°C下橡胶态模量在柔性状态下为0.1 MPa至50MPa，而在硬 质状态下为〇. IMPa至50MPa。可使用产生功能性产品的任何橡胶态模量值。通过聚合物配 方的调节，SMP的模量如硬度可达到非常软的0.1 MPa的量级。在一个实施方案中，针对作 为器件如栓塞线圈的用途，这种柔软的材料提高了线圈包装的压实度，从而缩短了所得包 装以更容易地放置，并且最终增加了闭塞速度。通过其他配方，SMP的模量可达到更高的数 值，例如15MPa，从而提高硬度。在另一个实施方案中，较硬的SMP可用于形成管支架，其中 当需要保持展开时，局部硬度用于产生对血管壁向外的径向力。
[0214] 在一个实施方案中，考虑到使用的环境，基于所需的一种或多种玻璃化转变温度 (如果至少一个区段是无定形的）来选择聚合物。在一种方法中，调节聚合物转变温度以 使得在体温下回复，T r~Tg~37°C (A. Lendlein and R. Langer,''Biodegradable, elastic shape-memory polymers for potential biomedical applications.''Science, vol. 296， pp. 1673-1676,2002)。这种方法的独特优势是利用身体的热能以自然地激活材料。对于一 些应用，这种方法的缺点是材料的机械性能（例如，硬度）强烈依赖于T g，并且可在器件设 计过程中难以被改变。特别地，当聚合物的Tg接近体温时，由于聚合物的柔性性质，将难以 设计极其坚硬的器件。另一种可能的缺点是，具有T g~37°C的形状记忆聚合物的所需的存 储温度！^通常在展开前因需要"冷"存储而低于室温。在不同的实施方案中，由tan δ的峰 所确定的本发明的SMP的玻璃化转变温度为75°C、50°C、45°C或任何有用的温度。通常，低 的玻璃化转变温度是最好的，如在具有所需应用的领域中所理解的。在不同的实施方案中， 玻璃化转变温度可低于体温（例如25至35°C )、接近体温（32至42°C )或高于体温（40至 50°C )。可使用产生功能性产品的任何Tg值。
[0215] 至少部分非结晶聚合物的储能模量在玻璃化转变区域减小。DM结果突出了因材 料从其存储温度（T s)被加热至其响应温度（?；)及以上而发生的变化。用于确定描述SMP的 相关值的方法在本领域是已知的，包括热机械分析法（TM)和差示扫描量热法（DSC) ;TMA 和DSC与升温速率有关。该方法记载于例如W02012/019145中，在此通过引用纳入。
[0216] 通常，对于掺入形状回复的各种医疗器件的应用，临床医师期望相对快速和可重 复的形状回复。在一个实施方案中，本发明的形状记忆聚合物器件产生足够快以被检测出 的形状回复，在合理的（术中）时间内完成，并且从一个器件到另一个是可重复的。在一 个实施方案中，形状回复时间可在使用中或由筛选程序来测定。形状回复时间可由释放至 100%回复或者由释放至预定的回复量来测定。
[0217] 形状变化率与DM曲线上的操作温度和?；之间的储能模量的变化率相关。对于 SMP，形状变化率主要会受到T。操作温度（外部加热或如果自驱动的身体核心温度）与聚合 物的Tg(来自制剂）之间的温差的影响。通常设置T ci高于。通常，这些较大的温差将产 生更快的变化率，最高至材料和器件的固有速率极限，或变化率的渐近线。该极限可通过在 不同的温度下监测形状改变响应时间并且绘制这种关系来确定。通常，响应时间的量减少 直至它达到渐近线。相应的T。反映该材料最快的形状变化率下的最低、最适宜的温度。将 温度增加至此点之上不会使得形状变化回复时间进一步降低，例如不会进一步增加形状变 化率。在一个实施方案中，当T。设置在Tan δ曲线约为其最大值的60%的温度时，这种固 有极限或渐近线开始。在一个实施方案中，聚合物的最大形状变化率在环境操作温度CU 下发生，该温度与材料的Tan δ值等于其峰值的60%的高于Tg的温度一致。器件可这样 设计，使得该最适宜的温度为对于器件有用的操作温度（例如在体温或在另一个预选温度 下）。
[0218] 在一个实施方案中，器件在这样的温度下操作，所述温度为没有观察到形状变化 率进一步增加时的最低温度。在另一个实施方案中，器件在该最佳温度的+/_5°C内的温度 下操作。
