束时，将体系回流2小时，然后依次用175mL的0. 5N HC1、 0.5M Na2CO3和蒸馏水萃取。有机相用IOg无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000 mL 圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至50mL圆底烧瓶中并在旋 转蒸发仪上完成溶剂的去除。在50mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌粘稠溶液 的同时用氮气吹扫3小时。将丙酮（3. OmL)、蒸馏水（10.0 mL)和吡啶（3. OmL)加入50mL烧 瓶中，并在50°C下搅拌1小时。依次用175mL的0. 5N HC1、0. 5M Na2CO3和蒸馏水对溶液进 行萃取。有机相用IOg无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000 mL圆底烧瓶中。在旋 转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转移至50mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成 溶剂的去除。在50mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌粘稠溶液的同时用氮气吹 扫3小时。从烧瓶中除去搅拌棒，收率为16. 7g(73% )。
[0255] 实施例6 :PC_2110H的合成
[0256] 向装配有Drie-Rite干燥管的1000 mL三颈烧瓶中加入50g聚（六亚甲基碳酸酯） 二醇（Mff 2, 000)、250mL无水二氯甲烷和8. 3mL三乙胺。用磁力搅拌棒搅拌直至均匀。以 2. OmL和2. 5mL两部分加入4. 5mL丙烯酰氯，从而在低于34°C下保持放热。将烧瓶中的体系 回流2小时，然后用175mL的0.1 N HC1、0.1 M Na2CO3和饱和NaCl的蒸馏水溶液萃取。有机 相用IOg无水硫酸镁干燥并通过槽纹滤纸过滤至1000 mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除 去过量的二氯甲烷；将溶液转移至250mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。 在250mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒，并在磁力搅拌溶液的同时用氮气吹扫3小时，并将 烧瓶浸没在60°C水浴中以防止交联剂固化。收率：46g。
[0257] 实施例7 :具有6XLE和PC-21 IOH交联剂的SMP
[0258] 将 C8-TIA(3. 50g)、6XLE(0. 90g)和 PC-2110H(0. 60g)加入 5mL 小瓶中。使小瓶内 容物熔化并混合以形成均匀的熔体。然后加入Luperox P (30 μ L)，使其完全混合至熔体中， 并将混合物注入DM样品模具中，并在125°C下固化两小时。DM结果（图4) :Tg:41.0°C ; Tg下的储能模量：336MPa ;71°C下的橡胶态模量：84MPa。
[0259] 实施例8 :聚（四氢呋喃）-二丙烯酸酯（Mff 1，110 ;pTHF_lK)的合成
[0260] 向装配有Drie-Rite干燥管的1000 mL三颈烧瓶中加入100g聚（四氢咲喃）二醇 (MW l，000)、400mL无水二氯甲烷和31mL三乙胺。用磁力搅拌棒搅拌直至均匀。在恒压加 料漏斗中用无水二氯甲烷将17ml丙烯酰氯溶解至100ml。将丙烯酰氯溶液加入搅拌的烧 瓶内容物中，同时保持放热温度低于30°C。在烧瓶中使体系回流2小时，然后用250mL的 0.1 N HC1、0.1 M Na2CO3和饱和NaCl的蒸馏水溶液萃取。有机相用IOg无水硫酸镁干燥并 通过槽纹滤纸过滤至1000 mL圆底烧瓶中。在旋转蒸发仪上除去过量的二氯甲烷；将溶液转 移至250mL圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上完成溶剂的去除。在250mL圆底烧瓶中加入磁力 搅拌棒，并在磁力搅拌溶液的同时，用氮气吹扫3小时，并将烧瓶浸没在60°C水浴中以防止 交联剂固化。收率：92g。
