=+156.7°(1％EtOH).b)1-[(S)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-咯烷-2-羧酸将15.45g(48.9mmol)1-[(S)-3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯与99ml三氟乙酸和55ml茴香醚在氢气气氛下搅拌3小时。真空蒸发该混合物。将残余物溶于约100ml冰冷的乙酸乙酯中并用约200ml冰冷的碳酸氢钠水溶液洗涤。在冰冷却下加入浓盐酸直至pH1-2。水相用冰冷的乙酸乙酯萃取四次，经硫酸钠干燥并蒸发。得到11.6g(91％)1-[(S)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸，该产物无需进一步纯化。[a]D=-11.8°(0.6％EtOH)。c)1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸在室温和氢气气氛下，将11.59g(44.69mmol)1-[(S)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸溶于70ml氢气洗涤过的甲醇中。加入70ml 10N氨的甲醇溶液后在室温继续搅拌2小时。然后真空蒸除溶剂。将残余物加到5％KHSO4水溶液中并用二氯甲烷萃取六次。有机层用5％KHSO4水溶液洗涤两次，再用1N盐酸洗涤三次并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到6.25g(64％)1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸，熔点99-101℃。[a]D=+40.7°(1％EtOH).d)(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基-二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸在室温下，将749mg(3.0mmol)CuSO4×5H2O的90ml水溶液加到651.85mg(3.0mmol)1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸的90ml二氯甲烷溶液中。将该混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤。水相用二氯甲烷洗涤5次，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在二氯甲烷/己烷中结晶，得到275.3mg(43％)(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基-二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，熔点142-144℃。[a]D=+42.8°(1％EtOH).
实施例2(R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)1-[(R)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸将18.9g(60.0mmol)1-[3-(乙酰硫烷基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯与120ml三氟乙酸和75ml茴香醚在氩气气氛下搅拌3小时。真空蒸发该混合物。将残余物溶于冰冷的乙酸乙酯中并用冰冷的碳酸氢钠水溶液洗涤。在冰冷却下加入浓盐酸直至pH2-3。水相用冰冷的乙酸乙酯萃取三次，经硫酸钠干燥并蒸发。得到15.3g(98％)1-[(R)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸，该产物无需进一步纯化。[a]D=+127.8°(1％EtOH).b)1-[(R)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸在室温和氩气气氛下，将2.98g(11.5mmol)1-[(R)-3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸溶于15ml氢气洗涤过的甲醇中。加入15ml 10N氨的甲醇溶液后在室温继续搅拌2小时。然后在室温下真空蒸除溶剂。将残余物加到5％KHSO4水溶液中并用二氯甲烷萃取六次，再用乙酸乙酯萃取三次。有机层用5％KHSO4水溶液洗涤两次，用1N盐酸洗涤三次并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.59g(64％)1-[(R)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-(R)-吡咯烷-2-羧酸，熔点98-100℃。[a]D=+128.8°(1％EtOH).c)(R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸类似于实施例1d)MS m/s(％):432(M+,2),217(100),184(76),172(67),142(13),70(79),41(21).
实施例3(R)-1-[3-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基-二硫烷基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将0.9g(4mmol)1-(3-巯基-丙酰基)-(R)-吡咯烷-2-羧酸(粗品)溶于二氯甲烷中，用50ml饱和CuSO4水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相过滤，用硫酸镁干燥并蒸发。用二氯甲烷/丙酮/甲酸80/20/1进行色谱提纯，得到70mg无色油状的(R)-1-[3-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基-二硫烷基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。ISN-MS:403(M-H)-。
实施例4(R)-1-[9-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-9-氧代壬酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[9-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-9-氧代-壬酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯将0.97g(4mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐的25ml二氯甲烷液与450mg(2mmol)壬二酰氯和1.12ml(8mmol)三乙胺在室温和氢气气氛下搅拌20小时。用2N盐酸和盐水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.2g油状物，该油状物经硅胶色谱用乙酰乙酸酯洗脱，得到0.9g(80％)无色油状的(R)-1-[9-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-9-氧代-壬酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。1H-NMR(CDCl3,ppm):1.1-2.4(m,22H),3.4-3.7(m,4H),4.4-4.6(m,2H),5.1-5.3(2xAB,4H),7.34(m,10H)。b)(R)-1-[9-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-9-氧代壬酰基]吡咯烷-2-羧酸将100mg(0.18mmol)(R)-1-[9-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-9-氧代-壬酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在20ml乙醇中在20mg 5％钯碳的存在下在室温氢化2小时。过滤并蒸发，得到60mg无色油状的(R)-1-[9-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-9-氧代壬酰基]吡咯烷-2-羧酸。ISP-MS:383(MH+).
实施例5(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸将1.2g(5.0mmol)2,7-二甲基辛烷二酰氯溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.4ml(10mmol)三乙胺并将该混合物在50℃温热5分钟。在室温继续搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物加到30ml 2N盐酸中。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，蒸发并经硅胶色谱用氯仿/丙酮/甲酸80/15/5洗脱，得到0.11g无色油状的(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸。ISP-MS:397(MH+).
实施例6(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[8-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯往0.25g(1.1mmol)2.7-二甲氧基辛烷二酸在25ml四氢呋喃和20ml二氯甲烷的混合液中加入0.35g(2.1mmol)羰基二咪唑的15ml四氢呋喃溶液。在室温搅拌2小时后，加入10ml二氯甲烷中的0.52g(2.16mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和0.54g三乙胺，并继续搅拌18小时。过滤后蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用2N盐酸和水萃取。用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.21g无色油状的(R)-1-[8-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代-辛酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯。S-ISP:609(M+H)+.b)(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸将182mg(0.3mmol)(R)-1-[8-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在10ml甲醇中在30mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，得到109mg(84％)无色油状的(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS:427(M-H)-.
实施例7(R)-1-[7-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酰基]吡咯烷-2-羧酸将0.99g(5mmol)庚二酰氯、1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.4ml(10mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的混合物温热直至获得澄清溶液，然后在室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂。残余物加到2N盐酸中，用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂，经硅胶色谱用氯仿/丙酮/甲酸80/15/5洗脱，得到0.27g油状的(R)-1-[7-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS:353(M-H)-.
实施例8(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代己酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代己酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯将0.97g(10mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐在70ml二氯甲烷中与0.92g(5mmol)己二酰氯和2.8ml(20mmol)三乙胺在室温和氢气气氛下搅拌一个周末。用2N盐酸和水萃取，经硫酸钠干燥并蒸发，经硅胶色谱用乙酰乙酸酯洗脱，得到0.42g(16％)无色油状的(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS-ISP:512(M+H)+.b)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代己酰基]吡咯烷-2-羧酸将410mg(0.79mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代己酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在100ml甲醇中在50mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，得到160mg(59％)无色油状的(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代己酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS:339(M-H-).
实施例9(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯将0.97g(10mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐在70ml二氯甲烷中与0.85g(5mmol)戊二酰氯和2.8ml(20mmol)三乙胺在室温和氢气气氛下搅拌过夜。用2N盐酸和盐水萃取，经硫酸钠干燥并蒸发，经硅胶色谱用乙酰乙酸酯洗脱，得到0.44g(17％)无色油状的(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-5-氧代-戊酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS-ISP:507(M+H)+.b)(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰基]吡咯烷-2-羧酸将440mg(0.87mmol)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在100ml乙醇中在40mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，得到130mg(46％)无色油状的(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:327(M+H)+.
实施例10(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在0℃下，往300mg(1.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和0.35ml(2.5mmol)三乙胺的9ml二氯甲烷溶液中滴加68ml(0.6mmol)琥珀酰氯并在室温持续搅拌24小时。然后将该反应混合物依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液，最后用水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到286mg(94％)浅黄色油状的标题化合物。MS m/e(％):510(M+NH4+,20),493(M+H+,100),288(80).b)(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰基]吡咯烷-2-羧酸将256mg(0.5mmol)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯的5ml乙醇溶液与13mg 10％钯碳在1atm的氢气下在室温搅拌16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩得到170mg(100％)无色粘稠油状的(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS m/e(％):313(M+H+,100).
实施例11(R)-1-[[2-[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将1.04g(4mmol)2,2’-[氧连二(2,1-乙烷二氧基)]二乙酰氯、0.92g(8mmol)D-脯氨酸和1.2ml三乙胺在200ml二氯甲烷中的混合物在室温搅拌3天。真空蒸除溶剂。残余物经硅胶色谱用甲醇洗脱，得到0.42g米棕色吸湿性固体(R)-1-[[2-[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:417(M+H)+。
实施例12(R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]苯基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将1.30g(5mmol)1,4-苯二丙酰氯、1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.5ml三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌24小时。过滤该悬浮液，真空蒸发溶剂。残余物加到乙酰乙酸酯中，用2N盐酸洗涤，经硫酸钠干燥，并经硅胶色谱用二氯甲烷/丙酮/甲酸80/5/15洗脱，得到0.48g无色泡沫状(R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]苯基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:417(M+H)+.
实施例13(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将1.15g(5mmol)1,4-苯二乙酰氯、1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.5ml三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌20小时。真空蒸除溶剂。残余物加到30ml 2N盐酸中，用超声处理，过滤并干燥，得到1.19g棕色固体。该固体在300ml甲醇中搅拌并回流30分钟。过滤，蒸发，在甲醇/乙酰乙酸酯中重结晶，得到0.18g黄色结晶(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，熔点210-214℃。MS-ISP:389(M+H)+.
实施例14(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯往0.566g(2.5mmol)1,2-亚苯二氧基乙酸在60ml四氢呋喃液中加入0.81g(5mmol)羰基二咪唑的25ml四氢呋喃溶液。在室温搅拌2小时后，加入1.21g(5mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐的30ml二氯甲烷溶液和1.4ml三乙胺，并搅拌过周末。该混合物用2N盐酸和盐水萃取。经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.25g无色油状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS m/e(％):600(1,M+),509(1),368(25),246(17),217(19),204(14),91(100).b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将230mg(0.38mmol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在100ml乙醇中在30mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，得到0.2g无色玻璃状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(仍含有少量乙醇)。MS-ISP:421(M+H)+.
实施例15(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)3-[6-(2-羧基乙基)-吡啶-2-基]-丙酸将25.6g(0.2mol)萘和1.39g(0.2mol)锂在150ml四氢呋喃中的混合物在室温搅拌3小时。冷却至-15℃，加入5.72ml(0.1mol)乙酸的10ml四氢呋喃溶液并在室温继续搅拌3小时。然后加入13.3g(0.5mol)2,6-二(溴乙基)吡啶的65ml四氢呋喃液并在室温搅拌过夜。加入200ml乙醚，该混合物用水萃取。水层经过200ml BioRad AG1-X8离子交换剂过滤，将离子交换剂用水洗涤直至中性，然用乙酸/水洗脱。蒸发含产物的级份，将其溶于水并冷冻，得到3.9g(35％)浅黄色粉末状的3-[6-(2-羧基乙基)-吡啶-2-基]-丙酸。MS m/e(％):223(M+,15),178(100),160(81),132(68),104(16),77(13)。b)(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯往0.45g(2.0mmol)3-[6-(2-羧基乙基)-吡啶-2-基]-丙酸的25ml四氢呋喃和25ml二氯甲烷混合液中加入0.65g(4.0mmol)羰基二咪唑的20ml四氢呋喃溶液。在室温搅拌2小时后，加入0.97g(4.0mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐的50ml二氯甲烷液和1.12g三乙胺，并继续搅拌18小时。然后将乙酸乙酯加到混合物中，随后用水萃取。用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷2/8、乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇95/5洗脱；之后再对含产物的级份进行第二次硅胶色谱提纯，用丙酮/己烷6/4洗脱，得到0.18g(15％)无色油状的(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS-ISP:598(M+H)+.c)(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将0.17g(0.29mmol)(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在100ml乙醇中在35mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，得到0.11g(92％)无色油状的(R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-吡啶-2-基]丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:418(M+H)+.