[0219] 在不同的实施方案中，用于本发明的生物医疗器件的SMP的回复率为大于75%、 80%、90%、95%、80%至100%、90%至100%或95%至100%。在各种实施方案中，在高于 玻璃化转变温度的温度下测得的不透射线的SMP可达到的最大应变是10%至800%、10% 至 200%、10%至 500%、10%至100%、20%至800%、20%至 500%、20%至800%。在不同 的实施方案中，在低于玻璃化转变温度下测得的不透射线的SMP可达到的最大应变或断裂 应变为至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%、40%至100%、40%至60%、 50%至100%、60%至100%。在不同的实施方案中，在环境温度（20-25°C )下测得的SMP 可达到的最大应变或断裂应变为至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%、 40%至100%、40%至60%、50%至100%、60%至100%。
[0220] 通常，器件（技术上无论是否为形状记忆）改变构象或构型的能力可通过制造具 有第一构象或构型（初始构型）的器件，并且此后将该器件构造为第二构象或构型（临时 或存储构型）而成为可能，其中当发生触发事件时该构型至少部分可逆。在触发事件后，该 器件呈现第三构型。在一个实施方案中，第三构型（展开构型）基本上类似于第一构型。 然而，对于植入的医疗器件，可限制该器件呈现其初始形状（第一构型）。在一个实施方案 中，该器件可在生理条件下自膨胀至所需尺寸。
[0221 ] 本发明可提供各种用于医疗应用的不透射线的聚合物器件，这些器件掺入本发明 的聚合物组合物。在不同的实施方案中，这些器件可用于留置、永久植入以提供下列功能： 打开或保持开放的解剖腔；对于任何的生理流体或气流或对于所施加的治疗流体或气流， 作为阀部分地关闭解剖腔，或者完全闭塞管腔；解剖结构的支架，从而有助于器官、血管、消 化、排泄物或气道功能的治疗回复；解剖结构的支架，从而有助于骨科、颂面、脊柱、关节或 其他骨骼或功能的治疗回复；通过用贴剂覆盖组织解剖或切除术后的体内区域以帮助止 血，例如用于肝脏或其他器官的止血。在其他实施方案中，这些器件可用于诊断或治疗仪器 或器件的目的以提供下列功能：用于下列目的的导管：进入解剖位置、输送其他器件和/或 治疗剂或控制其他器件和/或治疗剂的进入或输递；用于提供有限时间的治疗益处的临时 留置器件，例如置于血管中并留置一段时间例如用于捕获血栓，并当完成治疗周期后随后 被除去的腔静脉滤器。
[0222] 在一个用于神经血管病例的实施方案中，其中颅内动脉瘤被修复，护理的当前状 态可使用递送至动脉瘤囊的非常细的金属（铂）基栓塞线圈以填充该空间并使弱化的血管 壁从主脉管中隔离，从而降低破裂和中风的风险。然而，由于这些器件的金属特性，通常存 在两个缺点：1.由于动脉瘤继续增长，约25%的这些患者必须返回复治；和2.为了诊断复 治需求，许多这些患者必须在透视下进行动脉瘤区域的侵入性血管造影（注射造影剂），从 而能够在金属线圈材料与MRI或CT扫描成像模式不兼容的情况下使病症可视化。用于动 脉瘤修复的非金属、不透射线的SMP栓塞器件在成像能力上不受此限制。
[0223] 虽然本文的描述包含许多具体说明，但是这些具体说明不应解释为限制本发明的 范围，而是仅提供本发明的一些当前优选实施方案的说明。因此例如，本发明的范围应由所 附的权利要求及其等同物确定，而不是由给出的实施例确定。如果没有定义任何变量，则变 量采用使得基团或部分以所需方式被合成并起作用的任何定义，如由本领域普通技术人员 通过本文所提供的上下文和其他信息所确定的。
[0224] 贯穿本申请的所有参考文献--例如包括颁发或授权的专利或等同物的专利文 件；专利申请出版物；和非专利文献或其他来源材料--在此以全文引用的方式纳入本申 请，尽管已通过引用的方式单独被纳入，在某种程度上，每个参考文献与本申请的公开内容 至少部分地不相冲突（例如，部分不一致的参考文献以引用的方式纳入，除了该参考文献 的部分不一致的部分外）。