[0261] 实施例 9 :具有 Sartomer CN2302、SR399 和 pTHF-lK 交联剂的 SMP
[0262] 将界:￥为1:1的(：11-了1厶和(：12-了1八的混合物（4.(^)、5&竹〇11161〇吧302(0.508)、 Sartomer SR399(0.40g)和 pTHF-lK(0.1 Og)加入 5mL 小瓶中。Sartomer CN2302 由制造者 描述为超支化聚酯丙烯酸酯。SR 399被描述为五丙烯酸二季戊四醇酯。在125°C下使组分 熔化，并施加真空以除去系统中残留的空气。然后加入Luperox P(30yL)，充分混合，并将 熔融混合物注入DM样品模具中并在125°C下固化2小时。DM结果（图5) :Tg:25. 8°C;Tg 下的储能模量：617MPa ;55. 8°C下的橡胶态模量：153MPa。
[0263] 实施例10 :6-羟己基丙烯酸酯（HHA)的合成
[0264] 用氮气吹扫多颈烧瓶并加入6-溴-1-辛醇（26g)。将液体产物用移液管加入已用 氮气吹扫的多颈烧瓶中。将DMF(400ml)倒入烧瓶中，并用磁力搅拌棒搅拌混合物。加入固 体2, 3, 5-三碘苯甲酸（71. 8g)，并且混合物颜色变深。加入碳酸钾固体（19. 8g)，并用加热 套将反应混合物加热至85°C保持2. 5小时。对一小等分试样进行处理并且用NMR进行分析 以确定反应完成。
[0265] 实施例11 :示例性的不透射线的聚合物器件
[0266] 本发明的形状记忆聚合物器件可掺入在大约身体核心温度范围内使用的合适的 玻璃化转变温度的材料制剂。为了实现不同的性能需求，聚合物的T g可有意地控制在体温 之下，从而使得当从任何物理压缩释放时立即发生形状变化。
[0267] 非金属不透射线的聚合物在提供利用常规成像技术（如荧光透视、CAT-扫描和 MRI)的器件的良好可见性方面提供了显著的临床优势。然而，材料的非金属特性独特地使 得在CAT-扫描和MRI模式中均能够成像，并且通常不会产生金属基器件中常见的妨碍医生 观察关键解剖的成像伪影。
[0268] 在一个实施方案中，使用1；为25°(：的不透射线的SMP加快栓塞线圈在从小内腔导 管中排出时的形状变化率。一种形式的栓塞器件形成直径为IOmm的大卷曲，但却由直径仅 为0. 032mm的SMP导丝构成。该导丝可形成为预展开的卷曲形状，其被拉直以使得这些器件 在小直径导管中（<5fr)输送。当展开至血流中时，这些器件回复其卷曲形状以用Imm超大 尺寸有效地阻塞9mm血管，从而确保来自材料模量和偏移的足够的径向力以提供有效的锚 固，使得栓塞器件不会在血管中在血液流动的影响下发生迀移。各种线圈形状、线圈直径、 卷曲形状和卷曲直径可利用此功能。
[0269] 同样，聚合物的Tg可设置为高于体温，其中外部加热器件用于向医生提供任意的 形状变化功能。在另一个实施方案中，具有!；为50°C的SMP已用于在解剖腔中放置并精准 定位管支架。维持其低轮廓、预展开的临时形状有利于医生可在展开之前移动并精确定位 器件。当在所需位置保持时，通过用温热的生理盐水灌注冲洗来将该器件加热至其Tr，其引 起发生形状回复至支架的永久形状。
[0270] 然而，另一个实施方案是具有升高的1；为42°C (刚好高于身体核心温度）的SMP 用作卡环保持展开器件的用途。在其永久形状中，卡环是开放的，在其临时形状中，卡环是 闭合的。卡环将器件连接到输送导丝，所述器件如腔静脉滤器，滤器本身可由不同的SMP制 成，所述输送导丝包括与邻近卡环的加热元件连接的电导体。随着SMP卡环在其临时形状 (Tg以下）中闭合，该器件前进到血流中。当到达其所需位置时，通过外部低电压沿导体传 递并通过加热元件来加热卡环。一旦温度达到?；，该卡环打开至其回复的永久形状，从而释 放腔静脉滤器。
[0271] 在一个实施方案中，具有升高的1；为42°C (刚好高于身体核心温度）的SMP在 一段单定向导管中使用。该导管部分形成为永久的弯曲形状，使得导管尖端朝向特定方向。 由于直导管更容易操纵到位，因此临时形状是直的但不一定是硬的。一旦进入身体，在T g 以下，直导管就容易被操纵到目标位置，其中所述直导管通过外部加热的、内部输送导丝或 者通过用温热的生理盐水溶液冲洗导管来温热。一旦材料温度达到?；，导管部分便卷曲，从 而返回至其回复的永久形状，并在使用过程中为导管尖端提供特定方向。同时，弯曲不会很 硬，以致在使用后难以简单取回导管。
