具有维生素d和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法
【专利说明】具有维生素 D和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用 和制造方法
[0001] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/GB2008/000894，国际申请日 为2008年03月14日，中国国家申请号为200880008496. X，进入中国国家阶段的进入日为 2009年09月15日，发明名称为"具有维生素 D和皮质类固醇的多微泡局部组合物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含至少一种维生素 D或维生素 D类似物和至少一种皮质类固醇的局 部施用的组合物。
【背景技术】
[0003] 已知的是包含维生素 D或维生素 D类似物的组合物可用于治疗多种皮肤病况。
[0004] 例如，EP-B-474, 517公开了含有一种或多种在侧链中具有三键的Ia-羟 化-19-去甲-维生素 D化合物的组合物在银肩病治疗中的应用。
[0005] US 4, 871，723公开了通过局部施用包含维生素 D和蜡载体的组合物治疗银肩病 的方法。具体而言，US 4, 871，723公开了一种组合物，所述组合物包含a)药学有效量的活 性型维生素 D3, b)选自脂肪酸酯、具有10个以上碳的高级醇和碳酸亚丙酯的溶剂和c)选 自白凡士林、黄凡士林和液体石赌的油性载体。
[0006] US 2005/002546 Al公开了在乳液预浓缩制剂中包含活性维生素 D化合物的药物 组合物，和由其制得的乳液和亚微米液滴乳液（sub-micron droplet emulsion)。具体而 言，US 2005/002546 Al的药物组合物包含
[0007] (a)亲脂相组分；
[0008] (b) -种或多种表面活性剂；和
[0009] (c)活性维生素 D化合物。
[0010] 适宜的是，相对于组合物的总重量，所述一种或多种表面活性剂的存在量为1重 量％~90重量％，优选为约5重量％~约85重量％。
[0011] 现有的组合物包含较高浓度的维生素 D或维生素 D类似物和表面活性剂，这经常 导致皮肤刺激和银肩病的恶化。例如，1996年，美国食品和药物管理局要求Dovonex (卡 泊三稀（calcipotriene)) -一种含有0· 005 %的卡泊三醇（calcipotriol)的产品-- 修改其标签，以指出约25%的患者经历了皮肤刺激，并且约10%的银肩病恶化。另外，已 有报道指出，以Dovonex治疗的一些患者发展出了高妈血症（例如，见Hardman KA, Heath DA, Nelson HM, Hypercalcaemia associated with calcipotriol(Dovonex) treatment. BMJ. 1993 年 4 月 3 日；306 (6882) :896-896)。
[0012] 此外，现有技术中已知可通过应用两种以上药理学活性化合物的组合来治疗多种 皮肤病况。例如，在银肩病的治疗中，可以采用涉及诸如卡泊三醇等维生素 D类似物和皮质 类固醇的组合治疗，其中，各活性化合物都被配制为分离的制剂（例如在US-B-6, 753, 013 即如此）。
[0013] 包含维生素 D类似物和局部皮质类固醇组合的局部药物组合物对于制造形成了 挑战。这是因为这些化合物在不同的PH值下稳定。
[0014] 例如，卡泊三醇需要pH值高于8以达到最大稳定性，而诸如倍他米松 (9-氟-11，17, 21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮）等皮质类固醇需要pH 值为4~6以达到最大稳定性。因此，当制剂中存在水时，难以在保持活性化合物的良好稳 定性的同时将两种活性组分结合在单一制剂中。
[0015] US-B-6, 753, 013公开了一种皮用药物组合物，所述组合物含有至少一种维生素 D 或维生素 D类似物、至少一种皮质类固醇和经选择能使这两种活性组分共存而不会显著降 解（尽管这两种组分的稳定性情况不同）的溶剂。然而，所述组合物是蜡基的，包含蜡或类 似的赋形剂，例如软白石蜡和液体石蜡。该组合物的一个缺点在于，为了将维生素 D或维生 素 D类似物和皮质类固醇混入所述蜡中，必须将蜡加热到70°C的温度。这样的高温会破坏 组合物中的药物。此外，蜡基组合物通常油性较大，施用后会在皮肤上留下一层油腻的膜。 这是不合需要的，并可能导致患者难以接受。
