可能在溶出试验中达到90%释 放；例如，在溶出试验中的最大释放可能仅是例如85%。这样的结果意味着，根据本发明的 一个实施方案，在8小时之前不会发生或实现90%释放。该点是，在指定的时间点之前没有 释放90%，无论最终是否达到90%释放。延长一些优选的缓释劳拉西泮珠子，使得它们不会 在10小时之前，更优选地在12小时之前，且在某些实施方案中，在13或甚至14小时之前 释放90%的劳拉西泮。但是，在大多数实施方案中，最终实现90%释放，且经常发生在20小 时之前，通常在18小时之前，且经常在16小时之前或16小时左右。在某些实施方案中，在 15小时之前或甚至14小时之前，诸如12或13小时之前，发生90%释放。因为在释放结束 附近释放曲线可能是相对平坦的，释放的药物的百分比量的小变化可能需要数小时才能发 生。因此，尽管如此达到90%释放的宽时间窗可能包括相对类似的释放曲线。达到90%释 放的典型时间范围包括8-22小时诸如8-20小时或8-18小时，更典型地10-18小时，和有 时12-16小时。经常，溶出特性将包括在6-16小时，通常6-14小时，更典型地6-12小时， 和有时7-12小时的范围内达到80%释放。在某些实施方案中，在1-5小时内释放50%的劳 拉西泮，并在4-10小时内释放70%。尽管每个以上释放量-时间关系可以个别地应用，本 发明的优选的缓释劳拉西泮珠子满足两个或更多个以上关系的任意组合；例如，释放曲线 满足：⑴2小时时20-70%的关系，（ii) 4-10小时内70%的关系，和（iii) 10-19小时内 90%的关系。不同于缓释劳拉西泮珠子的定义，使用USPI型设备（Basket)使用双介质体 外溶出试验确定/测量关于缓释劳拉西泮珠子的每个上述的优选释放关系。
[0019] 在"双介质溶出试验"中，前2小时使用包含0.INHCl的介质进行。在2小时 时，将介质改变为包含磷酸盐缓冲液且具有7. 4的pH的介质。如在本领域中理解的，第一 种介质接近胃条件，而第二种介质接近肠条件。如本领域已知的，其它成分(诸如酶等)可以 存在于介质中，例如，在配制模拟的肠液（SIF)时。双介质溶出试验在37°C进行，且可以使 用500ml或900ml容器。搅拌速度通常是100rpm，但是如果必要的话可以调节速度，诸 如75或50rpm等，以便溶出试验给出特定实施方案的更有用的信息。为了清楚起见，当提 供多个选项(诸如不同尺寸的容器）时，在任何选项下满足特性释放数据的珠子被视作满足 释放标准；例如，在2小时时在900ml容器中表现出31%释放但是在500ml容器中仅表现 出27%释放的珠子被认为满足在2小时时30-50%释放的范围，因为它满足在多个选项之一 中的范围。如在本领域中常规的，释放的劳拉西泮的百分比是基于标称或标记量（例如，2 mg)，且不是基于实际的测定量（例如1.96mg)。在较好地控制的方法中，实际测定的量通 常是在标记量的±5%以内。按照这些术语在本领域中的常规用法，在某个时间点的释放百 分比表示直到该时间点的累积释放。通过使用常规技能的普通方法，可以确定从珠子释放 (即，溶解于溶出介质中）的劳拉西泮的量。
[0020] 延迟缓释劳拉西泮珠子包含缓释劳拉西泮珠子，诸如具有上述优选的体外溶出释 放特性的那些，具有造成释放开始延迟的外包衣层的那些。通常，延迟包衣被设计成，在显 著的释放开始之前，达到至少3小时，经常在4-8小时的范围内的体内释放延迟。延迟包衣 通常是本领域已知的，且经常是基于PH、可溶性或组合。依赖于pH的包衣(也被称作肠溶包 衣）基于pH而改变可溶性。在低pH(诸如见于胃中），所述包衣是不溶性的，并阻止体液到 达珠子和从珠子释放药物。在较高pH(诸如在肠中所见)，所述包衣变成可溶性的，并且被 除去和/或变成可渗透的，由此允许体液到达珠子和从珠子释放药物。所述延迟由包衣变 成可溶时的PH控制以及由包衣厚度/量控制。基于可溶性的包衣使用低水溶性的包衣，其 缓慢地溶解或侵蚀以暴露下面的珠子并由此允许药物释放开始。包衣的可溶性和厚度/量 控制延迟的时间（例如，在包衣消失之前多久）。两类包衣可以以混合方式一起使用。
[0021] 尽管不同构造的延迟包衣可以在体内实现相同的效果，但是由于它们的设计原 理，它们可以根据条件在体外溶出试验中提供不同的结果。例如，使用上述的双介质体外溶 出试验，依赖于pH的延迟包衣将在转换至pH7. 4介质以后不久开始允许药物释放。不依 赖于PH的基于可溶性的延迟包衣不会受介质更换影响。