【主权项】
1. 含有交联网络的聚合物组合物，所述网络包括 a) 来自第一反应物的多个重复单元，所述第一反应物包括具有式1、式1-A、式I-B或式 I-C的结构的单体；其中X为化或I; 在式I-C中，m为1至5 ; 每个Rll独立地为取代的或未取代的〇2-。6亚烷基；〔2-。6亚环烷基；〔2-。6亚締基；C2-C36亚环締基；C厂Cse亚烘基；C广Cse亚芳基；或C广Cse亚杂芳基； 每个L"独立地为单键广（甜2)。-广化CCH)q-广O-广S-广SO- ;-S〇2- ;-S〇3- ;-〇S〇2- ;-NRi2 -;-C0-广COO-广OCO-广OCOO- ;-C0NR13- ;-NR14c〇-广OCONRi日-;-NR16C00-或-NR"C0NR1S-; 每个Ar"独立地为包含一个W上的环的含舰、含漠或含祕Ce-Cse芳基，或包含一个W上 的环的含舰、含漠或含祕Cs-Cse杂芳基； Ri2至RIS各自独立地为氨或CI-Cic烷基； 每个q独立地为选自1至10的整数；和 b) 来自第二反应物的多个重复单元，所述第二反应物包括含有至少=个聚合端基但不 含舰、漠或祕的支化单体或低聚物。2. 根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或低聚物包含至 少S个（甲基）丙締酸醋基团、（甲基）丙締酷胺基团或苯乙締基团。3. 根据权利要求2所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或低聚物包含3 至20个丙締酸醋端基。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或 低聚物包含连接至至少两个端部Yi和Y2的中屯、部分R1，至少一个端部为支化的。5. 根据权利要求4所述的聚合物组合物，其中Y1和Y2由下式的结构表示6. 根据权利要求4所述的聚合物组合物，其中Y郝Y2中的一个是式20或式21，且Y1 和Y2中的另一个选自-C0Cl、-C0H、-C0Rl9、-C0NR2°R2l，Rl9为Cl-Cl。烷基且各个R2°至R2l独 立地为氨或Ci-CiD烷基。7. 根据权利要求4至6中任一项所述的聚合物组合物，其中中屯、部分R1通过连接键L1 连接至端部 和Y2,其中Li为单键、-(CH2)。-、-(肥CH)。-、-0-、-S-、-SO-、-S〇2-、-S〇3-、-OSO 2-、-NR3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCOO-、-C0NR4-、-NRScO-、-OCONRS-、-NR^COO-或-NRSc〇NR9，且 R3至R9各自独立地为氨或C1-Ci。烷基。8. 根据权利要求4至7中任一项所述的聚合物组合物，其中R1为Ce-C2。亚烷基。9. 根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或 低聚物由下式表示：其中P为2或3; 每个n独立地为1至3的整数，且> 3 ; 式2-A中的每个X独立地为-CHq-,其中q为（3-n);或X为-N-; 第二反应物的单体或低聚物的Ri为取代或未取代的Cz-Cse亚烷基、Cs-Cse亚环烷基、C2-&6亚締基、〔3-。6亚环締基^2-。6亚烘基^5-〔36亚芳基或〇5-。6亚杂芳基、低聚聚酸、低 聚聚碳酸醋、低聚聚氨醋、式3化合物、式4化合物或式5化合物，其中式3、式4和式5为：并且其中式3中的R23为C4-C2。亚烷基且nl是1至50的整数，式4中的R24为C3-C20亚 烷基且n2是1至50的整数，式5中的R25为脂族基团、取代或未取代的〇2-。日亚烷基、C3-C36 亚环烷基、C2-&6亚締基、C厂〔36亚环締基、C厂。6亚烘基、(VC36亚芳基、(V&6亚杂芳基、芳 族基团、聚烷基娃氧烷基团、聚酸基团、聚醋基团、聚碳酸醋基团、或线性或支化的脂族基团 和芳族基团的结合，式5中的R26是脂族基团、取代或未取代的C2-。日亚烷基、C3-。日亚环烧 基、C2-C36亚締基、C厂Cse亚环締基、C厂Cse亚烘基、C广Cse亚芳基、C广Cse亚杂芳基、芳族基团、 聚烷基娃氧烷基团、聚酸基团、聚醋基团、聚碳酸醋基团、或线性或支化的脂族基团和芳族 基团的结合，且n3为1至50的整数； 1/独立为单键广（邸2)"1_广化CCH) -(CHz)IJ-O-广〇-(邸2)。