[0225] 在说明书中所提及的所有专利和出版物都代表本发明所属领域技术人员的技术 水平。本文引用的参考文献以全文引用的方式纳入本申请以在某些情况下表明其申请日期 的技术状态，并且旨在视需要可在本文使用该信息以排除（例如，放弃）现有技术中的具体 实施方案。例如，当要求保护一种化合物时，应理解现有技术中已知的化合物，包括本文公 开的参考文献中（特别是在引用的专利文献中）所公开的某些化合物，不旨在被包括在该 权利要求中。
[0226] 当要求保护一种化合物或组合物时，应理解，本领域已知的化合物或组合物-- 包括本文公开的参考文献中所公开的化合物或组合物--不应包括在内。当在本文使用马 库什组或其他分组时，该组的所有个体成员和该组的所有可能的组合和子组合都旨在被单 独包括在本公开内容中。
[0227] 在本文所述的部分和基团中，应理解即使不具体列出，也应包括需要在描述或结 构中达到其目的的基团的化合价形式。例如，如本文所使用的，所列或所述的技术上为"闭 壳层（closed shell)"基团的基团可用作结构中的取代基。对于每个闭壳层部分或基团， 应理解相当于非闭合结构部分的基团包括在内，并用于本文所公开的结构或式中。
[0228] 除非另有说明，所述或所例举的组分的每种制剂或组合可用于实施本发明。由于 已知本领域普通技术人员可对相同的化合物进行不同地命名，因此合物的具体名称旨在是 示例性的。当在本文描述化合物，使得例如在式中或化学名称中不指定该化合物的特定异 构体或对映体时，该描述旨在包括各自或以任何组合描述的化合物的每个异构体和对映 体。本领域普通技术人员应理解，方法、器件元件、起始原料和合成方法及除具体示例以外 的那些可用于本发明的实践中而不借助于过多的实验。所有本领域已知的任何该方法、器 件元件、原料和合成方法的功能等同物均旨在包括在本发明中。不论何时说明书中给出范 围，例如，温度范围、时间范围、组成范围或机械性能范围，所有中间范围和子范围以及给出 范围中包含的所有单个值都旨在包括在本发明中。
[0229] 如本文所用的，"包含"与"包括"、"含有"或"特征在于"是同义的，并且是包含性 的或开放式的且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。如本文所用的，"由……组成"不 包括未在权利要求要素中指定的任何元素、步骤或成分。如本文所用的，"基本上由……组 成"不排除实质上不影响权利要求的基本特性和新颖特性的材料或步骤。本文对术语"含 有"的任何列举，特别是在组合物的组分的描述中或在器件的元件的描述中，应理解为包括 基本上由所列举的组分或元素组成的和由所列举的组分或元素组成的那些组合物和方法。 在此说明性描述的本发明可适当地在不存在任一种元素或多种元素、任一种限制或多种限 制的情况下进行实践，所述元素或限制均未在本文中具体公开。
[0230] 已使用的术语和表述用于描述术语而不是限制的术语，并且并非旨在使用排除所 示和所述特征的任何等同方案或其部分的术语和表述，但应理解，可在本发明所要求保护 的范围内作出各种修改。因此，应理解，虽然本发明已通过优选的实施方案和任选的特征具 体公开，但本领域技术人员可采取本文所公开的概念进行修改和变化，并且这种修改和变 化认为是在由所附权利要求所限定的本发明的范围内进行。
[0231] 通常本文所用的术语和短语具有其所属领域的公知意义，其可通过参考本领域技 术人员已知的标准教科书、期刊的参考文献和内容找到。提供了前述的定义以阐明其在本 发明的上下文中的具体使用。
[0232] 可以通过以下非限制性实施例进一步理解本发明。
[0233] 实施例
[0234] 实施例1.聚合物的形成
[0235] 制备聚合物组合物的方法是本领域已知的，包括如记载于W02012/019145中，所 述文献通过引证的方式纳入本说明书。
[0236] 实施例2.簇生交联剂的形成
[0237] 下面所示为具有间隔基的簇生三丙稀酸季戊四醇酯（Sartomer SR444，Sartomer USA)的示例性合成：
