一种余甘子提取物的药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及余甘子的新适应症，具体地说是余甘子提取物在制备治疗高尿酸血症 的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致 高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420 μ mol/L，女 性高于360 μπιοΙ/L，即称为高尿酸血症（hyperuricemia)。本病患病率受到多种因素的影 响，与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各 地尚尿酸血症患病率的报道，目如我国约有尚尿酸血症者1. 2亿，约占总人口的10%，尚发 年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。随着人们饮食结构的改变和生 活水平的提高，高尿酸血症的发病率逐年提高，据报道称，目前约有两成的成年男性处于高 尿酸血症的状态。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但是如果长时间放任 该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，结晶的尿酸盐将沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位， 进而出现痛风、关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。因此，适 当控制血液中的尿酸值是预防、改善以痛风为代表的高尿酸血症的根本。
[0003] 目前，对血液中尿酸的控制主要是通过以下两种途径实现的：（1)抑制尿酸的生 成。尿酸是由次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶的作用而生成的。黄嘌呤氧化酶是催化上 述反应、进而生成尿酸所必须的酶，因此，抑制黄嗓呤氧化酶（xanthine oxidase, X0)活性 可有效的抑制尿酸的形成，进而起到治疗痛风等症状的作用。目前常用的抑制尿酸生成的 药物有别嘌呤醇、非布索坦等；（2)促进尿酸的排泄。目前常用的促进尿酸排泄的药物有丙 磺舒、苯溴马龙等。
[0004] 上述两种方式均可起到降低血液中尿酸的作用，进而对高尿酸血症引发的痛风、 关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等病症产生疗效，但是上述药物毒副作用通 常较大，例如，别嘌呤醇可引发变态反应（发病率10-15% )、超敏综合症、骨髓抑制等严重 的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作 用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，寻找新型的高效低毒的高尿酸血症药 物依然是目前药学研宄的一个热点。
[0005] 余甘子，学名为 Phyllanthus emblica L.，为大戟科（Euphorbiaceae)，叶下珠属 (Phyllanthus)植物，是一种十分独特的生长在中国亚热带、热带部分地区，特别是干热河 谷地区的落叶乔木或灌木资源植物。余甘子的原产地是印度、巴基斯坦、斯里兰卡、马来西 亚、菲律宾、泰国等地，目前已引种到埃及、南非、肯尼亚、古巴、澳大利亚、美国等地，其中， 以印度和中国分布面积最大、产量最多。根据世界各国传统药物体系中余甘子的临床药用 资料，全世界有近20个国家或民族在自己的传统药物体系中使用余甘子，作为一味重要的 传统草药，余甘子已被载入《中国药典》。根据现代研宄，余甘子的化学成分主要为含单宁 成分，具体为柯子酸、柯黎勒酸、鞣云实素、原柯子酸、柯子裂酸、没食子酸等，另外还有Vc、 有机酸、黄酮类成分，具有抗微生物感染、抗氧化、抗肿瘤、降血脂和血糖、降压、补益等多种 生物活性，且无明显的毒副作用，在临床上已有多种应用。但是，对于余甘子在治疗高尿酸 血症和痛风方面的研宄和利用非常少，中国专利文献CN102441081A公开了一种治疗痛风 的药物及其制备方法，是一种含有十四味药材的复方组合物，余甘子是其中一味并非君药 的药材，而且只是将药材组合物进行粉碎，并未涉及到任何可能的活性成分或活性部位的 提取。中国文献《余甘子提取物对尿酸钠诱导大鼠急性痛风性关节炎的作用研宄》（中国药 房2011年第22卷第47期，4425-4427)中，报道了余甘子提取物对痛风性关节炎的作用， 但其主要机理是通过抑制局部组织和血清炎症介质（PGE2和TNF-α)的释放而减轻炎症反 应。而发明人通过具体实验，发现余甘子提取物以及经过富集之后的余甘子总多酚具有明 显降低高尿酸血症模型小鼠血清尿酸的作用，有助于高尿酸血症以及高尿酸血症并发症的 治疗和预防，并且安全性高，具有良好的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是现有技术中对于高尿酸血症的治疗都需要采用具 有毒副作用的药物，为此，本发明提供了一种新的可用于治疗高尿酸血症的天然植物提取 物，即余甘子提取物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
[0007] 本发明提供了余甘子提取物在制备治疗高尿酸血症药物中的应用。
[0008] 余甘子提取物在制备治疗由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关 节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病药物中的应用。
[0009] 余甘子总多酚在制备治疗高尿酸血症药物中的应用。