-;-S-广SO-;-S 0厂；-SO;^- ;-〇S〇2- ;-NR3-化H2)m_NR3- ;-NR3-化电）。-;-CO- (CHz)IJ-CO- ;-CO-(CHz)m- ;-C00- ;-C00-(CH2)m- ;-(CH2)m-C00- ;-0C0- ;-(CH2)m-0C0- ;-0C0-(CH2)m-;-(邸2) "-0C00- ;-0C00-(CH2)m- ;-〇C〇〇-广C0NR4-广NRScO- ;-0C0NR6- ;-NR7C00-广（畑2)m-NR7C00- ;-NR7C00-(CH2)m- ;-NR8C0NR9-;每个m独立地选自0至10的整数，并且各个R3至 R9独立地为氨或Ci-Ci。烷基； 每个R2独立地为其中，每个Ri°独立地为单键；取代或未取代的C2-C36亚烷基；C2-C%亚环烷基；C2-C36亚 締基；C2-C36亚环締基；C2-〔36亚烘基；C广Cse亚芳基或C广Cse亚杂芳基。10. 根据权利要求9所述的聚合物组合物，其中R1为Ce-C2。烷基。11. 根据权利要求9所述的聚合物组合物，其中Ri包含一个W上的芳环基团。12.根据权利要求9至11中任一项所述的聚合物组合物，其中R2为-(OQt-O-CO-C= CHz,其中t为1至6的整数。13. 根据权利要求9至12中任一项所述的聚合物组合物，其中L2选自：-NH-C0-0-(CH2) 。-;-CO-O-(CHz)U;其中每个U独立地为1至6的整数。14. 根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中第二反应物包括选下列的支化单体：其中，Rl为CS-Cw亚烷基且R1°是取代的或未取代的C2-C36亚烷基、C3-C36亚环烷基、Cz-Cse亚締基、C3-C36亚环締基、C2-C36亚烘基、C5-C36亚芳基、C5-C36亚杂芳基、低聚聚酸、低 聚聚碳酸醋或低聚聚氨醋。15. 根据权利要求1所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或低聚物为超 支化的。16. 根据权利要求15所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或低聚物的支 化度为0. 25至0. 50。17. 根据权利要求15所述的聚合物组合物，其中第二反应物的支化单体或低聚物为含 有丙締酸醋端基的超支化聚醋低聚物。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的聚合物组合物，其中所述第一反应物的单体 具有下式其中r为2至36的整数。19. 根据权利要求18所述的聚合物组合物，其中r为Ce-Cie。20. 根据权利要求1至19中任一项所述的聚合物组合物，其中在第一反应物的单体中， L"为醋基或酷胺基。21. 根据权利要求1至20中任一项所述的聚合物组合物，其中Ar11为舰化的CS-Cse芳 基或Cg-Cse杂芳基。22. 根据权利要求18和21中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物中舰 的浓度为至少200mg/mm3。23. 根据权利要求1至22中任一项所述的聚合物组合物，其中组合物中存在60重量％ 至90重量％的第一反应物和10重量％至40重量％的第二反应物。24. 根据权利要求1至23中任一项所述的聚合物组合物，还包含第=重复单元，所述第 =重复单元源自含有至少两个聚合端基的第=单体。25. 根据权利要求24所述的聚合物组合物，其中第=单体具有式14的结构：其中R2I为取代的或未取代的〇2-〔36亚烷基；〔2-〔36亚环烷基；〔2-〔36亚締基；〔2-〔36亚环 締基；C2-C%亚烘基；C日-。日亚芳基；C日-。日亚杂芳基；式3的化合物；式4的化合物；或式5 的化合物；其中，在式3中，每个R23独立地为C4-C2。亚烷基，并且每个nl独立地为I至50的整 数；其中，在式4中，每个R24独立地为C3-C2。亚烷基并且每个n2独立地为1至50的整数；其中，在式5中，每个R25和每个R26独立地为脂族基团；芳族基团；聚烷基娃氧烷基团； 聚酸基团；聚醋基团；聚碳酸醋基团；或线性或支化的脂族基团和芳族基团的结合；且每个 n3独立地为1至50的整数。26. 