导引技术如显微内窥 镜、虚像导引内窥镜插入，或利用可弯曲的尖头追踪装置进行影像导引手术。如图1所示， 插管12的远端22被放置在咽鼓管26的峡部24之上。插管12可以被放置，如果需要还可 以修改其形状和大小以治疗中耳20的其他部分（为了这种讨论的目的，这部分被认为至少 包括鼓膜、中耳内层、内部结构如听骨链和边缘结构如乳突），治疗内耳部分（为了这种讨 论的目的，这部分被认为至少包括半规管28和耳蜗30)，或者治疗鼻腔、口腔或咽部的其他 部位。例如，如果希望治疗内耳，可以制备其他通路开口（例如，在圆窗或卵圆窗附近的膜 上）。
[0034] 图2是一部分图1的放大图。溶剂化体系可通过侧壁36上的开口 34分散，滴加、 喷雾或以其他方式应用到细菌生物被膜上，例如位于咽鼓管26的上部40上的生物被膜38。
[0035] 本文公开的方法可用于其他的耳、鼻或喉部治疗。例如，本文的方法可用于患者 的鼻腔或鼻窦腔。本文的方法还可通过将溶剂化体系应用于扁桃体、增殖腺或附近组织来 实现。当扁桃体和增殖腺是完整的时候可以进行这种治疗，或者在摘除扁桃体、增殖腺或 者两者都摘除时作为术后护理来进行，例如，将溶剂化体系应用于咽部，如扁桃体窝。有 关这种方法的进一步详细描述参见与本发明同日提交的共同待批的申请（代理人案号 151-P-28168W001)，该申请的完整说明书已纳入本文作为参考。
[0036] 溶剂化体系可用于破坏耳、鼻或咽部组织上的细菌生物被膜，从而有助于其分离、 清除或破坏。优选的溶剂化体系是与中耳或内耳精细组织和结构生物相容的，最好不包含 可能会对这种组织或结构造成潜在损伤或者对长期听力造成损害的成分。理想的溶剂化体 系具有足够低的粘度以便于通过粉末喷雾或其他喷雾方式、灌洗、喷雾、擦抹、芯吸或滴加 转移到细菌生物被膜上。理想的溶剂化体系还应该易于通过随后的冲洗、漂洗、引流或吸收 而从治疗部位清除。虽然不希望受理论的束缚，但是金属离子螯合剂可复合、结合或束缚金 属离子，其中金属离子可交联、桥接表多糖或细胞外多糖基质内的聚合物链或有助于使其 结合在一起。然后溶剂化体系包围未结合的聚合物链或片段，分解基质，溶剂化未结合的聚 合物链或片段，将它们带到溶液或分散液内，这样它们就很容易被冲洗或清除出治疗的中 耳或内耳组织或结构，例如，另外采用溶剂化体系或单独的漂洗液。
[0037] 理想的金属离子螯合剂是弱酸，其酸性足以螯合表多糖或细胞外多糖基质内的一 种或多种金属离子，但是其酸性又不会损伤被治疗的组织。特别感兴趣的金属离子（因为 它们可能参与靶细菌生物被膜）包括钠、钙和铁。理想的金属离子螯合剂是水溶性无毒的， 如果用于耳内不会加剧长期听力丧失。代表性的酸包括而不限于：羧酸、二元酸、或三元酸， 如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、草酸、草氨酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、天冬氨酸、富马酸、马 来酸、琥珀酸、亚氨基二乙酸、戊二酸、2-酮戊二酸、谷氨酸、己二酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、粘 酸、次氮基三乙酸、水杨酸、酮庚二酸、苯甲酸、扁桃酸、氯扁桃酸、苯乙酸、邻苯二甲酸和硼 酸；矿物酸，如盐酸、正磷酸和膦酸，及上述酸的混合物。柠檬酸是一种优选的酸。例如，金属 离子螯合剂的浓度可以是至少约〇. 01M、至少约0. 05M或至少约0. 1M，例如约0. 01到0. 5M、 约0. 05到0. 4M，或者0. 1到约0. 3M。增加金属离子螯合剂的量可促使生物被膜更快地被 破坏。
[0038] 溶剂化体系还包含表面活性剂。理想的表面活性剂是水溶性且无毒的。典型的 表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性离子表 面活性剂。典型的阴离子表面活性剂包括而不限于=C 6-C24烷基苯磺酸盐；c6-c24_属磺酸 盐；C 6-C24石蜡磺酸盐；枯烯磺酸盐；二甲苯磺酸盐；c6-c24烷基萘磺酸盐；c 6-c24烷基或二烷 基二苯醚磺酸盐或二磺酸盐，C4-C24单烷基或二烷基磺基琥珀酸盐；磺化的或硫酸化的脂肪 酸；C 6-C2^硫酸盐（例如C6-C1^硫酸盐）；带有1到约20个环氧乙烷基团的C 6-C24醇醚 硫酸盐；c4-c24烷基、芳基或烷芳基磷酸酯或其带有1到约40个环氧乙烷、环氧丙烷或环氧 丁烷单元的烷氧基化的类似物；以及上述物质的混合物。例如，阴离子表面活性剂可以是鹅 去氧胆酸钠、十二烷基肌氨酸钠盐、十二烷基硫酸锂、1-辛烷磺酸钠盐、水合胆酸钠、去氧胆 酸钠、十二烷基硫酸钠（也称为月桂基硫酸钠）或甘氨脱氧胆酸钠。
