用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法
【专利说明】用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法
[0001]本申请是申请号为201080062338.X (国际申请号为PCT/US2010/058009)、申请日为2010年11月24日、发明名称为“用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本专利申请对2009年11月25日提交的序列号为61/264，289的美国临时申请和2010年2月2日提交的序列号为61/300, 631的美国临时申请要求优先权，将这些临时申请的公开内容并入本文中。
发明领域
[0003]本发明涉及用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法。
【背景技术】
[0004]由于各种原因(包括矫形学(例如髋关节置换术(hip replacement)、脊柱手术(spinal procedures)、膝关节置换术、骨折修复等))，将可植入医疗器件植入体中。鉴于此类器件的结构完整性要求，其制造材料受到限制，通常包括金属、塑料和复合材料。
[0005]从这些器件获得的益处经常被可导致败血症和死亡的感染所抵消。引起感染的最常见的有机体是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。其它革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌有机体也会带来问题。尤其受关注的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(—类耐受许多抗生素的葡萄球菌属细菌)。结果，MRSA感染比普通的葡萄球菌感染更加难以治疗并且已变为一个严重的冋题。
[0006]许多病原菌可在经生物工程处理的(b1engineered)植入物上形成被称为“生物膜”的多细胞覆盖层。生物膜可通过提供稳定的保护性环境来促进微生物的增殖和传播。当这些生物膜充分形成时，能播散细菌性浮游生物雨(bacterial planktonic showers)，这可导致广泛的全身性感染。
[0007]经生物工程处理的材料充当用于形成细菌性生物膜的优异宿主。偶尔地，植入物(该植入物本身携带感染性有机体)形成由感染性有机体播种的非常坚韧的生物膜。当发生此情况时通常必须将植入物除去，必须用一种或更多种抗生素对患者进行长期治疗，以试图治愈感染，然后再植入新的植入物。这显然使患者经受额外的创伤和疼痛，且极其昂虫贝ο
[0008]因此，已进行了许多研宄，致力于通过使用与此类器件中所采用的材料的表面结合的抗微生物剂(例如抗生素)来防止细菌有机体和真菌有机体在矫形植入物的表面上的建群。例如，银是一种强有力的天然抗菌物并且预防感染。作为催化剂，银可使单细胞细菌、病毒和真菌在其氧代谢中所需要的酶失去功能。(银)使这些微生物窒息，但人体酶或人体化学的各部分不发生相应的损害。结果是体中致病有机体的毁灭。银破坏细菌膜、膜间酶和DNA转录。
[0009]陶瓷(例如沸石)起阳离子笼(cage)的作用，能够被银和其它具有抗微生物性质的阳离子加载(loaded)。例如，通过将金属沸石与用作热塑性材料的树脂混合而制成可植入器件、或者作为涂料施加在这些器件上，可以将金属沸石用作抗微生物剂；参见例如美国专利第6，582，715号，通过引用将该专利的公开内容并入本文。可通过用铵离子和抗微生物金属离子来替换沸石中所有或部分的可离子交换的离子来制备抗微生物金属沸石。优选地，不替换所有的可离子交换的离子。
[0010]已发现有用于植入物的一种特定的热塑性树脂是聚醚醚酮(PEEK)。聚醚醚酮是合适的，因为其模量与骨的模量接近匹配。有可能在高温和高剪切的条件下，例如通过以下方式将抗微生物沸石(例如银沸石)掺合入聚醚醚酮中:将掺杂的金属沸石混合入熔融的聚醚醚酮(熔点为300至400°C)中，然后对该复合材料共混物进行模塑和加工。纯的聚醚醚酮呈非常淡的棕褐色而银沸石呈白色。然而，加热的熔体在加工后变为深褐色。颜色发展(color development)的原因可包括一些银被氧化成银氧化物，相比于附着于沸石笼上的纯银阳离子，银氧化物可能溶解度较低且较不有效。银金属能具有催化性能且可导致聚醚醚酮聚合物的断裂和部分分解。经批准用于植入的各等级的聚醚醚酮是非常纯且惰性的，并且在被允许植入哺乳动物中之前需要经过严格的细胞毒性测试。
[0011]由ISO 10993组给予一系列用于在临床研宄之前评价医疗器件的生物相容性的标准。这些文件以三方协议为先导并且是医疗器件的安全使用评估的协调(harmonizat1n)的一部分。这些标准包括:
?ISO 10993-1:2003医疗器械的生物学评价第I部分:评价和测试
?ISO 10993-2:2006医疗器械的生物学评价第2部分:动物福利要求
?ISO 10993-3:2003医疗器械的生物学评价第3部分:基因毒性、致癌性和繁殖毒性的测试
?ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006医疗器械的生物学评价第4部分:与血液的相互作用的测试的选择
?ISO 10993-5:2009医疗器械的生物学评价第5部分:体外细胞毒性的测试
?ISO 10993-6:2007医疗器械的生物学评价第6部分:植入后局部影响的测试
?ISO 10993-7:1995医疗器械的生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留物
?ISO 10993-8:2001医疗器械的生物学评价第8部分:参考材料的选择
?ISO 10993-9:1999医疗器械的生物学评价第9部分:潜在降解产物的鉴定和定量的框架
?ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006医疗器械的生物学评价第10部分:刺激和迟发型超敏反应的测试
?ISO 10993-11:2006医疗器械的生物学评价第11部分:全身毒性的测试?ISO 10993-12:2007医疗器械的生物学评价第12部分:样品制备和参考材料(仅提供英文版)
?ISO 10993-13:1998医疗器械的生物学评价第13部分:来自聚合物医疗器械的降解产物的鉴定和定量
?ISO 10993-14:2001医疗器械的生物学评价第14部分:来自陶瓷的降解产物的鉴定和定量
?ISO 10993-15:2000医疗器械的生物学评价第15部分:来自金属和合金的降解产物的鉴定和定量
?ISO 10993-16:1997医疗器械的生物学评价第16部分:降解产物和可沥滤物的毒物代谢动力学研宄设计
?ISO 10993-17:2002医疗器械的生物学评价第17部分:可沥滤物质的容许限度的确立
?ISO 10993-18:2005医疗器械的生物学评价第18部分:材料的化学表征
?IS0/TS 10993-19:2006医疗器械的生物学评价第19部分:材料的生理-化学、形态学和拓扑表征
?IS0/TS 10993-20:2006医疗器械的生物学评价第20部分:医疗器械的免疫毒理学测试的原则和方法
被银催化同时将银沸石掺合入PEEK中的反应在高温下有可能产生毒性材料，所述毒性材料可导致产品不能通过这些测试。另外，在这些高的加工温度下，如果其不是非常干燥，则金属沸石可释放出湿气。这种湿气可导致在聚合物熔体中形成空隙并且可有助于PEEK聚合物的分解以及掺合入抗微生物沸石中的金属(例如银、铜和/