泊洛沙胺，聚山梨醇酯，生育酚PEG琥珀酸酯，胆 酸，脱氧胆酸，油酸，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯中的至少一种。优 选地，助乳化剂为：泊洛沙姆，聚山梨醇酯，油酸，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，脱水山梨 醇脂肪酸酯中的至少一种；更优选地，助乳化剂为油酸。
[0026] 其中所述渗透压调节剂为：甘油，氯化钠，氯化钾，甘露醇中的至少一种。优选地， 渗透压调节剂为：甘油，氯化钠中的一种；更优选地，渗透压调节剂为甘油。
[0027] 其中所述pH调节剂为氢氧化钠，盐酸中的至少一种。优选地，pH调节剂为氢氧化 钠。
[0028] 其中所述制剂的pH为6. 0~8. 0。
[0029] 实施例1 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 01%W/V;依 地酸二钠：〇. 0001%w/v;葵花油：30%w/v;合成的磷脂酰胆碱：2. 0%w/v;胆酸：2%w/v;甘 露醇：2%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0030] 实施例2 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 08%w/v;依 地酸二钠：〇. 0003%w/v;花生油、橄榄油、葵花油和棉籽油任意比例的混合物：22%w/v;大 豆磷脂、纯化磷脂酰胆碱和氢化磷脂酰胆碱任意比例的混合物：1. 5%w/v;泊洛沙胺、生育 酚PEG琥珀酸酯、胆酸和脱氧胆酸任意比例的混合物：1. 8%w/v;氯化钠、氯化钾和甘露醇 任意比例的混合物：2. 2%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0031] 实施例3 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 1%W/V;依地 酸二钠：〇. 0005%w/v;中链甘油三醋和玉米油任意比例的混合物：18%w/v;蛋黄卵磷脂， 大豆磷脂任意比例的混合物：1. 2%w/v;泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油酸任意比例的混合物： 1. 2%w/v;甘油和氯化钠任意比例的混合物：2. 5%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0032] 实施例4 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 3%w/v;依地 酸二钠：〇. 0006%w/v;大豆油：15%w/v;蛋黄卵磷脂：1%w/v;聚氧乙稀脱水山梨醇脂肪酸 酯：1%w/v;氯化钠：2. 6%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0033] 实施例5 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 5%w/v;依地 酸二钠：0. 0008%w/v;中链甘油三酯：10%w/v;大豆磷脂：0. 7%w/v;油酸：0. 8%w/v;甘 油：2. 8%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0034] 实施例6 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：1. 〇%W/V;依地 酸二钠：0. 0009%w/v;单硬脂酸甘油醋：5%w/v;纯化磷脂酰胆碱：0. 2%w/v;泊洛沙姆： 0. 01%w/v;氯化钠：3%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0035] 实施例7 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 65%w/v;依 地酸二钠：〇. 00052%w/v;大豆油和中链甘油三醋混合物：16%w/v;蛋黄卵磷脂和大豆磷 脂混合物：〇. 96%w/v;泊洛沙姆和油酸的混合物：1. 1%w/v;甘油、氯化钠混合物：2. 5%w/ v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0036] 实施例8 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其组成为：有效成份丁酸氯维地平：〇. 58%w/v;依 地酸二钠：〇. 00056%w/v;棉籽油：13%w/v;纯化磷脂酰胆碱：1%w/v;生育酷PEG琥J白酸 酯：1%w/v;氯化钾：2. 2%w/v;氢氧化钠：适量；其余为注射用水。
[0037] 制备工艺 (1) 整个过程在氮气保护下进行； (2) 按要求配比称取丁酸氯维地平、油相、乳化剂、助乳化剂，在55~85°C下混合搅拌溶 解，混合均匀得油相混合物； (3) 按要求配比称取渗透压调节剂、依地酸二钠和注射用水，在40~70°C下搅拌溶解，得 水相混合物； (4) 在40~70°C下，将水相混合物和油相混合物混合搅拌均匀，得初乳； (5) 用适量氢氧化钠调节初乳pH至7. 0~9. 0 ; (6) 将初乳经高压均质机均质，均质压力为500~1000bar，均质次数为5~10次，得中间 体； (7) 将中间体灌装，灭菌，得丁酸氯维地平脂肪乳注射液。
[0038] 按照以下处方及制备工艺分别制备含不同依地酸二钠的丁酸氯维地平脂肪乳注 射液。
【主权项】
1. 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于包含：丁酸氯维地平、油相、乳化剂、 助乳化剂、渗透压调节剂、依地酸二钠和注射用水，各组分含量如下： (1) 丁酸氯维地平，为0. 〇1~1. 0% w/v ; (2) 依地酸二钠，为 0? 0001~0. 0009% w/v ; (3) 油相，为 5~30% w/v ; (4) 乳化剂，为 0? 2~2. 0% w/v ; (5) 助乳化剂，为0? 01~2% w/v ; (6) 渗透压调节剂，为2~3% w/v ; (7) 其余为注射用水。
2. 根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于加入适量的pH调节 剂。
3. 根据权利要求2所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于所述丁酸氯维地平 脂肪乳注射液的pH为6. 0~8. 0。
4. 根据权利要求1或2或3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于所述油相 为：红花籽油，花生油，大豆油，中链甘油三酯，橄榄油，玉米油，葵花油，棉籽油，芝麻油中的 至少一种。
5. 据权利要求1或2或3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于所述乳化剂 为：蛋黄卵磷脂，大豆磷脂中的至少一种。
6. 根据权利要求1或2或3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于所述助乳 化剂为：泊洛沙姆，聚山梨醇酯，油酸，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯 中的至少一种。
7. 根据权利要求1或2或3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于其中所述 渗透压调节剂为：甘油，氯化钠，氯化钾，甘露醇中的至少一种。
8. 根据权利要求2或3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于所述pH调节剂 为氢氧化钠、盐酸中的至少一种。
【专利摘要】一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，涉及丁酸氯维地平药物制剂领域，该注射液包括丁酸氯维地平以及金属螯合剂依地酸二钠。金属螯合剂依地酸二钠比例为0.0001至0.0009% w/v。本发明在保证药品质量的前提下大大降低了金属螯合剂依地酸二钠的用量，增加了药物的安全性与稳定性。
【IPC分类】A61P9-12, A61K9-107, A61K47-12, A61K31-4422
【公开号】CN104523590
【申请号】CN201410744654
【发明人】王智军, 李红英, 罗艳菲
【申请人】山东威高药业股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月9日