替诺福韦二吡呋酯的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请属医药领域，涉及替诺福韦二吡呋酯的药物组合物，该组合物可以用于治 疗病毒感染，特别是乙肝、丙肝和艾滋病病毒感染。
【背景技术】
[0002] 替诺福韦（Tenofovir、PMPA)属于核苷类逆转录酶抑制剂对包括艾滋病、乙肝和 丙肝等多种病毒感染具有良好的疗效。然而，膦酰基团在生理pH下带负电，极性较大，无法 有效的穿越细胞膜，因此PMPA口服给药后细胞内吸收和生物利用度相对较差，此缺陷限制 了该药物在口服给药治疗病毒感染中的应用。
[0003]
[0004] 为了改善其口服生物利用度，提高口服时的抗病毒活性，CN1244200公开了替诺福 韦的前药替诺福韦二吡咲酯（TenofovirDisoproxil，BOC-PMPA，TDF)，该前药成功提高了 替诺福韦的口服生物利用度和抗病毒活性，尤其是双前药的设计克服了简单酯过于稳定在 体内不易水解的问题。
[0005]
[0006] 研究发现，虽然替诺福韦二吡呋酯表现出良好的生物利用度和抗病毒活性，但双 前药设计致使其化学稳定性并不十分优良，特别是在制备成为药物组合物后，由于水分的 影响，容易降解成为替诺福韦单吡呋酯或形成二聚物。
[0007] 在药物组合物（药物制剂）的研究中已有一些技术手段可用于何控制水分导致的 降解，例如选择更为稳定的活性物质的固体形态，例如采用更低水分含量的药用辅料，例如 对药物制剂采用与外界隔离的包裹。相反的，在此类药物制剂中不宜使用含水的药物辅料。
[0008] 申请人发现，上述技术手段，例如采用替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、例如采用严格 干燥的辅料等，在用于替诺福韦二吡呋酯药物组合物时可以有效降低药物降解的程度，但 其主要在药物制备过程中发挥作用，对活性物质在长期保存条件下的影响则令人失望。令 人意外的是，通过控制活性物质所处的微环境可以有效的控制降解。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种药物组合物，其含有替诺福韦二吡呋酯或其盐和药学上可接受 的辅料，所述辅料主要包括一水乳糖和预胶化淀粉，并且替诺福韦二吡呋酯在单位制剂内 的分布是均匀的。
[0010] 对于本发明而言，替诺福韦二吡呋酯在单位制剂内的分布是均匀的，单位制剂内 的活性物质分布均匀是指A+l. 8S值小于5,优选小于4,更优选小于3。
[0011] 检测单位制剂内分布均匀的方式如下：将单位制剂随机的取质量相同或不相同的 十份，每份的质量至少高于l〇mg，然后，参照中国药典2005年版二部附录XE的方法进行 测试，其中相对含量X可以简单的用实测值乘以质量比例系数获得，所述的质量比例系数 为单位制剂总重与一份的重量之比。例如，单位制剂的重量为600mg，其中一份的质量为 30mg，则在该份计算相对含量时应乘以质量比例系数20 (600mg/30mg)。
[0012] 本发明的药物组合，其中替诺福韦二吡呋酯或其盐优选为替诺福韦二吡呋酯富马 酸盐。
[0013] 作为本发明的一种优选实施方式，单位剂量中的替诺福韦二吡呋酯或其盐，以替 诺福韦二吡呋酯计为245mg。
[0014] 作为本发明的一种优选实施方式，一水乳糖与替诺福韦二吡呋酯或其盐的重量比 为1:0. 5-1:2之间；优选为1:1. 5。
[0015] 作为本发明的一种实施方式，预胶化淀粉与替诺福韦二吡呋酯的重量比为 1:2-1:6之间；有选为1:3。
[0016] 本发明的药物组合，所述辅料中一水乳糖和预胶化淀粉的重量之和与辅料总重之 比为90%至99. 5%。
[0017] 本发明的药物组合，所述辅料还可以进一步包含崩解剂和/或助流剂。
[0018] 本发明的药物组合，所述崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠、交联 聚维酮或者低取代羟丙基纤维素；优选为交联羧甲基纤维素钠。
[0019] 本发明的药物组合，所述助流剂可以为二氧化硅或硬脂酸镁；优选为硬脂酸镁。
[0020] 上述药物组合物中，凡涉及重量比、体积比或重量体积比概念时，所述的药物组合 物不包含包衣、胶囊等的重量，例如对片剂而言，药物组合物的重量为素片的重量，对于胶 囊剂而言，药物组合物的重量为胶囊内容物的重量。
[0021] 本发明的药物组合，优选为片剂，并且进一步优选为包衣片剂，所述的包衣材料优 选能阻止水分进入片芯的包衣材料，本领域技术人员可根据该条件选择常规的包衣材料。
[0022] 对本发明的药物组合物而言，优选药物组合物的水分含量低于3%。
[0023] 本发明的另一个方面在于提供了一种替诺福韦二吡呋酯或其盐的片剂的方法，该 方法包括如下步骤：
[0024]1)将替诺福韦二吡呋酯或其盐、一水乳糖、预胶化淀粉和崩解剂分别干燥、过筛后 充分混合；
[0025] 2)将步骤1的混合物再次过筛后加入部分助流剂再次混合；
[0026] 3)干法制粒、整粒；
[0027] 4)将剩余的助流剂和（或）润滑剂与步骤3得到的颗粒混合；
[0028] 5)压片；
[0029] 6)任选的包衣。