[0039] 典型的阳离子表面活性剂包括而不限于具有下式的季胺化合物：
[0040]
【主权项】
1. 金属离子螯合剂、缓冲剂和超过0. 2wt%的表面活性剂在制备细菌性耳、鼻或喉部 疾病治疗药物中的用途，所述金属离子螯合剂包含弱酸，该弱酸的酸性足以螯合细菌性生 物被膜中细胞外多糖基质内的一种或多种金属离子，所述缓冲剂包含所述弱酸的盐，该盐 含量足以维持PH大于5,所述表面活性剂能分离、清除或以其他方式破坏附着或粘附到中 耳或内耳的至少一部分上、鼻腔或鼻窦腔内表面上、或者口腔或咽部组织上的生物被膜中 至少部分细胞外多糖基质。
2. (a)金属离子螯合剂、（b)两性离子表面活性剂以及（c)缓冲剂在制备细菌性耳、鼻 或喉部疾病治疗药物中的用途，所述金属离子螯合剂包含弱酸，该弱酸的酸性足以螯合细 菌性生物被膜中细胞外多糖基质内的一种或多种金属离子，所述两性离子表面活性剂能分 离、清除或以其他方式破坏附着或粘附到中耳或内耳的至少一部分上、鼻腔或鼻窦腔内表 面上、或者口腔或咽部组织上的生物被膜中至少部分细胞外多糖基质，所述缓冲剂包含所 述弱酸的盐，该盐含量足以维持PH大于5。
3. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述弱酸的酸性不会损害中耳或内耳。
4. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括钠、钙或铁的螯 合剂。
5. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括羧酸、二元酸、三 元酸或上述酸的混合物。
6. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括：甲酸、乙酸、氯 乙酸、二氯乙酸、草酸、草氨酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、天冬氨酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、亚 氨基二乙酸、戊二酸、2-酮戊二酸、谷氨酸、己二酸、葡萄糖醛酸、粘酸、次氮基三乙酸、水杨 酸、酮庚二酸、苯甲酸、扁桃酸、氯扁桃酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、硼酸、或上述酸的混合物。
7. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括柠檬酸。
8. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述金属离子螯合剂存在的浓度约为 0? 01 到 0? 5M。
9. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述缓冲剂包含氯化钾、甘氨酸、邻苯二甲 酸氢钾、醋酸钠、邻苯二甲酸氢钾、巴比妥钠或柠檬酸钠。
10. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物或溶剂化体系的pH小于8. 5。
11. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物或溶剂化体系还包含抗微生物 剂。
12. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物或溶剂化体系不包含抗微生物 剂。
13. -种用于破坏组织上的细菌性生物被膜中细胞外多糖基质的溶剂化体系，其组成 包含金属离子螯合剂、缓冲剂、超过〇. 2wt%的阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂和 抗微生物剂，所述金属离子螯合剂包含弱酸，该弱酸的酸性足以螯合细菌性生物被膜中细 胞外多糖基质内的一种或多种金属离子，所述缓冲剂包含所述弱酸的盐，该盐含量足以维 持pH大于5。
