具有增强的不透射线性的聚合物组合物的制作方法
【专利说明】具有増强的不透射线性的聚合物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请第61/787,345号的权益，其 全文以引用的方式纳入本说明书。
[0003] 关于联邦资助的研究或开发的声明
[0004] 无。
【背景技术】
[0005] 形状记忆材料定义为其在显著机械变形后回复预定形状的能力（K. Otsuka and C. Μ· Wayman, "Shape Memory Materials〃New York:Cambridge University Press, 1998)〇 形状记忆效应可由包括温度变化的多种刺激来引起，并且已在金属、陶瓷和聚合物中观察 到。从宏观的角度看，聚合物中的形状记忆效应不同于陶瓷和金属，原因在于在聚合物中可 实现较低的应力和较大的可回复应变。
[0006] 形状记忆聚合物（SMP)材料的基本热机械响应由四个临界温度限定。玻璃化 转变温度T g通常由模量-温度区间中的转折点来表示，并且对一些SMP体系而言，可 用作温度归一化的参考点。通过控制化学或结构，SMP提供使T g在数百度的温度范围 内变化的能力。预形变温度1是将聚合物变形至其临时形状的温度。根据所需的应力 和应变的水平，初始形变T d可在在T g以上或以下发生（Y. Liu, K. Gal I，M. L. Dunn, and Ρ· McCluskey,''Thermomechanical Recovery Couplings of Shape Memory Polymers in Flexure. "Smart Materials&Structures, vol. 12, pp. 947-954, 2003)。储存温度 Ts代表 不发生形状回复时的温度，并且等于或低于Td。储存温度Ts低于玻璃化转变温度T g。在 回复温度?；时，形状记忆效应被激活，使得材料基本上回复其初始形状。高于T s且通 常接近Tg。回复可通过将材料加热至固定的?；并随后保持而等温实现，或通过连续加热 达到并超过?；而等温实现。从宏观的角度看，聚合物将显示有用的形状记忆效应，条件 是其具有独特而显著的玻璃化转变（B. Sillion, "Shape memory polymers, 〃Act. Chimi que.，vol. 3, ρρ· 182-188, 2002)、橡胶态时具有模量-温度平台（(：.0.1^11，3.8.〇11111，？· Τ. Mather, L. Zheng, E. H. Haley, and Ε· B. Coughlin,''Chemically cross-linked polycycl ooctene: Synthesis, characterization, and shape memory behavior. ^Macromolecules. vol. 35, no. 27, pp. 9868-9874, 2002)以及形变过程中可达到的最大应变ε _与 回复后的永久塑性应变ε ρ之间具有大的差异（F. Li, R. C. Larock, "New Soybean Oil-Styrene-Divinylbenzene Thermosetting Copolymers. V. Shape memory effect. ^J. App. Pol. Sci·，vol. 84, pp. 1533-1543, 2002)。差值 ε_-ερ定义为可回复的应变 ε 回复， 而回复率定义为ε回复/ ε _。
[0007] 引起聚合物中的形状记忆的微观机制取决于化学性质和结构（T. Takahashi，Ν. Hayashi, and S. Hayashi，''Structure and properties of shape memory polyurethane block copolymers. ^J.App.Pol.Sci.,vol.60,pp.1061-1069,1996 ； J.R. Lin and L. I Chen，"Study on Shape-Memory Behavior of Polyether-Based Polyurethanes. II. Influence of the Hard-Segment Content· "J.App.Po I· Sci.，vol. 69, pp. 1563-1574, 1998 ;J. R. Lin and L. W. Chen，"Study on Shape-Memory Behavior of Polyether-Based Polyurethanes.I.Influence of soft-segment molecular weight. ^J. App. Pol. Sci. , vol 69, pp. 1575-1586, 1998 ；F.Li,ff. Zhuj X. Zhang, C. Zhao, and M. Xu，''Shape memory effect of ethylene-vinyl acetate copolymers. "J. App. Poly. Sci.