[0030] 上述方法中，替诺福韦二吡呋酯或其盐优选为替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。
[0031] 上述方法中，单位剂量中的替诺福韦二吡呋酯或其盐，以替诺福韦二吡呋酯计优 选为245mg。
[0032] 上述方法中，优选一水乳糖与替诺福韦二吡呋酯的重量比为1:0. 5-1:2之间；；优 选为1:1. 5。
[0033] 上述方法中，优选预胶化淀粉与替诺福韦二吡呋酯的重量比为1:2_1:6之间；；优 选为1:3。
[0034] 上述方法中，优选一水乳糖和预胶化淀粉的重量之和与辅料总重之比为90%至 99. 5%〇
[0035] 上述方法中，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，用量为组合物的1 %~ 5%〇
[0036] 上述方法中，助流剂优选为硬脂酸镁。
[0037] 上述方法步骤1中，过筛的条件是过60目筛；混合时间在5分钟至2小时；
[0038] 上述方法步骤2中，过筛的条件是过60目筛；混合时间在30分钟至2小时；
[0039] 上述方法步骤3中，制粒目数：10-20目；
[0040] 上述方法步骤4中，混合时间在5分钟至2小时；
[0041] 上述方法步骤6中，包衣增重为2-5 %。
[0042] 本发明的再一个方面在于提供一种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的片剂，该片剂在 中国药典2005年版二部附录XIXC中规定的长期试验条件下，在24个月内，其中替诺福韦 单吡呋酯的含量不超过1 %，二聚体的含量不超过〇. 2%。所述片剂可以通过上述的制备方 法获得。
[0043] 上述含量可通过如下测试条件进行测试：取片剂适量（约相当于替诺福韦二吡呋 酯富马酸50mg)，置50ml量瓶中，加流动相A适量超声处理使溶解，再加流动相A稀释至刻 度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每lml 中约含10yg的溶液，作为对照溶液；取替诺福韦单酯对照品适量，精密称定，加流动相A溶 解并稀释制成每1ml含10yg的溶液，作为替诺福韦单酯对照品溶液；取富马酸对照品适 量，用流动相A溶解并稀释制成每lml约含20yg的溶液，作为富马酸对照品溶液。照高 效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)项下规定，用十八烷基硅烷键合硅胶为 填充剂；流动相A为乙腈-磷酸盐缓冲液（11. 94克磷酸二氢钾加2. 14克磷酸氢二钾溶于 1000ml水中）（5:95)，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长261nm。取对照 溶液20y1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20~ 30%，再精密量取供试品溶液（需要立即进样）、替诺福韦单酯对照品溶液、对照溶液与富 马酸对照品溶液各20y1，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图。替诺福韦单酯按外标法以 峰面积计算，不得过1. 0%，单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0. 2倍。
[0044]与现有技术的启示不同，本发明的替诺福韦二吡呋酯或其盐的药物组合物采用了 含水的一水乳糖和预胶化淀粉作为辅料，该组合物中替诺福韦二吡呋酯或其盐的降解受到 显著的抑制，其中替诺福韦单吡呋酯的含量极低（不超过1% )，二聚体的含量几乎难以检 测。
[0045] 进一步的，与现有技术中尽可能除去水分的药物组合物不同，本发明通过控制替 诺福韦二吡呋酯或其盐在药物组合物中微环境来抵抗水分对于活性物质降解的影响。发明 人惊奇的发现，对药物组合物中替诺福韦二吡呋酯或其盐所处微环境的控制效果优于药物 组合物整体水分含量的控制。有时尽管整体水分含量达到标准，但可能出现局部区域微环 境水分过多的现象，在此区域的活性物质就会受到极大的影响，进而影响替诺福韦二吡呋 酯或其盐的效价。微环境的控制主要取决于辅料的选择和混合的均匀度，选择一水乳糖和 预胶化淀粉作为辅料并充分混匀可以保证替诺福韦二吡呋酯或其盐所处的微环境避免受 到水分的影响。
[0046] 尽管优选药物组合物的水分含量低于3%，但即使高于3%降解速率也不会明显 提高，本发明的药物组合物具有一定抵御外部水分的能力，只要整体水分含量不高于10%， 均可以有效控制降解。但由于药物在储存的过程中吸收水分不可避免，因此，进行适当的水 分控制有助于保证长期储存的稳定性要求。
[0047] 本发明的替诺福韦二吡呋酯或其盐的药物组合物，避免了严格甚至苛刻的水分控 制条件，可以通过常规的生产条件进行生产，并且不需要采用特殊的密封保存条件进行。 [0048] 本发明的替诺福韦二吡呋酯或其盐的药物组合物，由于降解极低，甚至不需要专 门针对二聚体设置质量控制检查，为大规模的生产和质量控制带来了便利。
[0049] 本发明的替诺福韦二吡呋酯或其盐的药物组合物，在24个月内，其中替诺福韦单 吡呋酯的含量不超