一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法【专利说明】一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法[0001]
技术领域：
[0002]本发明属于有机功能材料制备领域，具体涉及一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法。【
背景技术：
】[0003]骨移植术一直致力于修复由于创伤、肿瘤、感染等所造成的大范围骨缺损，以恢复机体功能、美观，是最常见的移植手术之一。骨移植按移植物来源分为自体骨移植、异体骨移植和人工骨替代材料移植。自体骨移植是骨修复和骨重建的金标准，然而由于来源有限，会造成二次创伤，不能提供初始稳定等缺点，其临床应用受到很大的限制。异体骨移植费用高，数量有限。同时，异体骨具有抗原性，特别是在种植体较大时，常因免疫排斥反应或外病毒传播导致植入失败。因此，人造骨替代材料的研宄是近年来的热点。其中，可注射骨替代材料(injectablebonesubstitutes,IBSs)由于其微创的手术通路以及对复杂不规则缺损区的有效充填等优点，使其在临床应用中可以有效的缓解患者的不适，缩短痊愈时间，减小治疗代价，因此IBSs在骨组织工程领域获得了越来越多的关注。[0004]聚甲基丙稀酸甲醋(Polymethylmethacrylate,PMMA)作为一种IBS，其价格低廉，具有一定的机械强度，室温下能快速成型，且与机体的排斥反应小，自20世纪60年代以来便被广泛用于骨缺损修复。然而，在长期的临床实践过程中，PMMA的一些弊端逐渐暴露，如机械性能与天然骨不匹配、骨整合性差、聚合反应温度较高、感染等，使得PMMA植入体在受体骨的不断改建过程中出现逐渐地松动，脱落以及周围组织坏死，并可能最终造成移植失败。因此，对PMMA进行自身改性或加入新的生物材料势在必行。[0005]多孔三维立体结构是近来年骨组织工程中理想的支架模型，可提供宽大的表面积和空间，利于细胞粘附生长、细胞外基质沉积、营养和氧气进入及代谢产物排出，也有利于血管和神经长入和药物缓释，从而使受体与支架材料更健康、稳固的结合。基于此，将PMMA制成多孔载体，相互连通的多孔结构将会使PMMA得到与骨相似的机械特性，便于骨长入。另外，将具有骨引导功能的材料作为填料，将改善多孔PMMA的骨引导功能。除此之外，局部的药物缓释系统的介入可以有效的发挥所载入药物的功效，达到抗菌、抗炎或抗肿瘤等作用，提高骨移植成功率。[0006]壳聚糖(CS)是是甲壳素的部分脱乙酰基产物，是目前自然界唯一大量存在的碱性多糖，无生物毒性，具有良好的组织相容性、生物可降解性和抗菌性，在医学、生物学领域得到了深入的研宄和广泛的应用。近年来研宄发现，通过加入碱性盐(如甘油磷酸钠:GP)、含羟基聚合物(如壳聚糖季铵盐:HTCC)，对壳聚糖进行衍生化(如羟丁基壳聚糖:HBC)和接枝反应(如聚乙二醇接枝壳聚糖:PEG-g-CS)或与高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纤维素:MC)共混等，可得到具有温度敏感性的壳聚糖基物理凝胶，由于其可注射性、生物相容性、可降解性和人工细胞外支架功能等，已获得越来越多的关注。这种复合物溶液可以在室温或低于室温时长时间保持液态，而当温度升高到生理体温(37°C)时立即凝胶化。另外，壳聚糖基温敏凝胶可作为骨引导材料和药物的载体，实现局部的药物缓释。【