，vol. 71，pp. 1063-1070, 1999 ;H. G. Jeon，P. T. Mather，and T. S. Haddad，''Shape memory and nanostructure in poly (norbornyl-POSS) copolymers. ^Polym. Int. , vol. 49, pp. 453-457, 2000 ；H. M. Jeongj S. Y. Lee, and B. K. Kim，''Shape memory polyurethane containing amorphous reversible phase. "J.Mat.Sci.，vol. 35, pp. 1579-1583, 2000 ;A.Lendlein，A.M. Schmidt，and R.Langer，〃AB-polymer networks based on oligo(epsilon-caprolactone) segments showing shape-memory properties. ^Proc.Nat.Acad. Sci. , vol. 98, n o. 3, pp. 842-847, 2001 ；G. Zhuj G. Liang, Q. Xuj and Q. Yu，''Shape-memory effects of radiation crosslinked poly (epsilon-caprolactone). ^J.App.Poly. Sci.，vol. 90, pp. 1589-1595, 2003)。聚合物中形状回复的一个驱动力是在热机 械循环期间产生并随后冷冻的低构象熵状态（C. D. Liu，S. B. Chun，P. T. Mather，L. Zheng, E. H. Haley, and E.B.Coughlin, ^Chemically cross-linked polycycloocten e : Synthesis, characterization, and shape memory behavior. ''Macromolecules· Vol. 35, no. 27, pp. 9868-9874, 2002)。如果聚合物在温度低于Tg或在一些硬聚合物区域的 温度低于Tg下的温度形变至其临时形状，那么内能回复力也将有助于形状回复。在任一情 况下，为实现形状记忆特性，聚合物应具有一定程度的化学交联以形成"记忆"网络或应包 含有限部分的用作物理交联的硬区域。
[0008] 将SMP以称为编程的方式进行处理，由此聚合物发生形变并设置成临时形状。 (A.Lendlein,S.Kelch,"Shape Memory Polymer,"Advanced Chemie, International Edition, 41，pp. 1973-2208,2002.)当暴露于适当的刺激时，SMP从临时形状基本回复至其 永久形状。根据初始单体体系的不同，所述刺激可为例如温度、磁场、水或光。
[0009] 对于温度是所选择的刺激的医疗设备中使用的SPM，外部热源可用来提供由医师 任意控制的形状回复，或者可利用身体的核心温度来刺激从环境温度进入身体或置于体内 的形状回复，所述环境温度可为室温。（Small W，et al. "Biomedical applications of thermally activated shape memory polymers^Journal of Materials Chemistry, Vol 20,pp3356-3366, 2010.)
[0010] 对于可植入的医疗器件，该器件的预期寿命可由其在体内应保持其机械特性和功 能的持续时间确定。对于可生物降解的器件，这一预期寿命被有意地缩短，从而提供一种使 材料和器件随时间而降解并且被人体的代谢过程所吸收的机制。对于不可生物降解的器 件一一称为生物耐久性器件或表现出生物耐久性的器件，其并不旨在降解并且其应更长时 间地维持其材料特性和功能，从而为患者的生命提供可能性。
[0011] 对于在体内使用的医疗器件，无论是永久植入物还是用于诊断或治疗目的的仪 器，临床应用通常需求利用常规的临床成像模式以使设备可视化的能力，所述常规的临床 成像模式例如X射线、荧光透视法、CT扫描和MRI。旨在通过X射线和荧光透视法成像的 设备通常包括金属或金属副产物以产生不透射线性。不透射线性是指电磁、尤其是X射线 相对地不能穿过致密材料，其描述为在放射摄影影像中呈现不透明/白色"不透射线"。材 料越不透射线，图像就呈现得越亮、越白（Novelline, Robert. Squire's Fundamentals of Radiology. Harvard University Press. 5th edition. 1997·)。鉴于 X 射线或焚光图像中 内容的复杂性，临床医生对图像中与材料的亮度或信号强度有关的图像质量很敏感。影响 材料的不透射线性亮度或信号强度的两个主要因素是密度和原子序数。要求不透射线性的 基于聚合物的医疗器件通常利用聚合物掺混物，所述聚合物掺混物掺入少量按重量百分比 计的重原子不透射线的填料，如二氧化钛（TiO 2)或硫酸钡（BaSO4)。器件的荧光可视化能 力取决于混入材料中的填料的量或密度，所述填料因其会不利地影响基础聚合物的材料特 性而通常限于少量。同时，医疗器件成像公司已研制出标准化液体造影剂，从而在X射线或 荧光透视期间当填充该造影剂时，由内科医生间歇使用而突出血管结构等。这种介质通常 包含重原子液（如碘）以产生不透射线性。
