局部施用类视黄醇化合物后增强皮肤耐受性的口服组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明旨在提供一种出于增大关于采用至少一种类视黄醇化合物局部美容处理 的对象的皮肤耐受性目的的口服组合物的新用途。
【背景技术】
[0002] 在本发明的背景下，所考虑的美容处理更具体地是那些致力于作用于皮肤的美容 处理。
[0003] 术语"皮肤"用于指人体的全部皮肤，包括覆盖有体毛的皮肤的区域。因此，尤其， 目标在于面部皮肤、领口皮肤、手臂和腿的皮肤、唇部和头皮。
[0004] 人类皮肤由三个区域组成，即作为表皮的表面区域、真皮和作为皮下组织的深层 区域。表皮是角质化的、分层的扁平上皮。它主要由、即90%由角化细胞以及其他细胞构 成，且搁在将其与真皮分隔的基膜上。
[0005] 真皮为结缔组织。它的结构源自于细胞外基质和成纤维细胞的成分之间的布置和 相互作用，其执行真皮的合成和降解。真皮构成了大部分的皮肤。真皮由胶原纤维和弹性 纤维、以及粘多糖（GAG)和蛋白聚糖构成。这些不同的结构形成了复杂的网络，其在皮肤的 生物力学性能方面发挥着重要作用。
[0006] 遗憾地是，皮肤的该组性能并非不受影响。
[0007] 首先，皮肤持续地暴露在物理的、化学的、机械的或传染性的外部攻击下，尤其是 由气候、紫外辐射、烟草、污染和/或外源性物质如微生物所生成的外部攻击。
[0008] 最终，皮肤不能恢复地经受生物钟老化以及光诱导老化或阳光老化。这些老化现 象通过一系列的发生在皮肤（皮肤长期暴露在光下）上的特有的临床症状来表现它们：不 均匀的色素沉着、色素斑、暗黄肤色、松弛、皱纹、干燥、粗糙等。
[0009] 在组织学上，真皮中的主要变化尤其表现为弹性组织变性、营养不良的弹性纤维 构成的块。
[0010] 从生物化学观点看，成纤维细胞的代谢活性的破坏与细胞外基质组分、弹性蛋白、 胶原和粘多糖的定向地和定量地异常合成相关。
[0011] 从致病性观点看，尽管现在已经很好地说明紫外线辐射尤其是紫外线A辐射在形 成光诱导老化中的有害影响，但是所涉及的分子机制仍难于理解。由紫外线辐射诱导的氧 化应激可能在形成真皮损害成纤维细胞的遗传程序的变更、以及基质金属蛋白酶的激活中 起到关键作用，基质金属蛋白酶是参与细胞外基质降解的酶。
[0012] 此外，在更年期，皮肤老化加速且真皮和表面的厚度减小。另外，已知与更年期相 关联的激素缺乏伴随有细胞代谢的总体减缓。因此，女性经历"干燥皮肤"或紧绷皮肤的感 觉，并且观察到表面皱纹和细线的加重。当触诊时，皮肤具有粗糙的感觉。最终，皮肤呈现 出减小的柔韧度。
[0013] 上文描述的全部现象引起皮肤老化的症状的出现。表述"皮肤老化的症状"用于指 由于老化而引起的皮肤外观的全部改变，无论是时间生物学的和/或光诱导的还是与更年 期相关的，例如，皱纹和细线、皱缩的皮肤、松弛的皮肤、变薄的皮肤、缺乏光泽的黯淡皮肤、 皮肤缺乏弹性和/或张力。
[0014] 出于明显的原因，一般出于审美原因，皮肤老化的全部这些改变或症状对于个人 是难于接受的。
[0015] 类视黄醇或类视黄醇化合物保持用于皮肤老化的参考局部药物处理，无论它是生 物钟还是光诱导的，尤其减少深度皱纹和细线、皮肤松弛和色素沉着过度。
[0016] 然而，关于任何局部产品，类视黄醇对皮肤老化的症状的效果只有在处理6个月 后才真正有效，且大多数处理远远超过6个月。当发生这一点时，这些活性剂不是没有副作 用，该副作用限制了患者的皮肤耐受性。
[0017] 因此，需要能够增强个体的对于采用至少一种类视黄醇化合物局部美容处理的皮 肤耐受性的产品，该至少一种类视黄醇化合物能够产生副作用（尤其紧绷、发红、脱皮、灼 热感和如在下文中列出的不适感觉），尤其是皮肤疾病。
[0018] 仍需要能够提供利用类视黄醇化合物并行进行局部处理的对象舒适感觉的美容 产品和方法，该类视黄醇化合物能够产生副作用，尤其是皮肤疾病。
【发明内容】
[0019] 本发明的目的是满足这些需求。
[0020] 根据本发明的第一方面，本发明涉及口服组合物用于增强个体的对于局部施用类 视黄醇化合物的皮肤耐受性的美容或非治疗用途，所述口服组合物包括至少一种类胡萝卜 素、至少一种植物雌激素和维生素 C。
[0021] 优选地，所述至少一种类胡萝卜素是番茄红素。
[0022] 优选地，所述至少一种植物雌激素是异类黄酮。
[0023] 类视黄醇化合物的局部施用可被用于抵抗皮肤老化的全部症状，即生物钟的老化 或者光诱导老化，或者可替选地与更年期有关的皮肤老化。
[0024] 因此，本发明还涉及包含至少一种类胡萝卜素、至少一种植物雌激素和维生素 C 的口服组合物的美容或非治疗用途，用于改善对于局部施用尤其用于抵抗皮肤老化的至少 一种类视黄醇化合物所引起的皮肤疾病的皮肤耐受性。