实施例16(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在0℃下，往390mg(1.6mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和0.47ml(3.4mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中滴加0.2ml(2.4mmol)丙烯酰氯并在室温持续搅拌24小时。然后将该反应混合物依次用水、1M盐酸和水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到420mg(100％)无色油状的标题化合物(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS m/e(％):259(M+,25),124(100),91(25),70(21).b)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯将400mg(1.5mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯和63ml(0.75mmol)丙胺的5ml乙腈溶液在室温搅拌16小时，然后在45℃搅拌6小时，最后在80℃搅拌16小时。真空浓缩，并进行快速色谱(20％水的丙酮溶液)提纯，得到84mg(19％)浅黄色油状的标题化合物(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS m/e(％):578(M+H+,100).c)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸将84mg(0.15mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在3ml乙醇中的溶液与10mg 10％钯碳在1atm的氢气下在室温搅拌16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩，得到58mg(100％)白色固体状的标题化合物(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基]丙氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS m/e(％):398(M+H+,100).
实施例17(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-脲基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-叔丁氧羰基氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯将1.21g(5mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐溶于100ml二氯甲烷中并与0.7ml三乙胺搅拌。该混合物用水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶于100ml四氢呋喃和50ml氯仿的混合液中。加入1.03g(5mmol)N,N’-二环己基碳化二亚胺和0.88g(5mmol)BOC-甘油并在室温继续搅拌18小时。加入五滴乙酸，室温下10分钟后，过滤该混合物并蒸除溶剂。残余物加到乙酰乙酸酯中，用柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇99/1洗脱，得到1.43g(79％)无色油状的(R)-1-叔丁氧羰基氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS m/e(％):363(M+H+,1),306(29),289(10),114(44),91(76),70(100),57(64).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]脲基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在0℃下，将8.6ml三氟乙酸滴加到1.57g(4.34mmol)(R)-1-叔丁氧羰基氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的8.6ml二氯甲烷溶液中并在室温继续搅拌半小时。该溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶于200ml二氯甲烷中，并与0.21g(0.7mmol)三光气和1.8ml(13mmol)三乙胺一起在室温搅拌4小时。该混合物用1N盐酸萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。剩余的1.15g残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇96/4洗脱，将含产物的级分再次经硅胶色谱用二氯甲烷/丙酮/甲酸80/15/5洗脱，得到0.23g(33％)油状的(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]脲基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS-ISP:551(M+H+).c)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]脲基]-吡咯烷-2-羧酸将0.14g(0.36mmol)(R)-1-[[2-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]脲基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在60ml乙醇中在40mg 5％钯碳的存在下氢化。过滤并蒸发溶剂，在甲醇/乙酸乙酯中结晶，得到0.07g白色结晶，熔点157-160℃。
实施例18(R)-1-[10-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-10-氧代癸酰基]吡咯烷-2-羧酸钙盐(1:1)将1.20g(5mmol)癸二酰氯、1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.4ml(10mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌过周末。真空蒸除溶剂。残余物加到40ml柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，经硅胶色谱用氯仿/丙酮/甲酸80/5/15洗脱，得到1.21g油状(R)-1-[10-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-10-氧代癸酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:397(M+H)+.将0.89g(2.24mmol)该油状物溶于50ml乙醇中并与0.175g(2.24mmol)氢氧化钙一起搅拌48小时。过滤该悬浮液。固体残余物加到15ml水中，热到80℃，趁热过滤并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中，过滤并用乙醚洗涤，得到0.5g白色固体状的(R)-1-[10-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-10-氧代癸酰基]吡咯烷-2-羧酸钙盐(1∶1)。理论值C,55.28；H,6.96；N,6.45实测值C,55.29；H,7.11；N,6.08实施例19(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸钙盐(1∶1)将1.10g(5mmol)辛二酰氯、1.15g(10mmol)D-脯氨酸和1.4ml(10mmol)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌20小时。真空蒸除溶剂。残余物加到40ml柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，经硅胶色谱用氯仿/丙酮/甲酸80/5/15洗脱，得到0.8g油状(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸。MS-ISN:367(M-H)-.将0.79g(2.15mmol)该油状物溶于40ml乙醇中并与0.167g(2.15mmol)氢氧化钙一起搅拌20小时。过滤该悬浮液并使固体残余物几乎完全溶于25ml水中，过滤并蒸发。得到0.5g白色固体状的(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-8-氧代辛酰基]吡咯烷-2-羧酸钙盐(1∶1)。
实施例20(R)-1-[4’-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基-羰基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[4’-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基-羰基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯将亚硫酰氯(2ml)加到0.26g(1mmol)[2,2’]-联噻唑-4,4’-二羧酸的20ml四甲基脲溶液中，并将该混合物在室温搅拌3天。真空蒸馏除去过量的亚硫酰氯和溶剂。将残余物加到二甲基甲酰胺中并蒸发，然后溶于50ml吡啶中。加入0.28g(1.1mmol)D-脯氨酸苄基酯并在室温继续搅拌24小时。蒸除溶剂，将残余物加到乙酰乙酸酯中并用2N盐酸和盐水萃取。用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经硅胶色谱用乙酰乙酸酯/己烷1∶1洗脱，得到0.094g(R)-1-[4’-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基-羰基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯。MS m/e(％):630(M+,24),539(17),495(44),449(51),380(25),329(33),313(30),223(38),194(83),180(66),145(24),137(21),91(100).b)(R)-1-[4’-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基-羰基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸将0.51g(0.08mmol)(R)-1-[4’-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸苄基酯在50ml甲醇中与5ml 2N氢氧化钠溶液一起在室温搅拌64小时。加入2N盐酸直至pH为1后，将该混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶色谱用二氯甲烷/丙酮/甲酸80/15/5洗脱，得到无色固体状的0.04g(R)-1-[4’-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基-羰基]-[2,2]-联噻唑-4-基]吡咯烷-2-羧酸。MS-ISP:451(M+H)+.
实施例21(R)-1-[[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯按照文献记载的方法(M.Thorsen,T.P.Andersen,U.Pedesen,B.Yde和So-O.Lawesson,四面体1985,41,5633-5636)制备该标题化合物。以25.0g(217mmol)D-脯氨酸为原料，得到27.25g(74％)无色油状的(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯。b)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在0℃下，用40分钟往64.9g(322mmol)溴乙酰溴的250ml二氯甲烷溶液中滴加27.5g(161mmol)(R)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和30ml(177mmol)N-乙基二异丙基胺的150ml二氯甲烷溶液。使该反应混合物温热到室温过夜，然后倾入600ml水中。分离有机相，水相用600ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到44.1g(94％)的棕色油状标题化合物，该化合物在室温放置结晶，熔点为51.5-53.2℃。c)(R)-1-[[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在0℃下，往34.3g(200mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的350ml二氯甲烷溶液中滴加27.9ml(200mmol)三乙胺。在该温度下搅拌45分钟后，滴加17.8g(200mmol)溴乙酰溴。在0℃继续搅拌3小时后，加入250ml 1N盐酸溶液。分离有机相并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到45g棕色油。用乙酸乙酯研制并冷却到-78℃，得到7.1g(9％)浅黄色固体。熔点75.0-76.0℃。MS m/e(％):405(M+Na+,11),383(M+H+,100).d)(R)-1-[[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将382mg(1.0mmol)(R)-1-[[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到300mg(定量)浅黄色非晶形的吸湿性固体RO-64-2799/000,其中仍含有痕量三氟乙酸。MS m/e(％):268(M-H-,4.5),113(CF3CO2-,100).
实施例22(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加110mg(1.0mmol)氢醌的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到380mg(71％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):550(M+NH4+,100),477(23),421(65).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将350mg(0.66mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到265mg(96％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):443(M+Na+,48),438(M+NH4+,39),421(M+H+,100).
实施例23(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2,3,5,6-四氟苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2,3,5,6-四氟苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往185mg(1.65mmol)叔丁醇钾的1ml二甲基甲酰胺溶液中滴加137mg(0.75mmol)四氟氢醌的1ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入438mg(1.50mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到87mg(19％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):622(M+NH4+,100),549(32),493(57).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基卜2,3,5,6-四氟苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将80mg(0.13mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2,3,5,6-四氟苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到64mg(96％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):491(M-H-,100).
实施例24(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往185mg(1.65mmol)叔丁醇钾的1ml二甲基甲酰胺溶液中滴加108mg(0.75mmol)氯氢醌的1ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入438mg(1.50mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到149mg(35％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):584(M+NH4+,100),511(48),455(96).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将140mg(0.25mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-氯苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到126mg(定量)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):453(M-H-,100).
实施例25(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加140mg(1.0mmol)甲氧基氢醌的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到280mg(50％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):580(M+NH4+,100),563(M+H+,75),507(62),451(67).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将250mg(0.25mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到188mg(94％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):473(M+Na+,45),468(M+NH4+,24),451(M+H+,100).
实施例26(R)-1-[(4-羟基-3-和-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物a)(R)-1-[(4-羟基-3-和-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物该标题化合物是在制备(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯期间形成的副产物。通过快速色谱分离和纯化，得到80mg(23％)无色油状的RO-64-2915/000。1H-NMR(CDCl3,ppm):1.41(s,2.4H),1.45(s,6.6H),1.81-2.32(m,4H),3.55-3.82(m,2H),3.75(s,3H),4.39-4.78(m,3H),6.16-6.26(m,1H),6.40-6.43(m,1H),6.67-6.74(m,1H).b)(R)-1-[(4-羟基-3-和-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物往80mg(0.23mmol)(R)-1-[(4-羟基-3-和-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物的1ml二氯甲烷溶液中加入5ml 4N盐酸的二噁烷溶液。24小时后，真空除去溶剂，将残余物悬浮在10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到65mg(97％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):296(M+H+,100)
实施例27(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往561mg(5.0mmol)叔丁醇钾的4ml二甲基甲酰胺溶液中滴加275mg(2.5mmol)间苯二酚的4ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入1.46g(5.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到830mg(62％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):550(M+NH4+,100),533(M+H+,95),477(48),421(95).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将750mg(1.41mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的6ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到15ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到581mg(98％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):443(M+Na+,32),438(M+NH4+,20),421(M+H+,100).
实施例28(R)-1-[(3-羟基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[(3-羟基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯该标题化合物是在制备(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯期间形成的副产物。通过快速色谱分离和纯化，得到120mg(37％)无色油状的RO-64-2802/000。MS m/e(％):344(M+Na+,9),322(M+H+,73),266(100).b)(R)-1-[(3-羟基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸往120mg(0.37mmol)(R)-1-[(3-羟基-苯氧基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1ml二氯甲烷溶液中加入5ml 4N盐酸的二噁烷溶液。3天(d)后，真空除去溶剂，将残余物悬浮在10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到95mg(97％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):264(M-H-,100).
实施例29(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加124mg(1.0mmol)2,6-二羟基甲苯的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到335mg(61％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):564(M+NH4+,100),491(27),435(71).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将300mg(0.55mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到226mg(95％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):457(M+Na+,54),452(M+NH4+,55),435(M+H+,100).