[0010] 余甘子总多酚在制备治疗由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关 节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病药物中的应用。
[0011] 上述所述余甘子总多酚由以下方法制备得到：将余甘子浸于溶剂中提取活性成 分即可。进一步的，所述余甘子总多酚由以下方法制备得到：将余甘子浸于溶剂中，在 20-80°C下回流提取Ih以上，过滤，得到余甘子提取液，浓缩所述余甘子提取液，得到含余 甘子总多酚的余甘子提取物。当然，在余甘子浸于溶剂中后，本领域技术人员还可根据实际 情况将余甘子浸于溶剂中一定时间，优选的，将余甘子浸于溶剂中后，浸泡3-5h。
[0012] 优选的，所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或多种的混合液。
[0013] 所述余甘子总多酚的制备方法还包括将所述余甘子提取物加水溶解、精制提纯的 步骤。优选的，所述精制提纯为大孔吸附树脂层析。
[0014] 所述大孔吸附树脂层析包括以下步骤：分取大孔吸附树脂层析，将提取得到的活 性成分依次用水、30v% -50V%的乙醇溶液洗脱，再用70v% -100V%的乙醇溶液洗脱，得到 精制提纯的余甘子提取物。
[0015] 所述余甘子总多酚占所述余甘子提取物的含量为10% -86%。
[0016] 本发明的用于治疗高尿酸血症的药物，所述药物以余甘子总多酚为活性成分，向 余甘子提取物中加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒 剂、膏剂、合剂、混悬剂。
[0017] 所述的药物在制备治疗高尿酸血症的药物中的用途。
[0018] 本发明中所述的"常规辅料"是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液 体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂（如可可脂和栓蜡）、溶剂或包装材料。药学上可接受的 载体是与组合物的其他成分、与施用的模式相容的并且对患者无害。药学上可接受的载体 可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉； 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和 醋酸纤维素。可用作药学上可接受的载体的材料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、 油（如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等）、醇类（如丙二醇、乙醇、 甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等）、酯类（如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂）、缓冲剂（如 氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液）、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林 格氏液。
[0019] 本领域技术人员可以使用本领域中已知的任何方式施用本发明的药物化合物，包 括但不限于口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮或直肠的施用途径。本发明的药物组合物优选适 用于口服或局部施用的剂型，例如，片剂、胶囊（包括硬胶囊、软胶囊）、丸剂、溶液、粉末或 粒料、悬浮液、贴片等。且本发明的药物可以采用本领域中公知的方法制为相应剂型。
[0020] 本发明所述的方案以余甘子提取物作为制备治疗高尿酸血症药物的活性成分，探 讨并验证了余甘子提取物可降低血液中尿酸的浓度，在治疗高尿酸血症上具有显著的效 果。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1余甘子提取物的制备
[0022] 取2000g余甘子（购买自亳州药材市场），粉碎后，用16L的70v%乙醇室温浸泡 24h后，在20°C下回流提取60min，滤出提取液，向滤渣中再加入12L的70v%乙醇，回流提 取40分钟，过滤，合并两次提取液，得到余甘子提取液，真空浓缩至干，得到700g余甘子粗 提取物（编号为PEE-1)，得率为35 %。
[0023] 实施例2余甘子提取物的制备
[0024] 取2000g余甘子（购买自亳州药材市场），粉碎后用16L的水室温浸泡24h后，在 80°C下提取40min，滤出提取液，向滤渣中再加入12L的水，在80°C下提取40min，过滤，合并 两次提取液，得到余甘子提取液，真空浓缩至干，得到900g余甘子提取物（编号为PEE-2)， 得率为45%。
[0025] 实施例3余甘子提取物的制备
[0026] 采用与实施例1相同的方法制备余甘子提取物，取制备得到的余甘子粗提取物 200g，加水溶解，用DlOl型大孔吸附树脂进行层析。提取物的质量与树脂的质量比为1 :20。 依次用水、50v%乙醇，95v%乙醇进行梯度洗脱，每个梯度洗脱4倍的柱体积，流速为3倍柱 体积/小时。洗脱结束后，将水洗脱液、50v%乙醇洗脱液、95v%乙醇洗脱液浓缩至干，即得 到精制提纯的余甘子提取物。
[0027] 其中，水洗脱部位共得到精制提纯的余甘子提取物102g(编号为PEW)，50v%乙醇 洗脱部位共得到精制提纯的余甘子提取物72g(编号为PE50)，95v%乙醇洗脱部位共得到 精制提纯的余甘子提取物13g(编号为PE95)。
[0028] 实施例4余甘子提取物的制备
[0029] 采用与实施例2相同的方法