一种离心法制备替米考星肠溶微丸工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及离心法制备替米考星肠溶微丸工艺，属于兽用药物制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 替米考星是泰乐菌素经酸水解后的衍生物，是半合成大环内酯类动物专用抗生 素，其分子式为C46H8tlN2O13，分子量869. 15,其已在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、 西班牙、美国等国家被批准用于临床。替米考星具有与大环内酯类药物相似的抗菌活性，对 革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌及支原体有效。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、 金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素 更强。临床上主要用于治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病， 特别是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛乳房炎。
[0003] 但是，由于替米考星原料本身适口性比较差，对胃有一定的刺激，动物混饲时常出 现拒食甚至呕吐的现象，严重制约了其在畜禽疾病预防和治疗上的应用。目前，市场上常见 的替米考星制剂有口服液、注射液、预混剂等产品。因注射液不通过口服，不存在适口性差 的问题，但由于临床应用比较繁琐，毒副作用较大，在疾病大规模爆发时不能使替米考星切 实的发挥最大功效；其他制剂如口服液、预混剂等都属于口服常规制剂，都未能解决替米考 星适口性差的难题。
[0004] 现有的替米考星制丸方法大多采用挤出滚圆工艺，不仅操作繁琐，成本高，而且制 备的颗粒呈现两头稍尖的类似大米形状，真球度远不如离心制丸工艺制成的颗粒，进而造 成包衣效率差，颗粒表面的包衣厚薄不均匀，口服后在胃部易被降解吸收，对胃形成刺激 (包被好的颗粒要求在胃内不溶解，在肠道内溶解）。此外，挤出滚圆工艺制备的颗粒由于 受到较高强度的挤压，在小肠内难以完全溶解释放，导致大部分原料药排除体外，造成环境 污染，这也是个很严重的问题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备方法简单，成本低， 临床应用简单，毒副作用小，功效强大，适口性好，易于动物肠道吸收，对环境不会造成污染 的替米考星肠溶微丸的制备工艺。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0007] -种离心法制备替米考星肠溶微丸工艺，由以下重量百分比含量的组分组成：替 米考星21~26%、玉米淀粉20~25%、粘合剂10~20%、微晶纤维素23~30%和包衣 材料10~20% ;制备的具体步骤如下：
[0008] a)称取玉米淀粉、微晶纤维素，加入替米考星原粉后混合均匀，得到粉料；
[0009] b)在离心制丸机的转盘中加入4~6Kg粉料，转盘转速设定为90~110r/min，喷 液泵喷液速度设定为180~200ml/min，风门进风量开启为100~120m 3/min ;然后开启转 盘与供风，粉料在转动过程中被托起，并在挡板作用下不断翻滚，喷液泵喷入的粘合剂使粉 料的细微粉末之间相互粘合，时间持续6~8分钟，形成60~80目的颗粒母料；
[0010] c)往离心制丸机里不断添加步骤a)所得混匀的粉料，供粉速度初始值设定为 400g/min，供粉速度逐步增加至1000g/min ;转盘的初始转速设置在100r/min，逐渐加大至 180r/min ;并不断喷入粘合剂溶液进行制丸；喷液泵初始喷液速度设定为200ml/分钟，随 着物料加入量的增加逐渐加大至500ml/min ;喷液泵喷气压力0. 2-0. 25MPa ;风门的开启 程度初始值设定为100~120m3/min，后期加大至220~240m3/min ;当30目以上颗粒占到 10 %时即停止制丸操作；
[0011] d)将步骤c)所得的颗粒再经干燥，取出过筛，获取30~60目的颗粒；
[0012] e)将步骤d)所得的颗粒喷入包衣剂溶液进行包衣，过筛后即得所述的替米考星 肠溶微丸。
[0013] 上述方法中步骤a)中玉米淀粉、微晶纤维素过筛筛网为80目。
[0014] 上述方法所述的粘合剂选自蔗糖、羟丙甲基纤维素、果糖中的一种或以上的混合 物。
[0015] 上述方法使用蔗糖时配制为40%的水溶液，羟丙甲基纤维素的水溶液浓度为 3 %、果糖水溶液浓度为50 %。
[0016] 上述方法所述的包衣溶液为聚丙烯酸树脂乳胶液。
[0017] 上述方法所述聚丙烯酸树脂乳胶液浓度为30 %。