实施例30(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加140mg(1.0mmol)5-甲氧基间苯二酚的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到407mg(72％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):580(M+NH4+,98),563(M+H+,100),507(54),451(95).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将370mg(0.66mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧基苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到287mg(97％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):473(M+Na+,45),468(M+NH4+,30),451(M+H+,100).
实施例31(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧羰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧羰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往595mg(5.3mmol)叔丁醇钾的4ml二甲基甲酰胺溶液中滴加420mg(2.5mmol)3,5-二羟基苯甲酸酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入1.46g(5.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到1.01g(68％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):608(M+NH4+,92),591(M+H+,48),535(41),479(100).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧羰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将710mg(1.2mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧羰基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的10ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到20ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到540mg(94％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):477(M-H-,100).
实施例32(R)-1-[[3-羧基-5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸往10ml 0.5N氢氧化锂的甲醇/水=3∶1溶液中加入100mg(0.2mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲氧羰基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。使该溶液在室温放置24小时。滴加盐酸溶液将该混合物调至pH为6并冻干，得到800mg白色粉末。使用离子交换树脂(Dowex)经色谱分离产物。冻干得到22mg(22％)白色粉末状的标题化合物。MS m/e(％):487(M+Na+,61),482(M+NH4+,54),465(M+H+,100).
实施例33(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往1.35g(10mmol)3,5-二羟基苄腈和5.84g(20mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的25ml二甲基甲酰胺溶液中加入7g无水碳酸钾。再搅拌20小时后，将钾盐滤除并真空除去溶剂。残余物经快速色谱纯化，得到4.77g(86％)无色粉末状标题化合物。MS m/e(％):575(M+NH4+,100),558(M+H+,42),502(35),446(85).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将280mg(0.5mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到280mg(72％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):444(M-H-,100).
实施例34(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-1H-四唑-5-基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸往110mg(0.2mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的10ml 1,2-二甲氧基乙烷溶液中加入200mg(0.6mmol)三丁基锡叠氮化物。将该混合物加热回流3天。冷却到室温后，往溶液中吹入1.4g氯化氢气，得到4N盐酸的1,2-二甲氧基乙烷溶液并继续搅拌12小时。真空除去溶剂，油状残余物用乙醚研制，得到61mg(92％)浅黄色非晶形固体状的标题化合物。MS m/e(％):511(M+Na+,41),506(M+NH4+,32),489(M+H+,100).
实施例35(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-羟基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-羟基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往95mg(0.75mmol)间苯三酚和438mg(1.5mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入520mg无水碳酸钾。搅拌过夜后，滤除钾盐并真空除去溶剂。残余物经快速色谱纯化，得到50mg(12％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):566(M+NH4+,96),549(M+H+,88),493(47),437(100).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-羟基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将46mg(0.084mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-羟基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1 ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到5ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到35mg(96％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):435(M-H-,100).
实施例36(R)-1-[[3,5-二-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3,5-二-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往95mg(0.75mmol)间苯三酚和220mg(0.75mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入520mg无水碳酸钾。在室温搅拌2小时和6小时后，分别加入220mg(0.75mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(每次加入量)并继续搅拌18小时。滤除钾盐并真空除去溶剂。残余物经快速色谱纯化，得到465mg(82％)无色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):777(M+NH4+,100),760(M+H+,4),704(11),648(22),592(22).b)(R)-1-[[3,5-二-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将350mg(0.47mmol)(R)-1-[[3,5-二-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到254mg(92％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):614(M+Na+,73),609(M+NH4+,100),592(M+H+,56).
实施例37(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物a)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物往1.25g(17.9mmol)羟胺盐酸盐的6ml二甲亚砜的溶液中加入1.82g(18mmol)三乙胺。滤除不溶性物质，用5ml四氢呋喃洗涤。在100毫巴真空下浓缩滤液除去四氢呋喃，加入2.0g(3.59mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯。于75℃下搅拌20小时后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用1N盐酸溶液萃取。水溶液用1N氢氧化钠溶液调至pH为10，再用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到1.74g无色泡沫状的标题混合物。MS m/e(％):613(M+Na+,7),591(M+H+,100),535(21),479(15).b)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物将120mg(0.2mmol)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物悬浮在10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到96mg(定量)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):501(M+Na+,31),479(M+H+,100).
实施例38(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯往冰冷的300mg(0.51mmol)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物和43mg(0.55mmol)吡啶的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加200mg(0.51mmol)氯甲酸2-乙基己基酯。将该混合物在0℃搅拌30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并蒸发，将油状残余物溶于20ml甲苯中。在室温搅拌16小时后，用盐水洗涤甲苯溶液，干燥(硫酸钠)并滤过硅胶，得到280mg(89％)粘稠油状的标题化合物。MS m/e(％):639(M+Na+,51),634(M+NH4+,100),617(M+H+,14),561(40),505(79)。b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将220mg(0.36mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噫二唑-3-基)-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到135mg(74％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):527(M+Na+,73),522(M+NH4+,75),505(M+H+,100).
实施例39(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(2-氧代-2,3-二氢-[1,2,3,5]噁噻二唑-4-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(S-氧化物构型R:S=1∶1)a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(2-氧代-2,3-二氢-[1,2,3,5]噫噻二唑-4-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(S-氧化物构型R∶S=1∶1)往冰冷的300mg(0.51mmol)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物和80mg(1mmol)吡啶的2ml二氯甲烷溶液中滴加60mg(0.51mmol)亚硫酰氯(溶于0.3ml二氯甲烷中)。将该混合物在0℃搅拌45分钟，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。经快速色谱纯化，得到190mg(59％)半固液状标题化合物。MS m/e(％):659(M+Na+,14),654(M+NH4+,100),637(M+H+,11),581(14),525(74).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(2-氧代-2,3-二氢-[1,2,3,5]噁噻二唑-4-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(S-氧化物构型R∶S=1∶1)将165mg(0.26mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(2-氧代-2,3-二氢-[1,2,3,5]噁噻二唑-4-基)-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(S-氧化物构型R∶S=1∶1)的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到115mg(85％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):547(M+Na+,65),542(M+NH4+,86),525(M+H+,100).
实施例40(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将515mg(0.87mmol)(E)-和(Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的混合物、177mg(0.94mmol)1,1’-硫代羰基二咪唑和530mg(3.5mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在10ml乙腈中的混合物在室温搅拌4小时。真空浓缩该混合物，用水稀释，用1N盐酸溶液调至pH为4-5后用乙酸乙酯萃取。再次将萃取液浓缩，将残余物溶于100ml 1N氢氧化钠溶液中，用乙醚洗涤。用1N盐酸溶液调至pH为4并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到490mg(89％)浅棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):655(M+Na+,35),650(M+NH4+,100),633(M+H+,14),577(31),521(52).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将315mg(0.5mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-(5-硫代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到160mg(57％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):599(M+Na+,54),594(M+NH4+,71),577(M+H+,100),521(37).
实施例41(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加140mg(1.0mmol)间苯三酚-1-甲醚的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到375mg(67％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):580(M+NH4+,14),563(M+H+,100),507(14),451(12).b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将345mg(0.61mmol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到265mg(96％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):473(M+Na+,54),451(M+H+,100).
实施例42(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加124mg(1.0mmol)3-甲基儿茶酚的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到356mg(65％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):547(M+H+,100),491(14),435(17).b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲基苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将325mg(0.60mmol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3-甲基苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到235mg(91％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):457(M+Na+,59),435(M+H+,100).
实施例43(R)-1-[[2-[2-[(R)2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3,4,5,6-四氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3,4,5,6-四氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往185mg(1.65mmol)叔丁醇钾的1ml二甲基甲酰胺溶液中滴加186mg(0.75mmol)四氯儿茶酚的1ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入438mg(1.50mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到229mg(45％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):671(M+H+,100),615(19),559(14).b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3,4,5,6-四氯苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将220mg(0.34mmol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-3,4,5,6-四氯苯氧基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到172mg(94％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):559(M-H-,100).
实施例44(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加160mg(1.0mmol)2,6-二羟基萘的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到120mg(21％)白色固体状标题化合物。MS m/e(％):605(M+Na+,14),600(M+NH4+,92),583(M+H+,5),527(32),471(100).b)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将75mg(0.13mmol)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到60mg(98％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):493(M+Na+,58),488(M+NH4+,33),471(M+H+,100).
实施例45(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加160mg(1.0mmol)1,5-二羟基萘的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到470mg(81％)浅黄色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):605(M+Na+,10),600(M+NH4+,100),527(20),471(63).b)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将290mg(0.5mmol)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到230mg(98％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):493(M+Na+,45),488(M+NH4+,37),471(M+H+,100).
实施例46(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往236mg(2.1mmol)叔丁醇钾的2ml二甲基甲酰胺溶液中滴加160mg(1.0mmol)2,3-二羟基萘的2ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入584mg(2.0mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温再搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到310mg(53％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):605(M+Na+,27),600(M+NH4+,16),583(M+H+,100),527(16),471(24).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将230mg(0.4mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到180mg(96％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):469(M-H-,100).
实施例47(R)-1-[[2’-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-联苯-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2’-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-联苯-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往160mg(1.44mmol)叔丁醇钾的1.6ml二甲基甲酰胺溶液中滴加127mg(0.69mmol)2,2’-二羟基联苯的1ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入400mg(1.37mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到84mg(20％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):631(M+Na4+,22),626(M+NH4+,100),609(M+H+,16).b)(R)-1-[[2’-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-联苯-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将87mg(0.14mmol)(R)-1-[[2’-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-联苯-2-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到31mg(44％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):519(M+Na+,62),497(M+H+,100).
实施例48(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往160mg(1.44mmol)叔丁醇钾的1.6ml二甲基甲酰胺溶液中滴加116mg(0.69mmol)1,4-萘醌的1ml二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌2-3分钟，然后在1-2分钟里加入400mg(1.37mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，得到269mg(67％)浅棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):600(M+NH4+,100).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将172mg(0.30mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到140mg(定量)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):469(M-H-,100).
实施例49(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往110mg(0.69mmol)2,7-二羟基萘和400mg(1.37mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入480mg无水碳酸钾。再搅拌20小时后，滤除碳酸钾并真空除去溶剂。残余物经快速色谱纯化，得到296mg(74％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):600(M+NH4+,100),527(25),471(99).b)(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将272mg(0.47mmol)(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-2-基氧]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的1.5ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到209mg(95％)白色粉末状标题化合物。MS m/e(％):493(M+Na+,48),488(M+NH4+,23),471(M+H+,100).
实施例50(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶2)a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往75mg(0.69mmol)1,3-亚苯二胺和400mg(1.37mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液中加入0.21ml(1.5mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到285mg(78％)浅棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):553(M+NH4+,53),531(M+H+,100),475(20),419(10).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶2)将170mg(0.32mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到130mg(63％)浅棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):417(M-H-,100).
实施例51(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶2)a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往75mg(0.69mmol)1,4-亚苯二胺和400mg(1.37mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml四氢呋喃溶液中加入190mg无水碳酸钾。将该混合物在40℃搅拌过夜。滤除钾盐并真空除去溶剂。残余物经快速色谱纯化，得到180mg(50％)棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):553(M+Na+,26),513(M+H+,100).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶2)将168mg(0.32mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。除去溶剂，将残余物悬浮到甲苯中，再次除去溶剂以消除过量的三氟乙酸。残余物再悬浮于10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到160mg(78％)棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):417(M-H-,100).
实施例52(R)-1-[[[2-[(R)-2-羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-丁氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[[[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-丁氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往136mg(1.86mmol)丁胺和995mg(3.40mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二氯甲烷溶液中加入0.52ml(3.74mmol)三乙胺。将该悬浮液在室温搅拌过夜。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到830mg(98％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):524(2M+Ni+,37),496(M+H+,100),468(2),440(7).b)(R)-1-[[[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-丁氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)将50mg(0.1mmol)(R)-1-[[[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-丁氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的0.2ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到46mg(92％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):382(M-H-,100).