[0022] 使用如上所述的双介质体外溶出试验，依赖于pH的延迟包衣应当在第一种介质 (例如对于前2小时）中表现出基本上零劳拉西泮释放，S卩，小于3%，通常小于1%，且通常 小于或接近检测限度。在实践中，有时在前2小时中释放稍微较高量的劳拉西泮；通常不 超过10%，经常不超过5%。延迟缓释珠子在第二种介质中具有可察觉的释放开始。优选的 实施方案在4小时中达到20-80% (经常25-50%)的劳拉西泮释放，且任选地在6小时以后， 更典型地在8小时以后，且在某些实施方案中在10小时以后进一步达到90%释放。在某些 实施方案中，在4-8小时内释放50%的劳拉西泮，且在7-12小时内释放70%。实际上，关于 缓释珠子描述的优选释放关系还可以描述从延迟缓释珠子的释放，在时间上增加的2小时 解释了在〇.INHCl中在最初2小时中的释放的延迟。例如，其中在10小时之前没有达到 90%释放的延迟释放劳拉西泮珠子实施方案被称作延迟缓释珠子，因为在12小时(例如，在 溶出试验中2小时以后）之前没有释放90%。
[0023] 对于基于可溶性的独立于pH的延迟包衣，使用双介质体外溶出试验的释放特性 通常包括不早于2小时，且更通常不早于4小时，且经常在6小时或以后达到10%释放。在 某些实施方案中，这些延迟缓释劳拉西泮珠子在8小时内达到20-80%的劳拉西泮释放，且 经常25-50%释放。达到90%劳拉西泮释放经常发生在10小时以后，更典型地在12小时以 后，但是在24小时之前。为了清楚起见，具有依赖于pH的聚合物和独立于pH的聚合物的 延迟包衣被认为是依赖于pH的延迟包衣。
[0024] 含有两类珠子的药物组合物通常是用于口服施用的单位剂型。经常将所述珠子填 充进胶囊中，但是还可以与赋形剂混合并压制成片剂。如果需要的话，所述片剂可以是双层 片剂，其具有在一个层中的缓释劳拉西泮珠子和在另一个层中的延迟缓释劳拉西泮珠子， 但是这不是被要求的。其它组合物(包括含有珠子的囊剂）也是可能的。囊剂组合物(其可 以另外包括赋形剂诸如甜味剂或掩味剂等）可以从包装直接吞咽，或它可以喷洒在食品上 或沉积在饮料(诸如水或果汁）中，然后立即分别与食品或饮料一起消费。经常，所述组合 物仅含有2个珠子群体：缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子。但是，可能含有另 外的劳拉西泮珠子类型或群体。例如，可以另外包括立即释放劳拉西泮珠子。立即释放劳 拉西泮的存在通常是不希望的，且如果存在的话，优选地占组合物中的劳拉西泮总量的20% 或更少，更优选地10%或更少。通常，立即释放劳拉西泮的量是基本上零，这意味着零和轻 微量不意图提供稳态血浆浓度的治疗效果或调节，且通常小于3%、小于2%和小于1%。一 般而言，当存在另外的劳拉西泮珠子时，劳拉西泮总量的至少80% (有时至少90%，且在某些 实施方案中至少95%)被包含在缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子的组合中。如 上所述，缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子的组合通常会提供本发明的组合物中 的劳拉西泮含量的100%。在所有实施方案中，缓释劳拉西泮珠子与延迟缓释劳拉西泮珠子 的比率没有特别限制，且通常分别是1:0. 5至1:4(基于劳拉西泮的量）。所述比率经常是 1:1±30%，更典型地±25%，和有时±10%。通常，尽管不是必然地，劳拉西泮是组合物中的 唯一活性剂。
[0025] 所述药物组合物含有0.5-10mg劳拉西泮。劳拉西泮和它的合成是众所周知的， 且所述药物通常是商购可得的。劳拉西泮可以是无定形的或结晶性的。尽管它具有可用 于形成盐的二氮杂环庚三烯环氮，典型地将劳拉西泮作为非盐或游离碱使用。劳拉西泮经 常作为外消旋混合物存在，但是也可以使用单一异构体或非外消旋混合物。就本发明的目 的而言，"劳拉西泮"意图包括劳拉西泮的所有这样的药物形式，包括其药学上可接受的盐、 外消旋形式和非外消旋形式或单一异构体、晶型，包括水合物和溶剂合物和无定形形式，除 非另外指出。由于商业原因，典型的量经常是1-6mg、特别是1