根据权利要求24至25中任一项所述的聚合物组合物，其中组合物中存在60重 量％至90重量％的第一重复单元与10重量％至40重量％的第二重复单元和第=重复单 JL O27. 根据权利要求1至26中任一项所述的聚合物组合物，其中聚合物组合物为形状记 忆聚合物。28. -种制备交联的聚合物组合物的方法，所述方法包括下列步骤： a)形成聚合物前体混合物，其包含 i)第一反应物，所述第一反应物包括具有式1、式1-A、式I-B或式I-C的结构的单体 的；其中X为化或I; 式I-C中m为1至5 ; 每个Rll独立地为取代或未取代的C2-C36亚烷基；〔2-。6亚环烷基；〔2-〔36亚締基尤2-〔36 亚环締基；〔2-。6亚烘基；〔5-。6亚芳基或〇5-〔36亚杂芳基； 每个L"独立地为单键广（甜2)。-广化CCH)q-广O-广S-广SO- ;-S〇2- ;-S〇3- ;-〇S〇2- ;-NRi2 -;-C0-广COO-广OCO-广OCOO- ;-C0NR13- ;-NR14c〇-广OCONRi日-;-NR16C00-或-NR"C0NR1S-; 每个Ar"独立地为包含一个W上的环的含舰、含漠或含祕Cs-Cse芳基或包含一个W上 的环的含舰、含漠或含祕Cs-Cse杂芳基； Ri2至RIS各自独立地为氨或CI-Cic烷基； 每个q独立地为选自1至10的整数；和 ii)第二反应物，所述第二反应物包括具有至少=个可聚合端基但不具有舰、漠或祕的 支化单体或低聚物；并且 b)使所述聚合物前体混合物与引发剂聚合。29. 根据权利要求28所述的方法，其中聚合物前体混合物中存在60重量％至90重 量％的第一反应物和10重量％至40重量％的第二反应物。30. 根据权利要求28所述的方法，其中第=单体存在于所述聚合物前体混合物中，所 述第=单体含有至少两个聚合端基。31. 根据权利要求30所述的方法，其中聚合物前体混合物中存在60重量％至90重 量％的第一反应物与10重量％至40重量％的第二反应物和第=单体。32. 用于医疗应用的不透射线的聚合物器件，所述器件或器件部件包括权利要求I至 27中任一项所述的聚合物组合物。33. 根据权利要求32所述的器件，其中聚合物为玻璃化转变溫度灯g)为25°C至5(TC 且在37°C下的橡胶态模量为0.IMPa至15MPa的形状记忆聚合物。34. 根据权利要求32所述的器件，其中聚合物呈现相对于溫度的玻璃化转变溫度灯g) 和TanS(损耗模量与储能模量之比）曲线；聚合物的最大形变率发生在环境操作溫度灯。） 下，该环境操作溫度与材料的Tan5值小于等于其峰值的60%时的溫度一致，且高于Tg。35. 根据权利要求32所述的器件用于留置、永久植入目的，W提供下列功能： a. 打开或保持开放的解剖腔； b. 对于任何生理流体或气流或对于所施加的治疗流体或气流，作为阀部分地关闭解剖 腔，或者完全闭塞管腔； C.解剖结构的支架，从而有助于器官、血管、消化、排泄物或气道功能的治疗回复； d. 解剖结构的支架，从而有助于骨科、颂面、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗回复； 或 e. 通过用贴剂覆盖组织解剖或切除术后的区域W帮助止血，例如用于肝脏或其他器官 的止血。36. 根据权利要求32所述的器件用于诊断或治疗仪器或器件目的，W提供下列功能： a. 用于下列目的导管：进入解剖位置；递送其他器件和/或治疗剂；或控制其他器件 或治疗剂的进入或递送；或 b. 用于提供有限时间的治疗益处的临时留置器件，例如置于血管中并留置一段时间例 如用于捕获血栓，并当完成治疗周期后随后被除去的腔静脉滤器。
【专利摘要】提供不透射线的聚合物组合物和制备该组合物的方法。该不透射线的聚合物组合物包括含有交联聚合物网络的聚合物组合物，该网络含有第一重复单元和第二重复单元，所述第一重复单元源自单官能单体，所述第二重复单元源自具有多于两个可聚合基团的交联剂单体和低聚物。还提供由不透射线的聚合物组合物所形成的器件。
【IPC分类】C08L25/08, A61K31/74, A61K49/04
【公开号】CN105209078
【申请号】CN201480027781
【发明人】S·D·古德里奇, J·P·卡斯尔伯里
【申请人】恩多沙普公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2903060A1, EP2968620A1, US20160024239, WO2014200594A1