发明内容】[0007]本发明的目的在于克服现有技术的缺陷与不足，提供一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料及其制备方法。[0008]本发明的目的通过下述技术方案实现:一种可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料，为聚甲基丙烯酸甲酯与负载骨引导材料和药物的壳聚糖基温敏凝胶混合得到的新型的可注射的多孔三维结构的骨水泥复合物。[0009]所述的聚甲基丙烯酸甲酯为自凝树脂，优选将聚甲基丙烯酸甲酯的粉剂和液剂按质量比1:1的比例搅拌混合得到，其为均一的面团状可塑物。[0010]所述的壳聚糖基温敏凝胶包括:含l_5wt%碱性盐(如甘油磷酸钠:GP;碳酸氢钠；磷酸钠)的壳聚糖凝胶，含l_10wt%羟基聚合物(如壳聚糖季铵盐:HTCC)的壳聚糖凝胶，对壳聚糖进行衍生化(如羟丁基壳聚糖:HBC)、接枝反应(如聚乙二醇接枝壳聚糖:PEG-g-CS；聚异丙基丙烯酰胺；泊洛沙姆接枝壳聚糖)或与浓度为l_10wt%的高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纤维素:MC)共混等得到的壳聚糖凝胶中的一种。[0011]所述的骨引导材料包括磷酸钙陶瓷(如羟基磷灰石)、磷酸钙骨水泥(如β-磷酸三钙)、钙硅材料(如生物玻璃)等其中一种或几种的组合物。所述的壳聚糖基温敏凝胶负载骨引导材料的量优选为5-100mg/mL。[0012]所述的药物包括各类抗菌药物、抗炎药物、抗肿瘤药、多肽和蛋白质类药物等化学合成药物中的一种或几种的组合物。所述的抗菌药物包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物中的一种或几种的组合物；所述的抗炎药物包括各类甾体抗炎药和非留体抗炎药(如阿司匹林、保泰松、塞来昔布)等化学合成药物中的一种或几种的组合物，载药量为；所述的抗肿瘤药包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素类、植物药类、激素及杂类等化学合成药物中的一种或几种的组合物，载药量为。所述的多肽和蛋白质类药物包括牛血清白蛋白、胰岛素、生长因子、促红细胞生成素、干扰素、治疗性单克隆抗体等化学合成药物中的一种或几种的组合物。所述的壳聚糖基温敏凝胶负载药物的量优选为l-150mg/mL。更优选的，所述的药物为抗菌药物时，壳聚糖基温敏凝胶的载药量为l_50mg/mL;药物为抗炎药物时，壳聚糖基温敏凝胶的载药量为1-lOOmg/mL;药物为抗肿瘤药时，壳聚糖基温敏凝胶的载药量为10-150mg/mL;药物为多肽或蛋白质类药物时，壳聚糖基温敏凝胶的载药量为l_85mg/mL。[0013]所述的复合支架骨移植材料中，聚甲基丙烯酸甲酯与负载骨引导材料和药物的壳聚糖基温敏凝胶的体积比优选为3-12:10。[0014]上述可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料的制备方法，包括以下步骤:Cl)制备如下壳聚糖基复合溶液中的一种:含l-5wt%碱性盐(如甘油磷酸钠:GP;碳酸氢钠；磷酸钠)的壳聚糖基复合溶液、含l_10wt%含羟基聚合物(如壳聚糖季铵盐:HTCC)的壳聚糖基复合溶液，对壳聚糖进行衍生化(如羟丁基壳聚糖:HBC)和接枝反应(如聚乙二醇接枝壳聚糖:PEG-g-CS;聚异丙基丙烯酰胺；泊洛沙姆接枝壳聚糖)或与浓度为l_10wt%的高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纤维素:MC)共混等得到壳聚糖基复合溶液。[0015](2)往混合均匀的壳聚糖基复合溶液中加入骨引导材料和药物，并超声处理使其混合均匀。[0016](3)将复合溶液置于温箱中使其形成凝胶。[0017](4)将聚甲基丙烯酸甲酯的粉剂和液剂搅拌混合形成均一的面团状可塑物。[0018](5)将(4)所得面团状可塑物与(3)所得凝胶混合均匀，将其注入模具内，经固化、脱模、干燥得到可注射-多孔-载药的聚甲基丙烯酸甲酯基复合支架骨移植材料。[0019]步骤(2)加入骨引导材料和药物的混合溶液中骨引导材料、药物的终浓度分别优选为5-lOOmg/mL、l_150mg/mLo[0020]步骤(3)中形成凝胶的温度优选为30_60°C。[0021]步骤(4)中聚甲基丙烯酸甲酯的粉剂和液剂的质量比优选为1:1。[0022]步骤(5)中当前第1页1 2 3 4