番木瓜籽提取物缓释制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及番木瓜籽提取物缓释剂的制备及其应 用。
【背景技术】
[0002] 番木瓜（Carica Papaya L.)是一种热带常绿果树，原产墨西哥和中美洲，在 我国主要分布于广东、云南、台湾省、福建等南方省区。番木瓜果实除了作为一种经济 价值较高的水果外，也常用于保健品和化妆品的开发。但是，番木瓜籽（种子）通常 被认为没有任何经济价值而被遗弃，造成了宝贵资源的浪费。番木瓜籽中所含的主要 化学成分为异硫氰酸苄酯等。已有相关文献报道了番木瓜籽提取物中异硫氰酸苄酯 的抗肿瘤用途。（Carcinogenesis. 2011 ;32 (3) :359-67 ;J Natl Cancer Inst. 2009 ; 101(3) :176-193 ;Cancer Prev Res. 2013 ;6 (8): 760-763·)。其中，异硫氰酸苄酯 (Benzyl-isothiocyanate, BITC)结构如式 a 所不：
[0003]
【主权项】
1. 番木瓜籽提取物缓释制剂，其特征在于，是在酸性条件下将蒙脱土改性后与乙基纤 维素、壳聚糖混合制备成改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球，并进一步将番木瓜 籽提取物包埋在所述微球中制备而成的制剂。
2. 根据权利要求1所述的番木瓜籽提取物缓释制剂，其特征在于，所述制剂通过以下 方法制备： (1) 制备改性蒙脱土：酸性条件下，使用十六烷基三甲基溴化铵对钠基蒙脱土进行改 性； (2) 制备改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球：按照质量比1:1:3-1:5:20将改 性蒙脱土、乙基纤维素和壳聚糖混合，并将混合物分散至体积浓度为1~3%的可食用酸溶 液中，然后以少量戊二醛水溶液交联固化，随后加入异丙醇分层，弃上清液；剩余物加异丙 醇和石油醚反复抽滤，沉淀洗涤烘干得到改性蒙脱土 -壳聚糖-乙基纤维素复合微球； (3) 制备番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗净破浆粉碎后水解，其水解液以有机溶剂萃取， 并经减压蒸馏去除有机溶剂后得干燥的番木瓜籽提取物； (4) 制备番木瓜籽提取物缓释制剂：将浓度为10_25g/100mL的番木瓜籽提取物/无水 乙醇溶液滴加至改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球/可食用酸溶液的分散体系 中，高速搅拌后以异丙醇分层，弃上清液；剩余物加异丙醇和石油醚反复抽滤，沉淀洗涤烘 干得番木瓜籽提取物缓释制剂。
3. 根据权利要求2所述的番木瓜籽提取物缓释制剂，其特征在于，所述的步骤（1)是： 将钠基蒙脱土按照45-55g/1000mL的比例均匀分散至去离子水中，静置后取上层悬浮液， 滴加浓度为3-5g/100mL的十六烷基三甲基溴化铵水溶液，并以可食用酸调pH值至1-4 ;然 后于65±2°C搅拌a;体系自然冷却后，离心所得沉淀经洗涤、干燥、研磨、过筛得改性蒙脱 土。
4. 根据权利要求2所述的番木瓜籽提取物缓释制剂，其特征在于，包括如下步骤： (1) 制备改性蒙脱土 ：将钠基蒙脱土按照45-55g/1000mL的比例均匀分散至去离子水 中，静置后取上层悬浮液，滴加浓度为3-5g/100mL的十六烷基三甲基溴化铵水溶液，并以 可食用酸调PH值至2-3 ;然后于65±2°C搅拌2h;体系自然冷却后，离心所得沉淀经洗涤、 干燥、研磨、过筛得改性蒙脱土； (2) 制备改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球：按照质量比1:1:3-1:2:5将改性 蒙脱土、乙基纤维素和壳聚糖加入至体积浓度为1~3%的可食用酸溶液中，高速搅拌12h 后逐滴加入的少量戊二醛水溶液交联固化2h，随后加入异丙醇充分搅拌并静置分层，弃去 上层清液；剩余物加异丙醇和石油醚反复抽滤，沉淀用无水乙醇洗涤后于40±2°C真空干 燥得到改性蒙脱土-壳聚糖-乙基纤维素复合微球； (3) 制备番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗净破浆粉碎后，加入5-10倍体积的pH值为 6. 0-6. 8的缓冲溶液，在25-55°C条件下搅拌水解30-300分钟；然后加入可食用酸溶液调节 反应体系pH值为2-4以终止水解反应；所得水解液经固液分离，澄清水解溶液以1-3倍体 积有机溶剂萃取3次，合并有机溶剂相，并经减压蒸馏去处有机溶剂，得干燥的番木瓜籽提 取物； (4) 制备番木瓜籽提取物缓释制剂： 将浓度为l_3g/10mL的番木瓜籽提取物-乙醇溶液加入至分散体系I中，室温下高速 搅拌12h后加入异丙醇充分搅拌并静置分层，弃去上层清液，剩余物加异丙醇和石油醚反 复抽滤，沉淀用无水乙醇洗涤后于40±2°C真空干燥得到番木瓜籽提取物缓释制剂； 所述的分散体系I是改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球加入到体积浓度 1-3%的可食用酸溶液中，室温下高速搅拌6h所得分散体系。
5. 根据权利要求2、3或4所述的番木瓜籽提取物缓释制剂，其特征在于，所述的可食用 酸选自柠檬酸、苹果酸、食用醋酸或乳酸。
6. 权利要求1所述的番木瓜籽提取物缓释制剂在制备XPOl蛋白抑制剂类药物中的应 用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类药物是XPOl蛋 白抑制剂类抗炎药物或XPOl蛋白抑制剂类抗病毒药物。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类抗炎药物是用 于治疗炎症性肠病的药物。
9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类抗病毒药物 中所述的病毒包括：人免疫缺陷病毒（HIV)、流感病毒、乙型肝炎病毒（HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、人乳头瘤病毒（HPV)、呼吸道合胞病毒（RSV)、登革热病毒（Dungee)、重度急性呼吸 器官综合症冠状病毒、西尼罗河病毒、单纯性疱疹病毒（HSV)、巨细胞病毒（CMV)或默克尔 细胞多瘤病毒（MCV)。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的病毒包括：人免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒（HBV)、丙型肝炎病毒（HCV)或人乳头瘤病毒（HPV)。
【专利摘要】番木瓜籽提取物缓释制剂及其应用，所述制剂是在酸性条件下将蒙脱土改性后与乙基纤维素、壳聚糖混合制备成改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球,并进一步将番木瓜籽提取物包埋在所述微球中制备而成的制剂。本发明通过加入可食用酸将蒙脱土改性，并与壳聚糖、乙基纤维素混合制备复合缓释微球，确保了包埋的番木瓜籽提取物中异硫氰酸苄酯化合物在酸性条件下的稳定性，抑制了其降解。另外，此番木瓜籽提取物缓释剂易于在pH值略高的肠液中释放，降低了异硫氰酸苄酯对胃的刺激性，大大提高了生物利用度。因此具有巨大的潜在市场空间和经济效益。
【IPC分类】A61K9-16, A61P31-12, A61P31-14, A61P1-00, A61P31-20, A61K36-185, A61K47-36, A61P31-18, A61K47-38
【公开号】CN104688789
【申请号】CN201510073763
【发明人】杨永亮
【申请人】领思科技(大连)有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月12日