[0240] 图1示出由67%的式1表示的碘化单体与33%的该实施例所述的簇生C-IO双酯 基交联剂组成的材料的动态力学分析（DMA)特性，在式1中R 11为乙基（C2)间隔基团，L11为 酯连接基团且Ar11为2, 3, 5-三碘苯甲酸酯基。该材料具有以77°C为转变中心的宽的T g， 并且在107°C下具有63. 5MPa的橡胶态模量。图1中所示的DM的结果表明，为了补偿因导 致明显高的簇生交联剂的1；的更高交联密度的贡献，需要降低碘化单体的T g贡献。
[0241] 图2示出由70%式1表示的碘化单体、15%丙烯酸正丁酯共聚单体、12%的聚（六 亚甲基碳酸酯）二丙烯酸酯Mn 610和3%的该实施例所述的C-IO双酯基簇生交联剂组成 的材料的DMA特性，在式1中R11为己基（C 6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar11为2, 3, 5-三 碘苯甲酸酯基团。该材料具有以24°C为转变中心的更窄的Tg，并且在54°C下具有5MPa的 橡胶态模量。
[0242] 图3示出由60%的式1表示的碘化单体、20%的聚（六亚甲基碳酸酯）二丙烯酸 酯（Mn 610)和20%的该实施例所述的簇生C-IO双酯基交联剂组成的材料的DMA特性，在 式1中R11为己基（C 6)间隔基团，L11为酯连接基团且Ar 11为2, 3, 5-三碘苯甲酸酯基团。该 材料具有以49°C为转变中心的更宽的Tg，并且在109°C下具有IlOMPa的橡胶态模量。这些 组合物旨在说明性而不是限制性的。
[0243] 实施例3.具有间隔基的碘化单体的形成
[0244] 如在聚合基团和碘化环之间具有不同链长的第一单体的结构的合成可以按照本 文所述的和本领域已知的方法来进行。作为具体的实施例，该结构可通过以下示例性步骤 来合成。
[0246] 将500mL多颈烧瓶置于水浴中，所述多颈烧瓶具有机械搅拌器、热电偶、氮气吹 扫装置以及通至碱性溶液洗涤器的冷凝器。向该烧瓶中加入70g的2, 3, 5-三碘苯甲酸 (TIBA)。然后向烧瓶中加入30g的亚硫酰氯并加入300g的二氯甲烷。加热该锅至40°C下 回流并伴有剧烈搅拌。在该温度下保持20小时。如果TIBA被转化，则应残留非常少的固 体。在大气压力下蒸馏出大部分二氯甲烷，然后向烧瓶中加入100g甲苯，并且真空蒸馏出 残留的亚硫酰氯，使烧瓶温度达到55至60°C。当不再冷凝亚硫酰氯时，加入100g甲苯并 且抽真空至最大为25英寸Hg。当顶部温度超过45°C至少30分钟时停止蒸馏。将58g甲 苯、22g吡啶和32. 5g丙烯酸2-羟乙酯（2-HEA)加入1升加料漏斗中。切换到空气吹扫并 将烧瓶加热至30°C。开始加入2-HEA溶液。该加入应进行约45分钟并且烧瓶温度应保持 在低于50°C。在加入后，将烧瓶温度增加至45-50°C，并保持1小时。将烧瓶冷却至室温并 倒出产物溶液。用1微米滤纸将产物溶液过滤至澄清。依次用140g的3. 6%的盐酸溶液、 140g的6. 6%的碳酸钾溶液和140g的去离子水连续洗涤产物，每次保留有机层。用1微米 的滤纸过滤有机层。将过滤的有机层放回至干净的500mL烧瓶中并通过将烧瓶加热至60°C 的最高温度而除去甲苯，并且抽真空以抽取甲苯。蒸馏甲苯直到该体系为30-35%的固体。 将烧瓶冷却至室温。称量该溶液。将溶液加热至约50°C以使其完全溶解。缓慢加入己烷以 使产物沉淀。己烷的量应总共为产物溶液重量的1.5倍。将溶液冷却至约5°C。
[0247] 以下结构可通过下列示例性的合成方法制得：
[0249] (化合物1)
[0250] 将6-溴己醇（15g)溶于无水THF(85mL)中的溶液在甲醇/冰浴中于氮气下搅拌。 缓慢加入三乙胺（12mL)，且该溶液变得浑浊。然后滴加丙烯酰氯（7. ImL)在无水THF(35mL) 中的溶液。然后将该乳白色悬浮液缓慢温热至室温并搅拌30分钟，随之通过TLC (KMnOJ^ 色）判断反应完成。取出一小等分试样并在小后处理后用NMR进行分析以确认反应完成。 随后用甲基叔丁基醚（MTBE)和水稀释该反应混合物，并使该混合物分层。然后将MTBE层连 续用水洗涤3次并用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到11. 6g纯产物。通过 1H-NMR和13C-NMR鉴定该产物。