[0016] US-B-6, 753, 013的组合物的另一缺点在于，为使该组合物在局部治疗中提供有益 的结果，需要高水平的维生素 D或维生素 D类似物，以便有充足的维生素 D或维生素 D类似 物透入皮肤。这是因为该组合物表现出的通过皮肤的扩散较差。由于维生素 D和维生素 D 类似物是公知的皮肤刺激物，因此这是不利的。
[0017] 有必要配制一种改进的适于局部施用的组合物，以解决现有技术的至少部分问 题。
【发明内容】
[0018] 本发明人现已开发出包含至少一种维生素 D或维生素 D类似物和至少一种皮质类 固醇的新型组合物。本发明人已经惊讶地发现，与已知的组合物相比，这种组合物具有提高 的皮肤扩散速率和/或改善的稳定性。这种组合物还具有使其可用于局部施用的适宜的粘 度。
[0019] 因此，本发明提供了一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合 物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素 D或维生素 D类似物和至少一 种皮质类固醇。
[0020] 根据本发明的另一方面，提供了用于治疗银肩病的如此处所述的组合物。
[0021] 根据本发明的又一方面，提供了用于制造治疗银肩病用药物的如此处所述的组合 物。
[0022] 根据本发明的再一方面，提供了用于通过疗法而治疗人体或动物体的方法的如此 处所述的组合物。
[0023] 根据本发明的另一方面，为提供了治疗或预防被试者的银肩病的方法，所述方法 包括对被试者局部施用有效量的如此处所述的组合物。
[0024] 在下面的描述中，所用术语的含义如下：亲水相或亲水溶剂是指包含水的、同时包 含水和其它与水互溶的液体的或者包含可与水互溶的非水性液体的液相。疏水相或疏水溶 剂是指包含药学可接受的液体，例如与所述亲水相不互溶或基本不互溶的油的相。不互溶 的液体是指当混合在一起时，它们会分离从而形成共有一个界线分明的界面的两个明显分 离的液相。基本不互溶是指如上所述的混合的两种液体在两相之间具有界线分明的界面， 但其中各相都含有少量溶解的另一相的分子。
[0025] 根据本发明的又一方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法 包括以下步骤：
[0026] (i)提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素 D或维生素 D类 似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
[0027] (ii)提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素 D或维生素 D 类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
[0028] (iii)在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至 少一种多微泡分散体、至少一种维生素 D或维生素 D类似物和至少一种皮质类固醇的组合 物。
[0029] 根据本发明的再一方面，提供了一种制造如此处所述的组合物的方法，所述方法 包括以下步骤：
[0030] 制备包含维生素 D或维生素 D类似物的第一多微泡分散体；
[0031] 制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体；
[0032] 和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起，以形成所述组合物。
[0033] 有利的是，与公知的组合物如US-B-6, 753, 013中所公开的那些组合物相比，本发 明的组合物具有活性剂的增强的皮肤渗透性。因此，本发明的组合物中实现有益的治疗结 果所需的活性剂水平可以较低。由于本发明的组合物中具有较低水平的维生素 D和/或维 生素 D类似物，因此导致皮肤刺激和/或其它副作用的可能性得到降低。这可能具有使患 者更加依从给药方案的效果。有利的是，在本发明的组合物中，维生素 D和/或维生素 D类 似物和皮质类固醇可以共存于水性组合物中，所述水性组合物因多微泡分散体以及组合物 中所包含的任何凝胶剂的存在而具有适宜并且可控的粘度。另一特别的优点在于，即使在 较高的温度（40°C)，所述组合物也具有良好的长期稳定性。此外，组合物中存在的水可用 于溶解水溶性添加剂，例如水溶性防腐剂、抗氧化剂和水溶性渗透增强剂等。
[0034] 又一优点在于，本发明的组合物通常可在室温制