[0012] Mosner等报道了掺入碘的单体，他们报道了三种不同的三碘化芳族单体，这 三种单体的区别在于为了掺入的可均聚程度不同或所要求的共聚程度不同（Moszner et al. ''Synthesis and polymerization of hydrophobic iodine-containing methacryIates^Die Angewandte Makromolekulare Chemie 224(1995) 115-123)。荷兰的 Koole等人也研究了碘单体，如发表于1994至1996年的一系列的一碘化至三碘化芳族单体 (Koole et al. ''Studies on a new radiopaque polymeric biomaterial, ^Biomaterials 1994Nov ；15(14) :1122-8.Koole et al. "A versatile three-iodine molecular building block leading to new radiopaque polymeric biomaterials, Biomed Mater Res, 1996Nov;32 (3) :459-66)。这包括一碘化芳族甲基丙烯酸酯共聚物体系在 鼠体内的2年植入研究的生物相容性结果（Koole et al. "Stability of radiopaque iodine-containing biomaterials, ^Biomaterials 2002Feb ;23 (3):881-6)〇 Koole 在于1994年8月最初作为欧洲专利申请提交的美国专利6,040,408中也讨论了该碘 化单体，该美国专利将其权利要求限制为包含不超过两个共价键合的碘基团的芳族 单体（US Patent6, 040,408,"Radiopaque Polymers and Methods for Preparation Thereof, 〃KooIe, 2IMar 2000)。此外，Brandom 等人的美国专利申请 20060024266 要 求保护形状记忆聚合物中的多碘化芳族单体，从而突出了可结晶聚合物侧基的用途（US Patent Application 20060024266, ^Side-chain crystallizable polymers for medical applications, Brandom et al. , 05Jul 2005)〇
[0013] WO 2012/019145和美国序列号第61/762, 416号记载了具有交联的不透射线的碘 化芳族单体的形状记忆材料。这两个申请均以全文引用的方式纳入本说明书。
[0014] 具有包括增强的不透射线性的有用特性的材料（包括形状记忆聚合物）是期望 的。作为具体的实例，期望的是具有增强的不透射线性的形状记忆材料可用于使具有小的 尺寸和厚度的生物材料植入物成像同时保持重要的性能特性，包括在部署导管时显示的快 速形状保持和防止碎片破裂和释放的机械耐久性。
【发明内容】
[0015] 通常提供具有有用的不透射线性特性的不透射线的聚合物、组合物或材料。有用 的不透射线性特性包括增强的不透射线性。如本说明书中所用的"增强的不透射线性"并非 旨在反映不透射线性的具体数值或绝对量度，而是指具有可用于所需目的的不透射线性特 性的组合物。一方面，增强的不透射线性用于本文中描述的聚合物和本文中描述的掺入聚 合物的器件成像。一方面，增强的不透射线性用于将本文中描述的聚合物配制成具有所需 特性的材料和器件，所需特性包括比不使用本说明书所描述的聚合物的材料和器件具有更 小的尺寸和/或更薄的厚度。如本说明书所使用的，且另有相反说明的除外，术语"材料"、 "聚合物"、"组合物"、"复合材料"和其他类似术语用来指由本说明书所述的单体部分和其他 基团制得的聚合物材料。
[0016] -方面，增强的不透射线性决定用于形成本发明的聚合物组合物的不透射线的单 体的量。在一个实施方案中，本发明的材料中的不透射线部分的负载量高于其他材料，而不 会在本发明的材料中诱导脆性。在一个实施方案中，在用于形成本发明的聚合物组合物的 聚合物前体混合物中，如本发明进一步所述，更高的不透射线单体的负载量可通过使用簇 生交联剂实现。一方面，簇生交联剂在使组合物的其他部分交联方面比其他交联剂更有效。 在本发明所述的一些材料中，与其他的材料相比，增强的不透射线性反映在聚合物中更高 重量％的不透射线元素（如碘、溴或祕）。