由NMR可知纯度>95 %。将装有化合物1(11. 6g)、2, 3, 5-三 碘苯甲酸（TIBA;35g)、碳酸钾（13.5g)和无水DMF(250mL)的烧瓶在氮气下加热至85°C， 保持90分钟。通过TLC (KMnO4染色）判断反应的完成。将反应混合物冷却至室温，然后在 冰浴中保持15分钟。向冷却的烧瓶中加入水（500mL)，并将产物萃取至MTBE(2x 500mL) 中。将合并的MTBE萃取物依次用水（4X500mL)和盐水（500mL)洗涤，然后用无水硫酸镁 干燥，过滤，并蒸发得到静置后固化的油状物。收率：24. 2g(73%)。通过1H-NMR判断产物 为>97 %纯。通过1H-NMR和13C-NMR鉴定产物。
[0251] 实施例4 :C8_TIA的合成
[0252] 用氮气吹扫多颈烧瓶并通过移液管加入液体8-溴-1-辛醇（30g)。通过注射器 向烧瓶中加入THF(180mL)，并用磁力搅拌棒搅拌该混合物。将烧瓶在冰/甲醇浴中冷却。 通过注射器加入三乙胺（21mL)，该混合物变混浊。将丙烯酰氯（12. 3mL)溶解于THF(30mL) 中，并通过加料漏斗将其缓慢加入混合物中。反应混合物变成乳白色悬浮液。在加入完成 后，除去冷却浴并使混合物温热至RT且搅拌1小时。将混合物用甲基叔丁基醚（MTBE)稀 释，并用水洗涤三次。有机层用MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩至纯液体。将该物质在高真空 下略微干燥，得到浅色液体8-溴代辛基丙烯酸酯（20. 7g，收率55% )。将液体产物通过移 液管加入已用氮气吹扫过的多颈烧瓶中。将DMF (400mL)倒入烧瓶中，并用磁力搅拌棒搅拌 混合物。加入固体2, 3, 5-三碘苯甲酸（55. Ig)，并且混合物颜色变深。加入碳酸钾（210. 8 克）固体，并用加热套将反应混合物加热至85°C保持2. 5小时。将一小等分试样进行后处 理并通过NMR进行分析以确认反应完成。将反应冷却至环境温度，并用水稀释。将混合物 用MTBE萃取四次直至TLC确认几乎没有产物残留在水层中。合并的有机物用水洗涤三次， 随后用盐水洗涤。将该层用无水MgSO 4干燥，过滤，并浓缩成油状物。将该油状物静置（避 光）过夜，在此期间一些油状物沉淀为白色固体。加入10%乙酸乙酯的庚烷混合物以溶解 该油状物并且磨碎该固体。在布氏漏斗中分离固体，并在高真空下干燥，得到约8克的产 物。将滤液浓缩并且加入使物质溶解的最少量的MTBE，从而使其重新溶解于热戊烷中。使 混合物缓慢冷却至环境温度，然后将烧瓶置于冰箱中1小时。在此期间，沉淀出白色固体。 将冷悬浮液短暂地超声以沉淀出更多的物质。在布氏漏斗上收集固体，用少量戊烷清洗，并 在高真空下干燥，得到~12. 5克产物，用NMR对其进行检测。浓缩滤液以得到约20克的油 状产物。将该物质溶于DCM中，并吸附到硅胶上。通过硅胶真空色谱使用0%至5%至10% 乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂而纯化该物质。将含有产物斑点的级分分离，并真空浓缩 得到油状物。使用使物质溶解的最少量的MTBE将该油状物溶解于热戊烷中。使烧瓶缓慢 冷却至RT，然后在冰箱中储存过夜。在此期间沉淀出更多的固体。在布氏漏斗上收集固体， 用最少量的戊烷清洗，并在高真空下干燥，得到~14克产物，用NMR对其进行检测。合并所 有批次，得到~35克（~66 %收率）2, 3, 5-三碘苯甲酸-8-丙烯酰氧基-辛酯的白色固 体。用1H NMR、13C NMR、LC-MS和熔点分析表征该产物。
[0253] 实施例5 :6XLE交联剂的合成
[0254] 向装配有Dr i e-Ri te干燥管的恒压加料漏斗中加入三丙烯酸季戊四醇酯 (19. 97g)，并加入无水吡啶（3. OmL)，然后在漏斗中用无水二氯甲烷将二者溶解至100mL。 在1000 mL三颈圆底烧瓶中，用无水二氯甲烷将癸二酰氯（3. 99g)溶解至500mL。在搅拌癸 二酰氯溶液的同时，以2. 5mL/min的平均速率加入三丙烯酸季戊四醇酯-吡啶溶液，从而在 低于26°C下保持放热。在添加结