实施例53(R)-1-[[[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基)氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[[[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基)氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往137mg(1.83mmol)2-甲氧基乙胺和970mg(3.33mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的4ml二氯甲烷溶液中加入0.51ml(3.66mmol)三乙胺。将该悬浮液在室温搅拌过夜。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到397mg(48％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):520(M+Na+,50),498(M+H+,100).b)(R)-1-[[[2-[(R)-2-羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基)氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)将367mg(0.74mmol)(R)-1-[[[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基)氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到350mg(95％)浅棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):384(M-H-,100).
实施例54(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往104mg(0.97mmol)苄胺和514mg(1.76mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中加入0.27ml(1.94mmol)三乙胺。将该悬浮液在室温搅拌过夜。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到270mg(58％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):552(M+Na+,12),530(M+H+,100).b)(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)将200mg(0.38mmol)(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml三氟乙酸溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮到10ml乙醚中。将所得悬浮液搅拌过夜。过滤并干燥，得到189mg(94％)白色晶体标题化合物。MS m/e(％):440(M+Na+,16),418(M+H+,100).
实施例55(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-1,3-二丁基-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-丁氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往1.58ml(16mmol)丁胺的1ml二氯甲烷溶液中滴加470mg(1.6mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液。将该悬浮液搅拌过夜。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到370mg(81％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):285(M+H+,100).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-1,3-二丁基-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯往165mg(0.58mmol)(R)-1-丁氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml甲苯溶液中加入305mg无水碳酸钠。将该悬浮液蒸发至干，残余物再悬浮于2ml四氢呋喃中。然后加入1.4ml(2.88mmol)光气溶液(20％甲苯溶液)并于50℃持续搅拌6小时。将钠盐滤除并用四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发并再次加入溶于2ml四氢呋喃中的165mg(0.58mmol)RO-64-2576/000和305mg无水碳酸钠。于50℃搅拌过夜后，有机相用1N盐酸溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到330mg(91％)浅棕色粉末状标题化合物。MS m/e(％):617(M+Na+,19),595(M+H+,100).c)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-1,3-二丁基-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将278mg(0.47mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-1,3-二丁基-脲基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml三氟乙酸溶液在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物干燥，得到167mg(74％)棕色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):505(M+Na+,11),487(33),483(M+H+,33),465(100).
实施例56(R)-1-[[1,3-二苄基-3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-苄氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在0℃下，往1.25ml(11.4mmol)苄胺的1ml二氯甲烷溶液中滴加335mg(1.14mmol)(R)-(1)-溴乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液。在该温度下，将悬浮液搅拌4小时。有机相用1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到312mg(86％)非晶形固体状标题化合物。MS m/e(％):319(M+H+,100).b)(R)-1-[[1,3-二苄基-3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在室温下，往233mg(0.73mmol)(R)-1-苄氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的2ml甲苯溶液中加入0.20ml(1.34mmol)三乙胺。经过3小时，分6次加入0.30ml(0.70mmol)光气溶液(20％甲苯溶液)并在室温下继续搅拌3小时。有机相用1N盐酸溶液、1N碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，得到245mg(50％)浅黄色油状标题化合物。MS m/e(％):685(M+Na+,28),680(M+NH4+,100),663(M+H+,30).c)(R)-1-[[1,3-二苄基-3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将220mg(0.33mmol)(R)-1-[[1,3-二苄基-3-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-脲基]乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在5ml 4N盐酸的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌5小时。产物用1N氢氧化钠溶液萃取，碱性萃取液用1N盐酸溶液酸化至pH为4，再用乙酸乙酯萃取产物。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，得到74mg(41％)棕色油状标题化合物。MS m/e(％):549(M-H-,100).
实施例57(R)-1-苄氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸该标题化合物是在制备(R)-1-[[1,3-二苄基-3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-脲基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸过程中的副产物，通过脲裂解形成。将其如下从酸化的溶液中分离。浓缩水相，残余物悬浮于2-丙醇中。滤过硅藻土除去无机盐。蒸发并干燥，得到78mg(45％)无色泡沫状的(R)-1-苄氨基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸。MS m/e(％):261(M-H-,100).在下述实施例中采用下述通用方法通用方法A:EDC偶联反应在0℃下，往搅拌的D-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2当量)、二羧酸(1当量)、N-甲基吗啉(6当量)和羟基苯并三唑(2当量)在二氯甲烷中的溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2当量)，并在0℃继续搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。再将反应混合物依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液，最后用饱和盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶(kieselgel)快速色谱纯化，得到标题化合物。通用方法B苄基酯的氢解将苄基酯在异丙醇中的溶液与5％wt的10％钯碳在1atm的氢气下在室温一起搅拌16小时。滤除催化剂后，真空浓缩反应混合物并在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，以除去痕量异丙醇。将所得产物(常为粘稠油状物、半固体或泡沫)在乙醚中研制，然后于50℃真空干燥(10毫巴)16小时。
实施例58(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,4-二甲基-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,4-二甲基-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用6.05g(25mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和2.0g(12.5mmol)2,4-二甲基戊二酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到4.3g(64％)亮黄色油状标题化合物。MS m/e(％):535(M+H+,100).b)(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,4-二甲基-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用4.30g(8.05mmol)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,4-二甲基-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到2.58g(91％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):355(M+H+,100).
实施例59(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,3-二甲基-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,3-二甲基-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和600mg(4.1mmol)2,3-二甲基琥珀酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到1.45g(69％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):521(M+H+,100).b)(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,3-二甲基-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用1.45g(1.78mmol)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,3-二甲基-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到780mg(80％)白色泡沫状标题化合物。MSm/e(％):341(M+H+,100).
实施例60(R)-1-[反式-4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[反式-4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和700mg(4.1mmol)反式-环己烷-1,4-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.67g(76％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):547(M+H+,100).b)(R)-1-[反式-4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.61g(2.95mmol)(R)-1-[反式-4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到1.07g(99％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):367(M+H+,100).
实施例61(R)-1-[顺式-4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[顺式-4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和700mg(4.1mmol)顺式-环己烷-1,4-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得2.0g(91％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):547(M+H+,100).b)(R)-1-[顺式-4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用2.0g(3.66mmol)(R)-1-[顺式-4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到930mg(69％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):365(M-H-,100).
实施例62(R)-1-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(R)-1-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用5.6g(23.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和2.0g(11.6mmol)环己烷-1,3-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得4.4g(70％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):547(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用4.4g(8.05mmol)(R)-1-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到2.9g(98％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):367(M+H+,100).
实施例63(R)-1-[(1R,2R)-和-[(1S,2S)-2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物a)(R)-1-[(1R,2R)-和-[(1S,2S)-2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的混合物采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和700mg(4.1mmol)反式-环己烷-1,2-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.36g(62％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):547(M+H+,100).b)(R)-1-[(1R,2R)-和-[(1S,2S)-2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物采用通用方法B，使用1.36g(2.48mmol)(R)-1-[(1R,2R)-和-[(1S,2S)-2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的混合物，得到900mg(99％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):367(M+H+,100).
实施例64(R)-1-[[2,5-二羟基-4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2,5-二羟基苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用10.7g(44.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和5.0g(22.1mmol)2,5-二羟基-1,4-亚苯基二乙酸，经快速色谱(梯度洗脱剂70-100％EtOAc/环己烷)纯化后，获得3.17g(24％)无色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):601(M+H+,100).b)(R)-1-[[2,5-二羟基-4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用3.17g(5.3mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-2,5-二羟基苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到2.2g(99％)白色结晶标题化合物。MS m/e(％):421(M+H+,100).
实施例65(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和800mg(4.1mmol)1,3-亚苯基二乙酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.93g(84％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):586(M+NH4+,100),569(M+H+,60).b)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.84g(3.2mmol)(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到1.21g(97％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):421(M+H+,100).
实施例66(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用5.8g(24.0mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和2.0g(12.0mmol)苯-1,4-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得4.66g(72％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):558(M+NH4+,100),541(M+H+,95).b)(R)-1-[4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用4.66g(8.62mmol)(R)-1-[4-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到3.05g(95％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):378(M+NH4+,100),361(M+H+,55).
实施例67(R)-1-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用5.8g(24.0mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和2.0g(12.0mmol)苯-1,3-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得4.68g(72％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):558(M+NH4+,100),541(M+H+,90).b)(R)-1-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用2.83g(5.24mmol)(R)-1-[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到1.9g(100％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):378(M+NH4+,100),361(M+H+,35).
实施例68(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用5.8g(24.0mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和2.0g(12.0mmol)吡啶-2,6-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得5.0g(77％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):559(M+NH4+,60),542(M+H+,100).b)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用3.2g(5.9mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到1.9g(90％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):379(M+NH4+,100),362(M+H+,65).
实施例69(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-噻吩-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-噻吩-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和700mg(4.0mmol)噻吩-2,5-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.84g(84％)黄色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):564(M+NH4+,70),547(M+H+,100).b)(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-噻吩-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.84g(3.3mmol)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-噻吩-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到770mg(63％)白色结晶固体的标题化合物RO-64-2667/000。MS m/e(％):365(M-H-,65).
实施例70(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用2.0g(8.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和640mg(4.1mmol)呋喃-2,5-二羧酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.7g(78％)黄色油状标题化合物。MS m/eb)(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.7g(3.2mmol)(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-呋喃-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到1.02g(91％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):351(M+H+,100).
实施例71(S)-1-[6-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(S)-1-[6-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用1.0g(4.1mmol)L-脯氨酸苄基酯盐酸盐和300mg(2.1mmol)己二酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.07g(100％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):521(M+H+,100).b)(S)-1-[6-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.07g(2.1mmol)(S)-1-[6-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到609mg(87％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):341(M+H+,100).
实施例72(S)-1-[[4-[2-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(S)-1-[[4-[2-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用1.0g(4.1mmol)L-脯氨酸苄基酯盐酸盐和400mg(2.1mmol)1,4-亚苯基二乙酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.07g(91％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):586(M+NH4+,100),569(M+H+,97).b)(S)-1-[[4-[2-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.07g(1.88mmol)(S)-1-[[4-[2-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到410mg(56％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):389(M+H+,100).
实施例73(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用1.0g(4.1mmol)L-脯氨酸苄基酯盐酸盐和790mg(2.1mmol)1,2-亚苯二氧基乙酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得1.08g(87％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):601(M+H+,100).b)(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.08g(1.8mmol)(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到717mg(95％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):421(M+H+,100).