[0025] 出于本发明的目的，表述"增强皮肤耐受性"指减少或甚至防止局部施用类视黄醇 活性剂所产生的对于皮肤的副作用或者不良的皮肤疾病的表现。
[0026] 出于本发明的目的，所考虑的皮肤疾病，当将类视黄醇化合物涂覆到皮肤上时通 过反应而出现的皮肤疾病，可尤其表现为发红和/或瘙痒的形式。皮肤疾病还可通过皮肤 的干燥或脱皮来显现。最后，皮肤疾病可表现为热、发热或灼热感和/或刺痛感觉、瘙痒感 觉或甚至紧绷的感觉。全部的这些皮肤疾病也根据皮肤刺激或可替选地皮肤不适反应的通 用术语而被组合在一起。
[0027] 因此，令人吃惊地和出人意料地，发明人注意到，施用根据本发明的口服组合物可 以显著地增加对象的皮肤耐受性阈值，该对象同时接收使用具有潜在的刺激性质的至少一 种类视黄醇化合物的局部美容处理。通过施用根据本发明的口服组合物而获得的由这些处 理引起的副作用的降低，能够更好地坚持被处理的对象所进行的所述处理。
[0028] 公认地，已经提供了与根据本发明所考虑的口服组合物有关的食品补充剂，且尤 其在申请WO 02/34210中被提供用于美容用途。然而，在这里这些补充剂基本出于它们对 胶原蛋白合成的刺激效果和/或它们对胶原酶的抑制效果而被提出。鉴于该生物活性，建 议将它们用于专门为预防和/或治疗皮肤老化症状的美容组合物中，这些组合物可以可选 地还包含其他活性剂，尤其是消炎药、角质层分离剂、自由基清除剂或者其他调节皮肤的分 化和/或增生和/或色素沉着的试剂，例如视黄酸和维生素 D、及其衍生物。
[0029] 因此，据发明人所知，用于减小或甚至预防由有关的美容处理诱导的不耐受反应 的这种口服组合物的效果还未被描述，且出于这些目的的这些口服组合物的用途甚至更少 被描述。
[0030] 当发生这一点时，如此后所示的测试中所出现的，注意到根据本发明的口服组合 物的施用可以获得共同经受使用类视黄醇化合物的局部处理的对象的皮肤耐受性阈值的 显著提高，该使用类视黄醇化合物的局部处理能够产生或推测产生副作用。尤其，已经示出 口服施用如上所限定的组合物可以减小通过局部施用类视黄醇化合物的抗皮肤老化处理 所引起的一般不适。而且，这种皮肤耐受性的获得绝不会损害美容处理的有效性，其被证实 或者甚至提尚。
[0031] 根据本发明的另一方面，本发明涉及用于增强个体对于局部施用类视黄醇化合物 的皮肤耐受性的美容方法或非治疗方法，包括所述个体口服施用口服组合物的至少一个步 骤，所述口服组合物包括至少一种类胡萝卜素、至少一种植物雌激素和维生素 C。
[0032] 根据该方面的一个特定实施方式，所述方法的特征在于局部施用和口服施用至少 部分地一起进行。
[0033] 根据该方面的另一特定实施方式，所述方法的特征在于所述局部施用和所述口服 施用同时、分开地、或者顺序地进行。
[0034] 根据本发明的另一方面，本发明涉及用于同时的、分开的或顺序的施用的成组产 品，所述成组产品包括：用于局部涂覆的第一美容组合物，第一美容组合物包括在生理上可 接受的介质中的至少一种有效量的类视黄醇化合物；以及用于口服施用的第二组合物，所 述第二组合物用于增强利用第一组合物处理的个体的皮肤耐受性，所述第二组合物包括至 少一种类胡萝卜素、至少一种植物雌激素（优选地异类黄酮）和维生素 C。
[0035] 类视昔醇化合物
[0036] 在类视黄醇化合物当中，可提到视黄醇及其酯、视黄醛、视黄酸及其衍生物，例如 在文献 FR-A-2 570 377、EP-A-199 636、EP A-325 540 和 EP-A-402 072 中所述的那些，以 及阿达帕林。
[0037] 在最通常用于皮肤老化处理的类视黄醇化合物当中，可尤其提到视黄酸、维甲酸、 异维甲酸、视黄醇、视黄醛、阿达帕林、他扎罗汀和阿利维甲酸。视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸 酯、视黄醇棕榈酸酯和seletinoid G也能够被引用，只要对这些类视黄醇衍生物已经进行 研宄，这些衍生物在皮肤老化的处理领域呈现出潜力。
[0038] 盐和衍生物，例如上文所提到的化合物的顺式或反式、外消旋混合物以及右旋的 或左旋的形式也包括在用于本发明的"类视黄醇化合物"的定义中。
[0039] 相对于本发明的局部组合物的总重量，类视黄醇化合物可以按重量计0.001%至 0. 15 %、优选地按重量计0. 005 %至0. 1 %、更好地按重量计0. 01 %至0. 05 %范围内的含量 出现在用于该局部组合物中，尤其是也为本发明的主题的成组产品或成套产品中。
[0040] 类胡萝卜素
[0041] 在本发明中，术语"类胡萝