14. 一种用于破坏人组织上的细菌性生物被膜中细胞外多糖基质的溶剂化体系，其组 成包含金属离子螯合剂、两性离子表面活性剂和缓冲剂，所述金属离子螯合剂包含弱酸，该 弱酸的酸性足以螯合细菌性生物被膜中细胞外多糖基质内的一种或多种金属离子，所述缓 冲剂包含所述弱酸的盐，该盐含量足以维持pH大于5。
15. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述弱酸的酸性不会损害中耳 或内耳。
16. 权利要求15所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括钠、钙或铁 的螯合剂。
17. 权利要求15所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括羧酸、二元 酸、三元酸或上述酸的混合物。
18. 权利要求15所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括：甲酸、乙 酸、氯乙酸、二氯乙酸、草酸、草氨酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、天冬氨酸、富马酸、马来酸、琥珀 酸、亚氨基二乙酸、戊二酸、2-酮戊二酸、谷氨酸、己二酸、葡萄糖醛酸、粘酸、次氮基三乙酸、 水杨酸、酮庚二酸、苯甲酸、扁桃酸、氯扁桃酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、硼酸，或上述酸的混合 物。
19. 权利要求17所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂包括柠檬酸，所 述缓冲剂包含柠檬酸钠。
20. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述缓冲剂包含氯化钾、甘氨 酸、邻苯二甲酸氢钾、醋酸钠、邻苯二甲酸氢钾、巴比妥钠或柠檬酸钠。
21. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述抗微生物剂包括：壳聚糖 盐、立方相脂质、含镓化合物、羧酸酯、磺酸、活性卤素化合物、活性氧化合物、有机过氧化 物、臭氧、单线态氧发生剂、酚衍生物或季铵化合物。
22. 权利要求21所述的溶剂化体系，其特征在于，所述抗微生物剂包括：乙酰丙酮镓、 溴化镓、氯化镓、氟化镓、碘化镓、麦芽酚酸镓、硝酸镓、氮化镓、渗滤镓、亚磷酸镓、硫酸镓， 或上述物质的混合物。
23. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂存在的浓 度约为0. 01到0. 5M。
24. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述表面活性剂占溶剂化体系 的约0? 5 %到25%。
25. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述溶剂化体系的pH小于8. 5。
26. 权利要求13或14所述的溶剂化体系，其特征在于，所述金属离子螯合剂含柠檬酸， 所述溶剂化体系包含抗微生物剂，所述抗微生物剂包含含镓化合物。
【专利摘要】慢性中耳炎伴积液(COME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、胆脂瘤、慢性鼻窦炎和其他细菌性耳、鼻或喉疾病可通过将溶剂化体系施加到附着或粘附在治疗部位的细菌生物被膜上进行治疗。溶剂化体系可破坏生物被膜，有助于清除。
【IPC分类】A61P11-02, A61P11-04, A61K45-06, A61P27-16, A61P31-04
【公开号】CN104815328
【申请号】CN201510116539
【发明人】M·F·米恩笛, D·A·奥利弗, C·O·刘易斯
【申请人】麦德托尼克艾克斯欧麦德股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2007年5月8日
【公告号】CA2651646A1, CA2651646C, EP2029232A1, US7976873, US20070264353, WO2007134055A1