实施例74(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-萘-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)2-重氮-1-(4-重氮乙酰基-萘-1-基)-乙基酮(ethanone)在-15℃下，往搅拌的3.0g(13.9mmol)萘-1,4-二羧酸和4.4ml(30.6mmol)三乙胺的200ml THF溶液中滴加2.9ml(30.6mmol)氯甲酸乙酯。搅拌15分钟后，在0℃下加入250ml(约0.3M，约75mmol)重氮甲烷的乙醚溶液并在室温继续搅拌16小时。然后将该反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化铵溶液和饱和盐水洗涤，水相用乙醚反萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(梯度洗脱剂15-50％EtOAc/己烷)纯化后，得到450mg(12％)黄色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):323([M+OAc]-,100).b)(4-羧甲基-萘-1-基)-乙酸在-20℃下和暗处，往搅拌的450mg(1.7mmol)2-重氮-1-(4-重氮乙酰基-萘-1-基)-乙基酮的20ml THF溶液中依次加入1.5ml水、86mg(375mmol)苯甲酸银(0.22当量)和687ml(4.9mmol)三乙胺(2.9当量)，并在室温下继续搅拌2小时。然后将反应混合物用100ml乙醚稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。合并的水相用乙醚萃取三次，然后用浓盐酸酸化，再用乙醚萃取三次。将后者的有机萃取液合并并经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到330mg(80％)黄色结晶固体的标题化合物。MSm/e(％):244(M+,100),199(M-CO2H,80).c)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-萘-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用200mg(0.82mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和100mg(0.41mmol)(4-羧甲基-萘-1-基)-乙酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，获得188mg(75％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):636(M+NH4+,100),619(M+H+,75).b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-2-氧代-乙基]-萘-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用130mg(0.21mmol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-萘-1-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到79mg(86％)白色结晶固体状标题化合物。MS m/e(％):437([M-H-],100).
实施例75(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-吡啶-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a) (6-氰甲基-吡啶-2-基)-乙腈往搅拌的3.47g(13.1mmol)2,6-二5(溴甲基)吡啶的50ml二氯甲烷溶液中滴加4.1g(26.2mmol)氰化四乙基铵的20ml二氯甲烷溶液，然后将反应混合物在45℃加热72小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。真空浓缩滤液，再悬浮于乙酸乙酯中，再次过滤并真空浓缩第二次滤液。经快速色谱(33％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到1.77g(84％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):157(M+,100),130([M-HCN]+,95),90(55).b)(6-羧甲基-吡啶-2-基)-乙酸将3.0g(19.1mmoD(6-氰甲基-吡啶-2-基)-乙腈的30ml浓盐酸溶液在100℃下加热24小时。然后将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残余物溶于水，加入活性炭，将该混合物在50℃加热30分钟。过滤除去活性炭后，真空浓缩滤液，残余物在水中于4℃重结晶，得到2.48g(100％)近白色结晶固体的标题化合物。1H-NMR d(250MHz,D2O)8.42(1H,t,J=8Hz),7.80(2H,d,J=8Hz).c)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-吡啶-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用9.7g(40mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和3.9g(20mmol)(6-羧甲基-吡啶-2-基)-乙酸，经快速色谱(梯度洗脱剂0-10％MeOH/EtOAc)纯化后，获得890mg(8％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):570(M+H+,100).b)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-吡啶-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用890mg(1.56mmol)(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-吡啶-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到410mg(67％)黄色结晶固体状标题化合物。MS m/e(％):390(M+H+,100)。
实施例76(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-噻吩-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)2,5-二(氯甲基)-噻吩在冰冷却下，往63.4ml 37％甲醛水溶液中滴加15.3ml浓盐酸，然后滴加20ml(0.25mol)噻吩并在室温继续搅拌90分钟。然后将反应混合物用乙醚萃取，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤。水相用乙醚反萃取，将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到38.8g(86％)琥珀色油状的标题化合物RO-64-4463/000。MS m/e(％):184(M+,8),182(M+,15),180(M+,24),147([M-Cl]+,44),145([M-Cl]+,100),110(64).b)(5-氰甲基-噻吩-2-基)-乙腈往搅拌的15g(82.8mmol)2,5-二(氯甲基)-噻吩的500ml二氯甲烷溶液中滴加28.5g(182mmol)氰化四乙基铵的100ml二氯甲烷溶液，然后将反应混合物在45℃加热24小时。将反应混合物冷却到室温并用水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到4.88g(36％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):162(M+,44),122([M-CH2CN]+,100).c)(5-羧甲基-噻吩-2-基)-乙酸往搅拌的1.2g(7.4mmol)(5-氰甲基-噻吩-2-基)-乙腈在5ml乙醇和5ml水中的溶液中加入1.74g(31.8mmol)氢氧化钾，并将该反应混合物在100℃加热1小时。然后将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。残余物用盐酸酸化并用乙醚萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到1.3g(88％)棕色结晶固体的标题化合物。MS m/e(5):221([M+Na-H]-,50),199([M-H]-,45),155([M-CO2H]-,100).d)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-噻吩-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯采用通用方法A，使用2.23g(13mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和1.3g(6.5mmol)(5-羧甲基-噻吩-2-基)-乙酸，经快速色谱(梯度洗脱剂0-10％MeOH/EtOAc)纯化后，获得2.6g(79％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):524(M+NH4+,90),507(M+H+,10),451([M+H-C4H8]+,30),395([M+H-2C4H8]+,100).e)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-噻吩-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用600mg(1.18mmol)(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-噻吩-2-基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，得到100mg(21％)米黄色结晶固体状标题化合物。MS m/e(％):395(M+H+,100).
实施例77(R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(3R,6S)-3,6-二甲氧基-环己烯文献有机化学杂志1988,53,5695。在室温下，通过注射泵用4小时往搅拌的0.70g(3.1mmol)乙酸钯、16.9g(156mmol)苯醌和0.4ml(6.2mmol)甲磺酸的200ml甲醇溶液中加入5.95ml(62mmol)1,3-环己二烯的5ml甲醇溶液，并继续搅拌16小时。该反应混合物用乙醚萃取三次，合并的有机相依次用水、2M氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。真空(kugelrohe)蒸馏(6毫巴，釜温120℃)，得到5.42g(61％)无色油状标题化合物。1H-NMR d(250MHz,CDCl3)5.92(2H,s),3.70(2H,t,J=5Hz),3.37(6H,s),1.90-1.65(4H,m).b)(2R,5S)-2,5-二甲氧基-己二酸文献美国化学学会会志1983,105,5688。往搅拌的5.0g(35.2mmol)(3R,6S)-3,6-二甲氧基-环己烯在120ml丙酮和120ml水中的溶液中加入37.6g(176mmol)高碘酸钠和50mg(0.24mmol)氯化钌(Ⅲ)并在室温下继续搅拌16小时。加入5ml异丙醇并继续搅拌30分钟，然后过滤反应混合物并真空浓缩滤液至一半体积。然后分次加入5g碳酸氢钠，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.0g(14％)橙色油状的标题化合物。MS m/e(％):205([M-H]-,100).c)(R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用1.51g(6.2mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和643mg(3.1mmol)(2R,5S)-2,5-二甲氧基-己二酸，经快速色谱(梯度洗脱剂10-100％EtOAc/己烷，然后用10％MeOH/EtOAc)纯化后，得到643mg(36％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):581(M+H+,100)d)(R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用640mg(1.10mmol)(R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到440mg(100％)黄色固体状标题化合物。MS m/e(％):399(M-H-,100).
实施例78(R)-1-[(2S,5S)-或-[(2R,5R)-6-[(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)乙酸(1RS,4RS)-4-乙酰氧基-环己-2-烯基酯文献有机化学杂志1984,49,4619。在室温下，往搅拌的2.8g(12.5mmol)乙酸钯、27.2g(267mmol)乙酸锂和7.64g(70.7mmol)苯醌的200ml乙酸溶液中加入26.1g(300mmol)二氧化锰和23.8ml(250mmol)1,3-环己二烯的400ml戊烷溶液，并继续搅拌16小时。分离两相反应化合物，乙酸相用戊烷萃取2次。合并的有机萃取液依次用饱和盐水、水和2M氢氧化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。在戊烷中重结晶，得到16.1g(33％)近乎白色结晶的标题化合物。MS m/e(％):138([M-AcOH]+,8),96([M-AcOH-COCH2]+,100),43(40).b)(1RS,4RS)-环己-2-烯-1,4-二醇文献有机化学杂志1984,49,4619。往搅拌的19.8g(99.8mmol)乙酸(1RS,4RS)-4-乙酰氧基-环己-2-烯基酯的500ml甲醇溶液中加入120ml2M氢氧化钠溶液，并将反应混合物回流15分钟。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩至100ml，然后用固体氢氧化钠饱和。将该混合物反复用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到10.2g(90％)近乎白色结晶的标题化合物。MS m/e(％):113([M-H]+,13),96([M-H2O]+,36),70([M-H2C=CHOH]+,100).c)(3RS,6RS)-3,6-二甲氧基-环己烯文献有机化学杂志1988,53,5695。在0℃下和搅拌下，往14.3g(328mmol)氢化钠(55％油分散液)中滴加10.1g(88.5mmol)(1RS,4RS)-环己-2-烯-1,4-二醇的100ml THF溶液。然后加入34ml(546mmol)碘甲烷并在室温继续搅拌48小时。加入饱和氯化铵溶液使反应中止并用乙醚萃取。合并的有机萃取液依次用饱和氯化铵溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到11.5g(91％)黄色油状标题化合物。1HMNR d(250MHz,CDCl3)5.90(2H,s),3.82(2H,brt),3.37(6H,s),2.10(2H,m),1.51(2H,m).d)(2RS,5RS)-2,5-二甲氧基-己二酸往搅拌的6.0g(42.2mmol)(3RS,6RS)-3,6-二甲氧基-环己烯在140ml丙酮和140ml水中的溶液中加入50.5g(236mmol)高碘酸钠和67mg(0.32mmol)氯化钌(Ⅲ)并在室温下继续搅拌16小时。加入10ml异丙醇并继续搅拌30分钟，然后过滤反应混合物并真空浓缩滤液至一半体积。然后分次加入5g碳酸氢钠，该混合物用乙醚萃取三次。水相用25％盐酸酸化并反复用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.32g(15％)橙色油状的标题化合物RO-64-5650/000。经过48小时持续地萃取水相，得到另外608mg(7％)的产物。MS m/e(％):161([M-CO2H]+,20),113(58),101(69),85(50),71(100).e)(R)-1-[(2R,5R)-或[(2S,5S)-6-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用1.67g(6.9mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和250mg(1.2mmol)(2RS,5RS)-2,5-二甲氧基-己二酸，经快速色谱(梯度洗脱剂50-100％EtOAc/己烷，然后用10％MeOH/EtOAc)纯化后，得到95mg(13％)棕色油状标题化合物(2种非对映体的混合物)和172mg(24％)黄色油状的标题化合物(单一的非对映体)。MS m/e(％):581(M+H+,100).f)(R)-1-[(2S,5S)-或[(2R,5R)-6-[(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用160mg(0.28mmol)(R)-1-[(2R,5R)-或[(2S,5S)-6-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到90mg(82％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):399([M-H]-,100),355([M-H-CO2]-,61).
实施例79(R)-1-[(2R,5R)-或-[(2S,5S)-6-[(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用95 mg(0.28mmol)(R)-1-[(2S,5S)-或[(2R,5R)-6-[(R)-2-苄氧甲基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲氧基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯，得到70mg(100％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):399([M-H]-,100),355([M-H-CO2]-,20).
实施例80(R)-1-[2,5-二苄基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二苄基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物往搅拌的688mg(3.44mmol)反式-2-丁烯-1,4-二羧酸二乙酯的35mlTHF溶液中加入1.46g(34.4mmol)无水氯化锂，并将所得悬浮液冷却到-78℃。滴加3.44ml(6.88mmol)2M LDA的THF溶液并继续搅拌45分钟。然后加入0.82ml(6.9mmol)苄基溴并继续在-78℃搅拌1小时，再在0℃下搅拌10分钟。在此温度加入饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙醚萃取反应混合物三次。合并的有机相经饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(5％EtOAc己烷液)纯化后，得到927mg(71％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):398([M+NH4]+,100).b)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二苄基-己-3-烯二酸的混合物往搅拌的200mg(0.53mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二苄基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物在5ml THF中的溶液中加入4.3ml(4.3mmol)1M氢氧化钠溶液。在室温搅拌68小时后，加入1M盐酸将反应混合物酸化至pH为3，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速色谱(含1％AcOH的50％EtOAc己烷液)纯化后，得到127mg(74％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):342([M+NH4]+,100).c)(E)-(R)-1-[2,5-二苄基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A,使用1.04g(4.30mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和700mg(2.16mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二苄基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物，经快速色谱(5％MeOH的EtOAc溶液)纯化后，得到926mg(61％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):716(M+NH4+,100),699(M+H+,85).d)(R)-1-[2,5-二苄基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用926mg(1.33mmol)(E)-(R)-1-[2,5-二苄基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到610mg(89％)白色晶体状标题化合物。MS m/e(％):519([M-H]-,100).
