对本发明进行描述，附图中：
[0107] 图1是稳定样品（实施例7)的HPLC色谱图。图中显示了卡泊三醇的峰（3. 9分 钟）和倍他米松二丙酸酯（BDP)的峰（5.3分钟）。未观察到降解产物的证据。HPLC条件 为：柱：NovaPakC18,4y粒径，3. 9mmX150mm柱（Waters)，流动相：55%的乙腈水溶液。流 速：1ml/分钟。柱温：25°C。
[0108] 图2是不稳定样品的HPLC色谱图。观察到倍他米松二丙酸酯的降解（在2.5分钟 处的多出的峰和肩），并且存在卡泊三醇降解的一定证据（在3. 3分钟处的非常小的峰）。 HPLC 条件为：柱：NovaPakC18,4y 粒径，3. 9mmX150mm 柱（Waters)，流动相：55% 的乙腈水 溶液。流速：1ml/分钟。柱温：25°C。
[0109] 图3是由存在于卡泊三醇主峰（3. 9分钟）两侧的多出的峰（4. 5分钟和3. 6分 钟）而证明卡泊三醇的降解的HPLC色谱图。该样品中不存在倍他米松二丙酸酯（BDP)，因 此这些峰不可能由BDP降解引起。HPLC条件为：柱：NovaPakC18,4y粒径，3. 9mmX150mm 柱（Waters)，流动相：55 %的乙腈水溶液。流速：1ml/分钟。柱温：25 °C。
【具体实施方式】 [0110] 稳定性的定义
[0111] 对于本发明，符合以下标准的产品被认为具有储存稳定性。
[0112] 将产品储存在封闭的气密的玻璃容器中，并使顶部空间在容器总可用体积中所占 不超过5体积％。
[0113] 将产品和如上所限定的容器在标准实验室用烘箱中以40°C的恒温储存（例如， Heraeus "Function Line"UT6型空气循环烘箱，在150°C的温度控制为±0. 3°C ) 〇
[0114] 在检测期结束时检测产品。从储存开始日期起检测期为至少3个月，优选为至少 6个月。
[0115] 合格标准如下：
[0116]
【主权项】
1. 一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至 少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松、氯倍他索、氯倍他 松、去羟米松、双氟米松、双氟拉松、醋酸氟氢松、氟米松、氟轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西 缩松、氢化可的松、莫米他松、氟羟氢化泼尼松和它们的酯或其混合物。
3. 如权利要求2所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯。
4. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物是 维生素D、卡泊三醇、西奥骨化醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、 Ia, 24S- 一羟基 _ 维生素D2、I(S), 3 (R)- 一羟基-20 (R)- [ ((3- (2-羟基丙基）-苯 基）_甲氧基）_甲基]-9, 10-开环-孕留_5 (Z)，7 (E)，10 (19)-三烯或它们的混合物。
5. 如权利要求4所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物是卡泊三醇。
6. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述非连续相包含油。
7. 如权利要求6所述的组合物，其中，所述油包含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、肉豆 蔻酸异丙酯或它们的混合物。
8. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物 的总重量为小于5重量％的水。
9. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述连续相是非水性的。
10. 如权利要求1~7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合 物的总重量为至少5重量％的水。
11. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量 为至少10重量％的水。
12. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量 为至少15重量％的水。
13. 如权利要求1~7或10~12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对 于所述组合物的总重量为5重量％~50重量％的水。
14. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述连续相包含式RrOH的化合物 和/或式HO-R2-H的化合物，其中&是C广C1Q烷基，R2是（C2氏)"或（C3H6)n，其中n是1~ 100〇
15. 如权利要求14所述的组合物，其中，所述连续相包含丙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或 它们的混合物。
16. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为7. 0~8. 5。
17. 如权利要求16所述的组合物，其中，所述水相的pH为7. 25~7. 75。
18. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述皮质类固醇主要在所述非连续 相中。
19. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物主 要在所述非连续相中。
20. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶剂。
21. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含渗透增强剂。
22. 如权利要求1~21中任一项所述的组合物，所述组合物通过疗法用于人体或动物 体的治疗方法中。
23. 如权利要求1~21中任一项所述的组合物，所述组合物用于银肩病的治疗中。
24. 如权利要求1~22中任一项所述的组合物在制造治疗银肩病的药物中的应用。
25. -种制造如权利要求1~22中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步 骤： (i) 提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似 物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (ii) 提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似 物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂； (iii) 在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至少一 种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的所述组合 物。
26. -种制造如权利要求1~22中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步 骤： 制备包含维生素D或维生素D类似物的第一多微泡分散体； 制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体； 和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起以形成所述组合物。
27. 如权利要求25或26所述的方法，其中，所述维生素D或维生素D类似物主要在非 连续相中。
28. 如权利要求25、26或27所述的方法，其中，所述皮质类固醇主要在非连续相中。
29. 如权利要求25~28中任一项所述的方法，所述方法进一步包括 制备包含活性剂的第三或其它多微泡分散体； 和将所述第三或其它多微泡分散体与所述第一和第二多微泡分散体混合。
30. 如权利要求26~29中任一项所述的方法，其中，将所述第一和第二多微泡与另一 种亲水性溶剂混合在一起，其中所述亲水性溶剂的pH为7. 25~7. 75。
31. 如权利要求1~21中任一项所述的组合物，所述组合物是稳定的，其中，将稳定性 衡量为：在40°C于密封的玻璃容器中储存3个月后，相对于原始量，所述维生素D或维生素 D类似物的量的减少不超过5%，并且所述皮质类固醇的量的减少不超过5%。
【专利摘要】本发明为具有维生素D和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法。一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物、所述组合物的应用、和所述组合物的制造方法，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
【IPC分类】A61K31-573, A61K31-56, A61K31-593, A61P17-06, A61K31-58, A61K9-00, A61K45-06, A61K31-59
【公开号】CN104815329
【申请号】CN201510208126
【发明人】德里克·阿尔佛雷德·惠勒, 大卫·弗拉泽·斯蒂尔, 米歇尔·乔治乌, 斯蒂恩·欣德特-派得森
【申请人】药品配送方案有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2008年3月14日
【公告号】CA2680405A1, CN101674808A, EP1970049A1, EP2139452A1, EP2139452B1, US20080227759