[0017] -方面，所公开的不透射线的聚合物是形状记忆聚合物（SMP)。一方面，所公开的 组合物和化合物可用于医疗器件。一方面，所公开的组合物和化合物可以是本发明所定义 的且是本领域已知的形状记忆聚合物，但不以使用形状记忆特性的方式使用。一方面，化合 物和组合物可以或不可以被外部触发。一方面，所公开的组合物和化合物是"空间触发的"， 这是通常使用的短语。在空间触发材料中，材料一旦除去空间约束便回复其初始形状，例 如，当线圈状样品从其显现于扩展导管内的临时拉伸构型回复其线圈状时，即是这样的情 形。一方面，本发明所公开的组合物和化合物是"热触发的"，这是通常使用的短语。在热触 发材料中，材料在热刺激时回复其初始形状。
[0018] 应当明确的是，本发明所描述的某些组合物和化合物在技术上可具有形状记忆特 性，但这些特性会或不会用在本发明的器件和方法中。如本说明书所使用的，在此描述和公 开的化合物和组合物旨在包括可适用的形状记忆方面和非形状记忆方面。如果使用形状记 忆聚合物描述具体的实施方案，应理解，没有特别限定为具有形状记忆特性的其他化合物 和组合物可以互换并用于该实施方案中。
[0019] -方面，提供通过第一反应物与第二反应物聚合得到的聚合物组合物，所述第一 反应物包括不透射线功能，所述第二反应物包含三个以上可聚合基团。在一个实施方案中， 聚合物组合物是交联的。聚合物组合物包含来自第一反应物的多个重复单元和来自第二反 应物的多个重复单元。在一个实施方案中，第一反应物包括一个以上单体，所述单体包括碘 或溴或铋以及包括可聚合基团。第二反应物包括交联剂。可用于本发明的交联剂包括单体 或预聚物，所述单体或预聚物为支化的且包含至少三个可聚合端基，但不包含碘、溴或铋。 在一个实施方案中，可聚合端基位于支链的末端。交联单体或低聚物可包含至少三个（甲 基）丙烯酸酯、（甲基）丙烯酰胺或苯乙烯基团。在其他实施方案中，单体或低聚物可包含 3至20、6至20或8至20个可聚合基团。交联单体或低聚物除可聚合基团以外还可包含 一个以上末端官能团。例如，交联单体或低聚物还可包含一个以上的末端酰氯、末端羧基、 末端酯基或末端酰胺基。在一个实施方案中，来自第一反应物的重复单元的重量百分比为 65至95重量％、79至90重量％或75至85重量％，并且来自第二反应物的重复单元的重 量百分比为5至35重量％、10至30重量％或15至25重量％。还提供含有权利要求1的 聚合组合物的交联聚合物组合物。
[0020] 用于本发明的包含碘、溴或铋的反应物包括由式1、式1-A、式I-B或式I-C的结构 表示的单体，其中式中的术语如下所述。
[0022] 在式1、式1-A、式I-B和式I-C中：
[0023] X 是 Br 或 I ;
[0024] 式I-C中的m为1至5;
[0025] 每个Rn独立地为取代的或未取代的C2-C36亚烷基；C 3_C36亚环烷基；(：2-(：36亚烯基； 〇5 -〇36亚环烯基；c 2-c36亚炔基；c 5-<:36亚芳基；或c 5-c36亚杂芳基；
[0026] 每个L11 独立地为单键；-(CH2) q-厂(HCCH) q- ;-S- ;-S0- ;-S02- ;-S03- ;-0S02-; -NR12- ;-CO- ;-COO- ;-OCO- ;-OCOO- ;-CONR13- ;-NR14CO- ;-OCONR15- ;-NR16COO-或-NR17CONRis-;
[0027] 每个Ar11独立地为包含一个以上环的含碘、含溴或含铋C 5_C36芳基，或包含一个以 上环的含碘、含溴或含铋(：5-(： 36杂芳基；
[0028] 每个R12-Ris独立地为氢或C「C1Q烷基；
[0029] 每个q独立地为选自1至10的整数。
[0030] 在一个实施方案中，第一反应物包括由下式表示的单体
[0031]
[0032] 其中r为2至36的整数。在不同的实施方案中，r为6至12、6至16或8至20。 第一反应物还可包括第一碘化单体和第二碘化单体，所述第一碘化单体由具有r的第一值 的式I-D表示，所述第二碘化单体由具有不同于r的第一值的第二值的式I-D表示。在一 个实施方案中，对于由式I-D表示的单体，碘原子的平均数为3,但该单体还可包括具有更 小的碘原子数的组分。
[0033] 一方面，交联单体或低聚物包括中间部和至少两个端部，至少一个端部为支化的。 在一个实施方案中，交联单体可由下式表示
[0034] Y1-L1-R1-L1 Y2 (式 2)
[0035] 其中R1为中间部，Y1和Y 2为端部，且L1为连接部。
[0036] 在一个实施方案中，式2的中间部R1为取代的或未取代的C2-C 36亚烷基工3-(：36亚 环烷基、C2-C 36亚烯基、C3-C36亚环烯基、C2-C36亚炔基、C 5-C36亚芳基、C 5-(]36亚杂芳基、式3 的低聚聚醚、式4的低聚聚碳酸酯、式5的低聚聚氨酯，其中式3、式4和式5如下：
[0038] 并且其中，式3中的记3为C 4-C2。亚烷基，且nl为1至50的整数；式4中的R 24为 C3-C2。亚烷基，且n2为1至50的整数；式5中的R25为脂族基团、取代或未取代的C 2-(：36亚 烷基、C3-C36亚环烷基、C 2_C