用于治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和用途，特别涉及一种用于治疗阿尔茨 海默病的中药组合物及其制备方法和用途。本发明属于中药研究技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD)是一种老年性、退行性的神经系统疾病 之一 (Lin Tff, Shih YH，Chen SJ，et al. Running exercise delays neurodegeneration in amygdala and hippocampus of Alzheimer's disease(APP/PS1)transgenic mice[J]. Neurobiol Learn Mem. 2015,2(118) :189-197.)。随着世界人口的不断老龄化，AD 的发病 率逐年增加。目前世界上老年人约有30%患有AD。在西方的国家里，AD正在逐渐取代其他 常见的脑血管疾病。我们国家人口众多并且老年人的数量较多，老年人中AD患者约有600 万。今后随着老年人数量的增加，AD患者人数也会继续增加。因此防治AD是当今世界的 重要任务。
[0003] AD的发病机制极其复杂，目前文献中报道的假说很多，包括AP毒性损伤假说， 炎症因子假说、神经血管假说等。其中AP毒性损伤假说较为重要，AD发病的主要表现为 脑组织出现淀粉样斑块沉积，其中淀粉样斑块的成分包括0-淀粉样蛋白（amyloid beda， A0)(Yang H，Yang H，Xie Z,et al. Self-assembling nanofibers alter the processing of amyloid precursor protein in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. Neurol Res. 2015 37(1) :84-91.)，A0 是 淀粉样蛋白前体蛋白（APP)通过 a、0、y -分泌酶水解产生的一种40-42个氨基酸的肽类物质，主要包括A 0 i 4。和A 0 i 42。 因此实验可通过检测脑组织APP和A 0 i 42含量来评价AD的治疗效果。
[0004]在AD的发病初期，小胶质细胞可以吞噬AP，随着AP产生增加，小胶质细 胞的吞噬作用减弱，逐渐激活小胶质细胞分泌炎症因子的功能，继而激活星形胶质细 胞分泌大量炎症因子，又进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞，产生放大效应，促进 A0含量进一步增加，加速了 AD进程。研究表明，AD表现脑组织出现炎症反应，引起 大量的炎症因子释放（Richartz E，Stransky E，Batra A，et al. Decline of immune responsiveness ：a pathogenetic factor in Alzheimer's disease[J]. JPsychiatr Res，2005,39(5) :535-543.)，AD与多种炎症因子密切相关，AP沉积促进小胶质细胞产 生 IL-10，促进星形胶质细胞分泌 TNF-a 等（Swardfager W，Lanct6tK，Rothenburg L， et al. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease[J]. Biol Psychiatry, 2010,68(10) ：93〇-941. Lin X，Bai G，LinL,et al.Vaccination induced changes in pro-inflammatory cytokine levels as an early putative biomarker for cognitive improvement in a transgenic mouse model for Alzheimer disease[J]. Hum Vaccin Immunother,2014,10(7) ：2024-2031.)〇
[0005] 另外，研究表明，慢性炎症与AD密切相关（Azizi G，Mirshafie A. The potential role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in Alzheimer disease pathogenesis [J].Immunopharmacol I mmunotoxicol，2012, 34 (6) :881_895.)，选择抗炎 的非甾体类药物可以减少A0的沉积，降低AD的发病风险（Meraz-Rios MA，Toral-Rios D，Franco Bocanegra D，et al. Inflammatory process in Alzheimer's Disease[J]. Front Integr Neurosci，2013,13(7) :59.)，抗炎药物还可以延迟 AD 的发作（Breitner JC，Baker LD，Montine TJ，et al. Extended results of the Alzheimer's disease anti-inflammatory prevention trial[J]. Alzheimers Dement，2011，7(4) :402-41L)， 可见炎症因子假说与A0毒性损伤假说密切相关，有必要测定AD小鼠炎症因子IL-10、 TNF- a 0
[0006] 在AD中，A0沉积于神经元外侧，促进小胶质细胞活化及星形胶质细胞的增殖， 使其产生炎症因子（Latta CH，Sudduth TL，Weekman EM，et al. Determining the role of IL-4 induced neuroinflammation in microglial activity and amyloid-0 using BV2 microglial cells and APP/PS1 transgenic mice[J]. J Neuroinflammation? 2015，12(1) :41.)，促使神经元数量的减少（Agosta F，Dalla Libera D，Spinelli EG， et al. Myeloid microvesicles in cerebrospinal fluid are associated with myelin damage and neuronal loss in mild cognitive impairment and Alzheimer disease[J]. Ann Neurol，2014,76(6) :813-825.)，海马区域神经元侵犯最为严重。研究表明，AD小鼠 模型学习记忆能力下降（Yu L，Wang S，Chen X，et al.Orientin alleviates cognitive deficits and oxidative stress in A旦！ 42_induced mouse model of Alzheimer's disease [J]. Life Sci. 2015 Jan 15; 121:104-109.)，AD 表现为血脑屏障（BBB)通透性改 变。AD还表现抗氧化功能的降低及自由基产生的增加，引起总抗氧化能力（T-A0C)、超氧 化物歧化酶（S0D)降低及氧化产物丙二醛（MDA)增加。基于此有必要检测脑组织海马的结 构变化、AD小鼠学习记忆能力、BBB通透性及抗氧化指标。
[0007] Zlokovic BV 提出了 AD 的神经血管假说（Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration[J]. Trends Neurosci，2005,28(4)： 202-208.)，认为血脑屏障的通透性改变会影响A0清除，导致A0沉积等（Zlokovic BV. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders[J]. Nat Rev Neurosci，2011，12(12) :723_738.)d 研究表明，脑组 织血管病变增加AD认知能力障碍的风险（Stefanova E，Pavlovic A，Jovanovic Z， et al. Vascular risk factors in Alzheimer's disease-preliminary report[J]. J Neurol Sci，2012,322(l-2) :166-169.)，脑组织 BBB 损伤促进机体 AD 发病（Langer HF，Chavakis T. Platelets and neurovascular inflammation[J]. Thromb Haemost， 2013,110 (5) :888-893.)，脑血管功能障碍与AD认知功能及其神经系统退行性改变密切 相关(Lo RY，Jagust WJ，Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Vascular burden and Alzheimer disease pathologic progression[J]? Neurology，2012,79(13): 1349-1355.^4 0的清除与脑组织对A 0的转运相关，晚期糖基化终末产物受体（Receptor for advanced glycation end-products，RAGE)表达于神经元、小胶质细胞、血管内皮细胞 等，RAGE与AP结合，促进NF-KBp65活化，加速AP进入脑组织，加重AD。基于此有必要 测定脑组织海马RAGE和NF-kB p65水平。
[0008] 随着科学技术的发展，治疗AD的药物不断问世，例如乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholin esterase，AChE)抑制剂（Konrath EL，Passos Cdos S，Klein LC Jr, et al. Alkaloids as a source of potential anticholinesterase inhibitors for the treatmentof Alzheimer's disease[J] ? J Pharm Pharmacol，2013,65 (12) : 1701-1725.)、 抗神经元细胞凋亡药物、抗氧化剂（Kawada H，Blessing K，Kiyota T，et al. Effects of multifunctional antioxidants on mitochondrial dysfunction and amyloid-0 metal dyshomeostasis[J]. J Alzheimers Dis，2015,44(l) :297_307.)、抗精神病药物、雌 激素(Lan YL，Zhao J，Li S. Update on the neuroprotective ef