实施例81(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种可能的非对映体中的一种)a)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二丁基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物往搅拌的2.0g(9.99mmol)反式-2-丁烯-1,4-二羧酸二乙酯的80ml THF溶液中加入2.54g(59.9mmol)无水氯化锂，并将所得悬浮液冷却到-78℃。滴加10.0ml(20.0mmol)2M LDA的THF溶液并继续搅拌45分钟。然后加入2.2ml(20.4mmol)丁基溴并继续在-78℃搅拌15分钟，再在0℃下搅拌30分钟，最后在室温下搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙醚萃取反应混合物三次。合并的有机相依次经饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。顺序进行快速色谱(第一根柱用10％EtOAc己烷液洗脱；然后对第二根柱用10-100％甲苯的己烷溶液进行梯度洗脱)纯化后，得到509mg(16％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):330([M+NH4]+,100).b)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二丁基-己-3-烯二酸的混合物往搅拌的435mg(1.39mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二丁基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物在10ml THF中的溶液中加入26ml(26mmol)1M氢氧化钠溶液。在室温搅拌72小时后，加入1M盐酸将反应混合物酸化至pH为3，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到346mg(97％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):255([M-H]-,60),211([M-H-CO2]-,100).c)(E)-(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种可能的非对映体中的2种的混合物)和(E)-(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种可能的非对映体中的1种)采用通用方法A，使用653mg(2.70mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和346mg(1.35mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二丁基-己-3-烯二酸的混合物，经快速色谱(梯度洗脱33-50％EtOAc的己烷溶液)纯化后，得到148mg(17％)黄色油状标题化合物RO-64-3271/000(2种非对映体的混合物)和116mg(14％)黄色油状标题化合物(1种非对映体)。MS m/e(％):648(M+NH4+,90),631(M+H+,100).d)(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种可能的非对映体中的1种)采用通用方法B，使用140mg(0.22mmol)(E)-(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种可能的非对映体中的1种)，得到81mg(81％)无色油状标题化合物RO-64-3273/000(1种非对映体)。MS m/e(％):451([M-H]-,100).
实施例82(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种可能的非对映体中的2种)采用通用方法B，使用110mg(0.22mmol)(E)-(R)-1-[2,5-二丁基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种可能的非对映体中的2种)，得到69mg(88％)无色油状标题化合物(2种非对映体)。MS m/e(％):451([M-H]-,100).
实施例83(R)-1-[2,5-二异丙基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二异丙基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物往搅拌的5.0g(25.0mmol)反式-2-丁烯-1,4-二羧酸二乙酯的120ml THF溶液中加入6.35g(150.0mmol)无水氯化锂，并将所得悬浮液冷却到-78℃。滴加25.0ml(50.0mmol)2M LDA的THF溶液并继续搅拌45分钟。然后加入4.7ml(50mmol)异丙基溴并继续在-78℃搅拌15分钟，再在0℃下搅拌4小时，最后在室温下搅拌48小时。加入饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙醚萃取反应混合物三次。合并的有机相依次经饱和氯化铵溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。顺序进行快速色谱(第一根柱用20％EtOAc己烷液洗脱；第二根柱用5％EtOAc己烷液洗脱；第三根柱用10％EtOAc己烷液洗脱)纯化后，得到259mg(4％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):302([M+NH4]+,100).b)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二异丙基-己-3-烯二酸的混合物往搅拌的108mg(0.38mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二异丙基-己-3-烯二酸二乙酯的混合物在50ml THF中的溶液中加入10ml(10mmol)1M氢氧化钠溶液。在室温搅拌96小时后，加入1M盐酸将反应混合物酸化至pH为3，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到70mg(81％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):227([M-H]-,100).c)(E)-(R)-1-[2,5-二异丙基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用114mg(0.47mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和54mg(0.24mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二异丙基-己-3-烯二酸的混合物，经快速色谱(梯度洗脱33-50％EtOAc的己烷溶液)纯化后，得到15mg(11％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):620(M+NH4+,100).d)(R)-1-[2,5-二异丙基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用41mg(0.07mmol)(E)-(R)-1-[2,5-二异丙基-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到28mg(100％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):423([M-H]-,100).
实施例84(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-7-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二-(2-甲氧基乙基)-己-3-烯二酸二乙酯的混合物往搅拌的5.0g(25.0mmol)反式-2-丁烯-1,4-二羧酸二乙酯的125ml THF溶液中加入6.35g(150mmol)无水氯化锂，并将所得悬浮液冷却到-78℃。滴加25.0ml(50.0mmol)2M LDA的THF溶液并继续搅拌45分钟。然后加入7.4ml(78.7mmol)2-甲氧基乙基溴并继续在-78℃搅拌15分钟，再在0℃下搅拌1小时，最后在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙醚萃取反应混合物三次。合并的有机相依次经饱和氯化铵溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(50％甲苯的EtOAc溶液)纯化后，得到1.29g(16％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):334([M+NH4]+,100).b)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二-(2-甲氧基乙基)-己-3-烯二酸的混合物往搅拌的1.29g(4.08mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二-(2-甲氧基乙基)-己-3-烯二酸二乙酯的混合物在10ml THF中的溶液中加入33ml(33mmol)1M氢氧化钠溶液。在室温搅拌18小时后，加入1M盐酸将反应混合物酸化至pH为3，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到894mg(84％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):259([M-H]-,100).c)(E)-(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-7-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用1.86g(7.69mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和894mg(3.84mmol)(E)-(2R,5S)-和-(2RS,5SR)-2,5-二-(2-甲氧基乙基)-己-3-烯二酸的混合物，依次经快速色谱(第一根柱用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱；第二根柱用20％甲苯的乙酸乙酯溶液洗脱；第三根柱用20％甲苯的乙酸乙酯溶液洗脱；第四根柱用25-20％甲苯的乙酸乙酯溶液梯度洗脱)纯化后，得到146mg(7％)浅黄色油状标题化合物。MS m/e(％):652(M+NH4+,50),635(M+H+,100).d)(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-7-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用146mg(0.23mmol)(E)-(R)-1-[5-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-7-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到92mg(88％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):455([M-H]-,100).
实施例85(R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)a)(4-苄氧羰基甲基-苯基)-乙酸苄基酯在0℃下，往10.0g(51.5mmol)苯-1,4-二乙酸、0.94g(7.73mmol)4-二甲氨基吡啶和5.33ml(51.5mmol)苄醇在150ml二氯甲烷中的悬浮液中加入11.85g(91.8mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺，并在0℃继续搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。然后将反应混合物依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速色谱(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化后，得到浅黄色油状的标题化合物，该化合物放置后结晶。MS m/e(％):374(M+,10),283([M-Bn]+,16),239([M-Bn-CO2]+,18),91(Bn+,100)。b)(R)-2-[4-[(S)-和(RS)-2-[4-[(RS)-1-苄氧羰基-乙基]-苯基]-丙酸苄基酯的混合物往搅拌的2.0g(5.3mmol)(4-苄氧羰基甲基-苯基)-乙酸苄基酯的80mlTHF溶液中加入1.35g(32mmol)无水氯化锂，并将所得悬浮液冷却到-78℃。滴加10.7ml(21.4mmol)2M LDA的THF溶液并继续搅拌45分钟。然后加入1.33ml(21.3mmol)碘甲烷并继续在-78℃搅拌15分钟，再在0℃下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙醚萃取反应混合物三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到2.1g(100％)棕色油状标题化合物。MSm/e(％):420([M+NH4]+,100).c)(R)-2-[4-[(S)-和(RS)-2-[4-[(RS)-1-羧基-乙基]-苯基]-丙酸的混合物将230mg(0.57mmol)(R)-2-[4-[(S)-和(RS)-2-[4-[(RS)-1-苄氧羰基-乙基]-苯基]-丙酸苄基酯的混合物在20ml乙醇中的溶液与5％wt的10％钯碳在latm的氢气下在室温搅拌16小时。过滤除去催化剂后，将反应混合物真空浓缩，得到70mg(55％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):222(M+,23),177([M-CO2H]-,100),131.d)(R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)采用通用方法A，使用370mg(1.53mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和170mg(0.77mmol)(R)-2-[4-[(S)-和(RS)-2-[4-[(RS)-1-羧基-乙基]-苯基]-丙酸的混合物，经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到170mg(38％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):614(M+NH4+,100),597(M+H+,60).e)(R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)采用通用方法B，使用170 mg(0.29mmol)(R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(3种非对映体的混合物)，得到50mg(42％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):415([M-H]-,100).
实施例86(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在室温下，往搅拌的0.91g(5.32mmol)2,5-二甲基-己-2,4-二烯-1,6-二酸在含2滴吡啶的80ml二氯甲烷中的悬浮液中滴加0.77ml(10.6mmol)亚硫酰氯，然后将反应混合物在50℃加热2小时。将所得的溶液冷却到0℃，之后在0℃滴加2.57g(10.6mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和3.0ml(21.5mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液。然后将反应混和物依次用1M盐酸和水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到2.79g(96％)无色油状标题化合物，MS m/e(％):562(M+NH4+,100),545(M+H+,5)。b)(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸采用通用方法B，使用1.14g(2.09mmol)(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯并用二氧六环作为溶剂，得到127mg(16％)白色固体状标题化合物。MS m/e(％):365(M+H+,100).
实施例87(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(3种非对映体的混合物)将593mg(1.09mmol)(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的15ml二氧六环溶液在1atm的氢气下与25mg(0.11mmol)氧化铂(Ⅳ)在室温搅拌72小时。过滤除去催化剂，将反应混合物真空浓缩并在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次以除去最后的痕量二氧六环，然后在乙醚中研制，得到400mg(100％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):369(M+H+,100).
实施例88(R)-1-[(3R,4R)-和-[(3S,4S)-3,4-二羟基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物a)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯采用通用方法A，使用5.0g(20.6mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和1.5g(10.3mmol)反式-3-己烯二酸，经快速色谱(EtOAc)纯化后，得到3.15g(59％)浅黄色油状标题化合物。MS m/e(％):536(M+NH4+,100),519(M+H+,80).b)(R)-1-[(3R,4R)-和-[(3S,4S)-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3,4-二羟基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的混合物向搅拌的3.13g(6.04mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在10ml丙酮和10ml水中的溶液中加入980mg(7.25mmol)4-甲基吗啉-4-氧化物和0.6ml浓度为2.5％的四氧化锇的叔丁醇溶液，在室温继续搅拌72小时。然后在0℃加入50ml 38％硫酸氢钠溶液并继续搅拌15分钟。然后将反应混合物过滤并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3.34g(100％)无色油状标题化合物。MS m/e(％):575(M+Na+,35),570(M+NH4+,55),553(M+H+,100).c)(R)-1-[(3R,4R)-和-[(3S,4S)-3,4-二羟基-6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物采用通用方法B，使用506mg(0.92mmol)(R)-1-[(3R,4R)-和-[(3S,4S)-6-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3,4-二羟基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的混合物，得到341mg(100％)白色固体状标题化合物。MS m/e(％):395(M+NH4+,55),373(M+H+,100).