[0018] 上述方法步骤c)停止供粉和喷浆后，微丸仍需在离心制丸机内继续滚动4~6分 钟进行抛光后再干燥。
[0019] 上述方法步骤d)中将步骤c)得到的颗粒置于流化床内以50~55°C的状态干燥 两小时。
[0020] 本发明替米考星离心制丸参数确定：
[0021] 1、转盘转速：
[0022] 物料在转盘旋转产生的离心力作用下相互碰撞，并通过粘合剂的粘性作用而聚结 成丸。转盘转速决定了离心力的大小，故在一定程度上也决定了微丸的形成。通过多次试 验，证明转盘的转速设置在100~180r/min，适合替米考星微丸制丸工序的操作。低于此转 速，会出现颗粒易粘结，外观不佳，高于此转速则颗粒易破碎。
[0023] 2、喷液泵喷液速度：
[0024] 喷液泵喷液速度往往会影响物料润湿的速度及润湿与干燥速度之间的平衡，是决 定微丸成形及粒径的关键因素之一。
[0025] 离心造粒制备微丸过程中存在两个重要的平衡过程：其一是水分在物料内部与表 面的分布，该过程与物料本身的性质有关，取决于物料对水分的吸收能力，若物料表面水分 过多，则粒径过大，反之则粒径过小或难以成形；其二是物料的润湿与干燥，该过程与转盘 转速和喷液泵喷液速度密切相关，即当转盘转速较慢，微丸通过喷浆液雾化面的时间较长， 或喷液泵喷液速度较快时，物料干燥速度低于湿润速度，物料表面积聚过多水分，从而易聚 结形成大颗粒，反之，则不能提供足够的粘合力，微丸难以成形。
[0026] 经试验确立喷液泵喷液速度设定为200~500ml/min较为合理，初始转速为 200ml/min，然后随着物料的不断添加而增加喷液泵的喷液速度直至500ml/min后不再添 加。
[0027] 3、喷枪雾化条件：
[0028] 喷枪雾化条件包括喷气压力和喷气流量，其可直接影响喷液的雾化效果以及物料 被润湿的均匀性，从而影响微丸的成型及粒径分布大小；增大喷气压力，可增大雾化面，使 物料润湿均匀，但喷气压力过大时，则易使物料大量飞扬，造成物料损失。在控制粘合剂有 较好的雾化效果的前提下，应尽量降低喷气流量（喷气压力应在〇. 2~0. 25MPa，在条件允 许的范围内尽可能尚一些）。
[0029] 4、供粉速度：
[0030] 供粉速度对微丸的粒径也有明显影响。供粉速度较慢时，微丸表面水分多，微丸间 易发生聚结，而形成大颗粒，且微丸生产速度慢，耗时长，供粉速度过快时，细粉增多，当粘 合剂喷入后，细粉间聚成颗粒，易形成"假核"，同时易造成细粉飞扬，造成物料的浪费。应合 理的调节供粉的速度，同时调节喷浆速度，才能保证微丸的质量和收率。
[0031] 根据替米考星微丸生产的实际情况，供粉速度初始值设定为400g/min，随着物料 加入量的增加逐渐加大供粉速度，直至l〇〇〇g/min。
[0032] 5、鼓风流量：
[0033] 物料在重力和鼓风的作用下作垂直运动，故提高鼓风流量有利于增大物料翻腾运 动的空间和幅度，使之不易聚结成大颗粒或块状，但鼓风流量过高，粘合剂在使物料润湿聚 结之前即已逐渐干燥，易产生大量细粉，同时物料翻腾运动幅度过大，易造成原料的损失， 导致产率下降。在微丸制备过程中，鼓风流量是影响药物损失率最关键的工艺参数。
[0034] 根据离心锅体内物料的多少，风门的开启程度初始值设定为100~120m3/min，后 期加大至220~240m 3/min。
[0035] 6、抛光时间：
[0036] 当微丸粒径达到一定要求后即停止供粉和喷浆，但微丸仍需在离心机内继续滚动 一定时间，进行抛光，以提高其机械强度和改善其外观真球度。随着抛光时间的延长，微丸 的粒径范围变窄，并向小粒径转移，表明微丸被打碎，小粒子增多。抛光时间4-6min。
[0037] 与目前流行的挤出滚圆制粒工艺相比，本发明采用离心制丸工艺制备替米考星肠 溶微丸有如下优势：
[0038] ①工艺设备简单。离心制丸工艺只需要离心制丸机、分级筛、流化床三台设备，而 挤出滚圆工艺需要槽形混合机、挤出机、抛圆机、分级筛、流化床五台设备，相比之下，离心 制丸工艺更加便捷，占用厂房空间少，成本更低；
[0039] ②离心制丸工艺的微丸颗粒采用粉末沉积的方式逐渐放大而成，做成的颗粒非常 均匀与致密，真球度很高，在显微镜下呈现标准的圆球状。而挤出滚圆工艺因受设备限制， 物料先湿法混合制成软材，然后挤出呈面条状，再经抛丸机切断与滚圆，最终制成的微丸颗 粒因工艺特点呈现两头稍尖的类似大米形状（图3)，真球度不如离心制丸工艺制成的颗 粒，而真球度较高的颗粒在流化床内包衣效率远高于不规则的颗粒；挤出滚圆颗粒包衣效 率差，颗粒表面的包衣厚薄不均匀，口服后在胃部易被降解吸收，对胃形成刺激（包被好的 颗粒要求在胃内不溶解，在肠道内溶解）。
[0040] ③对药物加工性质无特殊要求，适用范围广，不仅适用于一般化学药物，而且也可 用于含糖高的微丸以及粘性较大、无法使用挤出滚圆法制备的微丸。
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