实施例89(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯采用通用方法A，使用1.5g(8.76mmol)D-脯氨酸叔丁酯和630mg(4.37mmol)反式-3-己烯二酸，经快速色谱(10％乙醇的EtOAc溶液)纯化后，得到1.59g(77％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):568(M+NH4+,35),451(M+H+,100),395([M+H-C3H8]+,32),339([M+H-2C3H8]+,40).b)(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸在0℃下，往搅拌的600mg(1.33mmol)(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己-3-烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的15ml二氯甲烷溶液中滴加4.4ml(57.8mmol)三氟乙酸并在室温下持续搅拌16小时。真空浓缩并在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，得到402mg(90％)白色泡沫状标题化合物。MS m/e(％):339(M+H+,100).
实施例90(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯在0℃下，往搅拌的390mg(1.6mmol)D-脯氨酸苄基酯盐酸盐和0.47ml(3.4mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中滴加0.2ml(2.4mmol)丙烯酰氯并在室温继续搅拌24小时。然后将反应混合物依次用水、1M盐酸和水再次洗涤。水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到420mg(100％)无色油状的标题化合物。MS m/e(％):259(M+,25),124(100),91(25),70(21).b)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯将400mg(1.5mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯和63ml(0.75mmol)丙胺的5ml乙腈溶液在室温搅拌16小时，然后在45℃搅拌6小时，最后在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(含20％水的丙酮液)纯化后，得到84mg(19％)浅黄色油状标题化合物。MSm/e(％):578(M+H+,100).c)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将84mg(0.15mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的3ml乙醇溶液与10mg10％钯碳在1atm的氢气下在室温搅拌16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩，得到58mg(100％)白色固体状标题化合物。MS m/e(％):398(M+H+,100).
实施例91(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-环丙基甲基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-环丙基甲基氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯将444mg(1.71mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸苄基酯和74ml(0.85mmol)环丙基甲基胺的5ml乙腈溶液在室温搅拌1小时，然后在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱0-100％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到220mg(44％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):590(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-环丙基甲基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸将220mg(0.37mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-环丙基甲基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸苄基酯的20ml异丙醇溶液与10mg 10％钯碳在1atm的氢气下在室温搅拌16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩，得到153mg(100％)黄色固体状标题化合物。MS m/e(％):408(M-H-,100).
实施例92(R)-1-[3-[(3,4-二甲氧基-苄基)-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯在0℃下，往搅拌的5.0g(29.2mmol)D-脯氨酸叔丁酯和4.5ml(32.1mmol)三乙胺的180ml二氯甲烷溶液中滴加3.6ml(43.8mmol)丙烯酰氯并在室温继续搅拌48小时。然后将反应混合物依次用水、饱和氯化铵溶液、水和饱和盐水洗涤。水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到6.6g(100％)黄色油状的标题化合物。MS m/e(％):243(M+H+,33),226(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(3,4-二甲氧基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将1.0g(4.44mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和0.33ml(2.22mmol)藜芦基胺的25ml乙腈溶液在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到150mg(10％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):618(M+H+,100).c)(R)-1-[3-[(3,4-二甲氧基-苄基)-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的150mg(0.24mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(3,4-二甲氧基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩并在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，在乙醚中研制后，得到130mg(87％)黄色结晶固体状标题化合物。MS m/e(％):506(M+H+,100).
实施例93(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将1.0g(4.44mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和0.19ml(2.22mmol)2-甲氧基乙胺的25ml乙腈溶液在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱0-10％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到300mg(23％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):526(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的150mg(0.29mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，再次悬浮于水中，随后冻干，得到100mg(67％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):436(M+Na+,35),414(M+H+,100).
实施例94(R)-1-[3-[苄基-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[3-[苄基-[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将1.0g(4.44mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和0.24ml(2.22mmol)苄胺的25ml乙腈溶液在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱0-10％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到470mg(34％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):558(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[苄基-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的200mg(0.36mmol)(R)-1-[3-[苄基-[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，在乙醚中研制后，得到160mg(80％)黄色结晶状标题化合物。MS m/e(％):468(M+Na+,30),446(M+H+,100).
实施例95(R)-1-[3-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)a)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将1.0g(4.44mmol)(R)-1-丙烯酰基-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和0.32ml(2.22mmol)对三氟甲基苄胺的25ml乙腈溶液在80℃搅拌16小时。真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱0-10％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到480mg(31％)浅棕色油状标题化合物。MS m/e(％):626(M+H+,100).b)(R)-1-[3-[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯和(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-乙基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯将290mg(0.46mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的50ml乙醇溶液与30mg 10％钯碳在1atm的氢气下在室温搅拌72小时。过滤除去催化剂后，真空浓缩并进行快速色谱(梯度洗脱含1％三乙胺的0-100％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到36mg(17％)黄色油状的标题化合物(R)-1-[3-[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯。MS m/e(％):468(M+H+,100)。对较低极性的级份再次进行快速色谱(含1％三乙胺的0-20％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化后，得到87mg(38％)黄色油状的副产物(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-乙基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯。MS m/e(％):496(M+H+,100)。c)(R)-1-[3-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的33mg(0.07mmol)(R)-1-[3-[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，再次悬浮于水中，随后冻干，得到19mg(76％)黄色玻璃状固体标题化合物。MS m/e(％):354([M-H]-,100).
实施例96(R)-1-[3-[乙基-[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的85mg(0.17mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-乙基-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，再次悬浮于水中，随后冻干，得到63mg(97％)黄色结晶固体标题化合物。MS m/e(％):442([M+OAc]-,35),382([M-H]-,100).
实施例97(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸盐(1∶1)在0℃，往搅拌的200mg(0.32mmol)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-叔丁氧羰基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯的5ml二氯甲烷溶液中滴加1.0ml三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，在乙醚中研制后，得到150mg(75％)黄色结晶固体标题化合物。MS m/e(％):536(M+Na+,20),514(M+H+,100).
实施例98(R)-1-[6-[(S)-和(RS)-1-[6-[(RS)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物a)1H-吡咯-2-羧酸苄基酯文献有机化学杂志1979,44,975。往搅拌的5.0g(45.0mmol)吡咯-2-羧酸和31.3ml(225mmol)三乙胺的100ml DMF溶液中滴加26ml(225mmol)苄基溴并在室温继续搅拌72小时。然后真空浓缩该反应混合物，残余物再悬浮于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次和用水洗涤两次，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化后，得到8.23g(90％)黄色油状标题化合物。MS m/e(％):201(M+,33),94([M-OBn]+,22),91(Bn+,100).b)1-[6-(2-苄氧羰基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸苄基酯在0℃下，往搅拌的1.0g(4.97mmol)1H-吡咯-2-羧酸苄基酯、0.06g(0.50mmol)4-二甲氨基吡啶和0.82ml(5.47mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的40ml二氯甲烷溶液中滴加0.36ml(2.49mmol)己二酰氯并在室温下继续搅拌1小时。然后将反应化合物依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化后，得到450mg(35％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):530(M+NH4+,100).c)(R)-1-[6-[(S)-和(RS)-1-[6-[(RS)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸的混合物采用通用方法B，用800mg(1.56mmol)1-[6-(2-苄氧羰基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸苄基酯，得到470mg(91％)白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):339([M-H]-,100).
实施例991-[6-(2-羧基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸a)1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯文献四面体1985,41,5633。在0℃下，往搅拌的10.0g(90.0mmol)吡咯-2-羧酸的180ml二氧六环溶液中滴加18ml浓硫酸，然后在1小时内用干冰冷凝器将2-甲基丙烯冷凝到反应烧瓶中并继续在0℃搅拌16小时，同时不时地再填充干冰冷凝器以使2-甲基丙烯保持缓慢地回流。然后将反应混合物小心地倾入冰冷的400ml乙醚和150ml 2M氢氧化钠溶液中。将水相分离并用乙醚萃取两次。合并的有机相依次用2M氢氧化钠溶液、水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到9.07g(60％)无色油状标题化合物，该化合物仍含有一些二氧六环。1HNMR d(250MHz,CDCl3)9.60(1H,brs),6.90(1H,m),6.83(1H,m),6.22(1H,m),1.56(9H,s)。b)1-[6-(2-叔丁氧羰基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯在0℃下，往搅拌的1.3g(7.77mmol)1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯、95mg(0.78mmol)4-二甲氨基吡啶和1.28ml(8.56mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的40ml二氯甲烷溶液中滴加0.57ml(3.91mmol)己二酰氯并在室温下继续搅拌16小时。再加入另外95mg(0.78mmol)4-二甲氨基吡啶和1.28ml(8.56mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯并在室温下继续搅拌4小时。然后将反应化合物依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(梯度洗脱10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到464mg(13％)浅黄色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):462(M+NH4+,100).c)1-[6-(2-羧基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸在0℃，往搅拌的55mg(0.12mmol)1-[6-(2-叔丁氧羰基-吡咯-1-基)-6-氧代-己酰基]-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯的8ml二氯甲烷溶液中滴加0.15ml(1.97mmol)三氟乙酸并在室温继续搅拌16小时。真空浓缩，在旋转蒸发仪中与氯仿共沸三次，得到39mg(95％)近白色结晶固体的标题化合物。MS m/e(％):350(M+NH4+,100).
实施例100(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸a)(2R)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯在-65℃下，用10分钟将15.6ml(0.22mol)二甲基亚砜的50ml二氯甲烷溶液加到9.60ml草酰氯的150ml二氯甲烷液中。在-65℃保持5分钟后，加入32.1g(0.1mol)(2R,2R)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯的100ml二氯甲烷溶液，15分钟之后，加入24.4ml(0.18mol)三乙胺。移走冷却浴，继续搅拌过夜，然后将混合物倾入冰水中。用二氯甲烷萃取，然后用0.05N HCl、碳酸氢盐和水洗涤，经硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱98∶2洗脱，得到11.1g(35％)呈无色液体的(2R)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯。MS m/e(％):263(M-亚异丁基，7),219(8),184(24),128(14),91(58),84(40),57(100)；[α]D=+1.1°(浓度为1％，在甲醇中)。b)(2R)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯在0℃下，将0.64g(0.002mol)(2R)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液用0.79ml(0.006mol)二乙氨基三氟化硫处理，在室温继续搅拌32小时，然后将混合物倾入冰中。用二氯甲烷萃取并用己烷滤过硅胶，然后用二氯甲烷洗脱，得到0.62g(90％)浅黄色油状的(2R)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯。MS m/e(％):285(1),206(6),106(33),91(35),57(100)；[α]D=+43.0°(c=1％，甲醇)c)(2R)-4,4-二氟-吡咯烷-2-羧酸苄基酯盐酸盐(1∶1)将100ml干燥HCl的乙醚溶液加到7.51g(0.022mol)(2R)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯在100ml乙醚和20ml二氯甲烷中的溶液中。搅拌2天后，经过滤分离并减压干燥，得到5.84g(96％)(2R)-4,4-二氟-吡咯烷-2-羧酸苄基酯盐酸盐(1∶1)。Mp.:118-120℃；[α]D=+29.3°(c=1％，甲醇)。d)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯向1.11g(0.004mol)(2R)-4,4-二氟-吡咯烷-2-羧酸苄基酯盐酸盐(1∶1)在20ml二氯甲烷中的悬浮液中加入1.17ml(0.008mol)三乙胺和0.29ml(0.002mol)己二酰氯的5ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌过夜后，将该混合物用1N HCl、水和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥。经硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到0.79g(66％)无色油状的(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯。ISP-MS:593(MH)+；[α]D=+67.3°(c=1％，甲醇)。e)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸将0.59g(0.001mol)(R)-1-[6-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯在20ml乙醇中在0.12g 5％钯碳的存在下在室温和大气压下氢化。待反应完成后，滤除催化剂，蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷中。蒸发得到0.4g(97％)白色泡沫状的(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸。ISP-MS:413(MH)+；[α]D=+54.2°(c=1％，二甲亚砜)。
实施例101(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯往1.11g(0.004mol)(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯盐酸盐(1∶1)、0.45g(0.002mol)1,2-亚苯二氧基二乙酸、1.21g(0.012mol)N-甲基吗啉和0.61g(0.004mol)1-羟基苯并三唑水合物在90ml二氯甲烷中的混合物中加入0.77g(0.004mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌18小时后，该混合物用1N盐酸、水、10％碳酸氢钠水溶液萃取，最后再用水萃取。经硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到0.52g(39％)无色油状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯。ISP-MS:673(MH)+；[α]D=+68.4°(c=1％，甲醇)。b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸将0.47g(0.0007mol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯在20ml乙醇中在0.09g 5％钯碳存在下，在室温和一个大气压下氢化。待反应完成后，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。蒸发得到0.32g(94％)浅黄色泡沫状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸。ISP-MS:493(MH)+；[α]D=+46.8°(c=1％，二甲亚砜)。
实施例102(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸a)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯往1.11g(0.004mol)(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯盐酸盐(1∶1)、0.39g(0.002mol)1,4-亚苯基二乙酸、1.21g(0.012mol)N-甲基吗啉和0.61g(0.004mol)1-羟基苯并三唑水合物在90ml二氯甲烷中的混合物中加入0.77g(0.004mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌18小时后，该混合物用1N盐酸、水、10％碳酸氢钠水溶液萃取，最后再用水萃取。经硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到0.72g(56％)无色油状的(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯。ISP-MS:658(MNH4)+；[α]D=+55.5°(c=1％，甲醇)。b)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸将0.64g(0.001mol)(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-苄氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸苄基酯在20ml乙醇中在0.13g 5％钯碳存在下，在室温和一个大气压下氢化。待反应完成后，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。蒸发得到0.28g(61％)浅黄色泡沫状的(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸。ISP-MS:478(MNH4)+；[α]D=+50.3°(c=0.33％，二甲亚砜)。
实施例103(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-2,5-二氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸a)(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯在5℃下，将2.35g(0.007mol)(2R,2R)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯的22ml吡啶溶液用1.53g(0.008mol)对甲苯磺酰氯处理并在冰箱中放置15天。然后真空蒸除吡啶，残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5洗脱纯化，得到2.81g(81％)无色液体状的(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯。MS m/e(％):376(2),340(10),284(6),240(21),91(48),68(100),57(63)；[α]D=+24.5°(c=1％，甲醇)。b)(2R,4S)-4-苯基硒烷基(selanyl)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯将7.99g(0.026mol)二苯基二硒化物的250ml乙醇溶液用1.59g(0.042mol)硼氢化钠处理并继续搅拌直至黄色溶液变为无色。加入20.0g(0.042mol)(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁酯后，将混合物回流2.5小时。滤出白色沉淀并真空蒸除溶剂。经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，得到8.48g(51％)无色油状的(2R,4S)-4-苯基硒烷基-吡咯烷-1,2-二羧酸l-叔丁酯2-乙酯；MS m/e(％):399(7),326(13),270(18),226(38),186(35),68(60),57(100),41(28).[α]D=+40.4°(c=1％，甲醇)。此外还分离得到0.6g无色油状的(2R,4S)-4-苯基硒烷基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯。MS m/e(％):461(7),326(21),270(37),248(48),226(49),209(30),91(100),68(54),57(96)。[α]D=+33.2°(c=1％，甲醇)c)(R)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯在0-5℃下，往7.35g(0.016moL)(2R,4S)-4-苯基硒烷基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯的80ml二氯甲烷溶液中加入1.93ml(0.024mol)吡啶和4.6ml 30％过氧化氢并继续搅拌1.5小时。该混合物用5％盐酸水溶液萃、饱和碳酸钠水溶液和水萃取。经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷1∶5洗脱，得到2.99g(77％)无色油状的(R)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯。MS m/e(％):186(11),168(48),140(32),112(100),68(85),57(58).[α]D=+242°(c=1％，氯仿)。d)(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)在5℃下，将1.5g(0.006mol)(R)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯溶于10ml三氟乙酸中并在室温继续搅拌3小时。真空蒸发溶剂，得到2.05g(定量)黄色油状(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)。MS m/e(％):142(1),68(100),45(10),41(15).[α]D=+95.4°(c=1％，甲醇)。e)(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯往0.99g(0.003mol)(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)在20ml二氯甲烷中的悬浮液中加入1.3ml(0.009mol)三乙胺和0.22ml(0.0015mol)己二酰氯的5ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌过夜后，用1N盐酸、水和碳酸氢钠水溶液萃取并用硫酸钠干燥。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.37g(32％)黄色油状(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯。ISP-MS:393(MH)+.f)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-2,5-二氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-1,5-二氢吡咯-2-羧酸将0.09g(0.0002mol)(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯与盐酸水溶液在50℃一起搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水中并冻干，得到0.08g(97％)浅黄色泡沫状的(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-2,5-二-氢吡咯-1-基]-6-氧代-己酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸。ISP-MS:335(M-H)-。
实施例104(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸a)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-乙基羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯往0.99g(0.003mol)(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)、0.34g(0.0015mol)1,2-亚苯二氧基二乙酸、1.3ml(0.012mol)N-甲基吗啉和0.46g(0.003mol)1-羟基苯并三唑水合物在80ml二氯甲烷中的混合物中加入0.57g(0.003mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌18小时后，该混合物用1N盐酸、水、10％碳酸氢钠水溶液萃取，最后再用水萃取。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.45g(32％)无色油状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-乙基羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯。ISP-MS:473(MH)+。b)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸将0.17g(0.0004mol)(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-乙基羰基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸乙酯与盐酸水溶液在50搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水中并冻干，得到0.13g(86％)白色非晶形粉末状的(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-2,5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-2,5-二氢吡咯-2-羧酸。ISP-MS:417(MH)+。
实施例A采用常规方法制造下列组成的片剂mg/片活性成分100乳糖粉末95白玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片重250实施例B采用常规方法制造下列组成的片剂mg/片活性成分200乳糖粉末100白玉米淀粉 64聚乙烯基吡咯烷酮12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁4片重400
实施例C制造下列组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将粒径适宜的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀混合并过筛，然后与滑石和硬脂酸镁混合。将混合好的化合物填充到合适大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1．通式Ⅰ-A或Ⅰ-B的化合物及其可药用盐和它们的单酯和双酯，
其中R 是SH、可任意地被羟基或低级烷氧基取代的苄基或苯基，或是基团
R1是氢或卤素；X 是-(CH2)n-、-CH(R2)(CH2)n-、-CH2O(CH2)n-、-CH2NH-、苄基、-C(R2)=CH-、-CH2CH(OH)-或噻唑-2,5-二基；Y 是-S-S-、-(CH2)n-、-O-、-NH-、-N(R2)-、-CH=CH-、-NHC(O)NH-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N[CH2C6H3(OCH3)2]-、-N(CH2C6H5)-、-N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-、-N(烷氧基烷基)-、-N(环烷基甲基)-、2,6-吡啶基、2,5-呋喃基、2,5-噻吩基、1,2-环己基、1,3-环己基、1,4-环己基、1,2-萘基、1,4-萘基、1,5-萘基、1,6-萘基、亚联苯基，或1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其中的亚苯基可任意地带有一至四个取代基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、-COO-低级烷基、次氮基(nitrilo)、5-四唑基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基、N-羟基亚氨基氨基甲酰基、5-氧代-[1,2,4]噁二唑基、2-氧代-[1,2,3,5]噁噻二唑基、5-硫代-[1,2,4]噁二唑基和5-叔丁基硫烷基-[1,2,4]噁二唑基；X’是-(CH2)n-、-(CH2)nCH(R2)-、-(CH2)nOCH2-、-NHCH2-、苄基、-CH=C(R2)-、-CH(OH)CH2或噻唑-2,5-二基；R2是低级烷基、低级烷氧基或苄基；并且n 是0-3，但不包括(R)-1-[(R)-和(R)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
2．根据权利要求1的通式Ⅰ-A化合物。
3．权利要求2的化合物，其中X是CH(R2)(CH2)n-，且R2是甲基或甲氧基并且n是0或1。
4．权利要求3的化合物，它们是(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代丙基-二硫烷基]-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲基-8-氧代-辛酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[8-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,7-二甲氧基-8-氧代-辛酰基]-吡咯烷-2-羧酸；和(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸(三种非对映体的混合物)。
5．权利要求2的化合物，其中X是-(CH2)n-并且n是0或1。
6．权利要求5的化合物，它们是(R)-1-[7-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-7-氧代-庚酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[5-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-5-氧代-戊酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-脲基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[[苄基-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸；(R)-1-[顺-4-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-羰基]-环己烷羰基]-吡咯烷-2-羧酸；和(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
7．权利要求2的化合物，其中X是-CH2O-。
8．权利要求7的化合物，它们是(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲氧基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸，和(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-萘-1-基氧基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
9．权利要求2的化合物，其中X是-CH2NH。
10．权利要求9的化合物，它们是(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-苯氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
11．权利要求2的化合物，其中X是-CH2CH(OH)-。
12．权利要求11的化合物，它们是(2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-2,5-二甲基-6-氧代-己-2,4-二烯酰基]-吡咯烷-2-羧酸。
13．一种尤其是可用于治疗或预防淀粉样变性的药物，含有权利要求1-12任一项的化合物或(R)-1-[(R)-和(R)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸或其可药用盐或者单酯或双酯以及治疗上惰性的载体材料。
14．一种制备权利要求1-12任一项的化合物的方法，包括a)裂解式Ⅲ和式Ⅳ化合物上的保护基
其中R、R1、X、Y和X’如权利要求1中所述并且R3是保护基得到式Ⅰ-A或Ⅰ-B化合物，如果需要，将式Ⅰ-A和Ⅰ-B化合物转化为其可药用盐或者它们的单酯和双酯。
15．权利要求1-12任一项的化合物，采用权利要求14定义的方法或其明显的化学等同方法制造。
16．权利要求1-12任一项的化合物或(R)-1-[(R)-和(R)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸及其可药用盐和单酯和双酯用作治疗活性物质，尤其是用于治疗中枢和全身性形式的淀粉样变性。
17．权利要求1-12任一项的化合物或(R)-1-[(R)-和(R)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸及其可药用盐和单酯和双酯用于治疗和预防中枢和全身性形式的淀粉样变性的用途，以及它们用于生产相应的药物的用途。
18．如上所述的发明。
全文摘要
本发明公开了通式Ⅰ－A或Ⅰ－B的化合物及其可药用盐和它们单酯和双酯,其中的取代基定义见说明书。式Ⅰ－A和Ⅰ－B的D－脯氨酸可用于治疗或预防各种形式的中枢和全身性淀粉样变性。
文档编号A61K31/401GK1217327SQ9812367
公开日1999年5月26日 申请日期1998年10月30日 优先权日1997年10月31日
发明者C·赫特尔, T·霍夫曼, R·加克伯-罗特尼, R·D·诺可罗司 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司