次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷或其任意组合在制备治疗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷或其任意组合在制备治疗肿瘤药物中 的应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长 的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其 明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并 常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最 终造成患者死亡。
[0003] 世界卫生组织（WHO)此前发布研究报告，警告未来将出现癌症病例大爆发的情 况，呼吁民众调整生活方式，必须考虑限制酒精和糖分的摄入，以及戒烟。报告说，中国的癌 症在2012年的发病个案几乎占了全球一半，高居第一位，并预测2035年全球新癌症病例将 增加近一半。
[0004] 我国大规模的癌死亡及发病调查数字表明，各地的恶性肿瘤发病率不完全一致， 有地理分布特色。但从全国来说，常见而又重要的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝 癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等十大肿瘤。其中以肺癌、胃癌、食管癌、肝 癌、乳腺癌、宫颈癌最为多见，约占全部恶性肿瘤的70% - 80%。男女老少，任何年龄都有 患癌的可能，患癌的危险性一般随年龄的增长而增长，但也受居住环境，生活方式，遗传因 素等影响。
[0005] 近年来，化疗作为一种全峰性治疗手段，在癌症的综合治疗中占有越来越重要的 地位。
[0006] 传统的化学治疗方法依据肿瘤是一类细胞增殖、分化异常的疾病，化疗药有"细 胞毒"和促进分化等作用，可以杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞 的分化等，从而可以治疗或治愈肿瘤。但是传统的化疗药物的选择性差，在取得治疗效果的 同时，常出现不同程度的毒副作用，并且会导致肿瘤细胞耐药（原发性和/或继发性耐药）， 一级动力学杀伤，不能杀死所有的肿瘤细胞，残存肿瘤细胞常常会复发、转移。
[0007] 核苷（nucleoside)由碱基和五碳糖（核糖或脱氧核糖）连接而成，即噪呤的N-9 或嘧啶的N-1与核糖或脱氧核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的化合物，包括核糖核苷和 脱氧核糖核苷两类。构成RNA的核苷是核糖核苷，主要有腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷。构成DNA 的核苷是脱氧核糖核苷，主要有脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胞苷和脱氧胸苷。核苷可从水解 核酸来制备。用吡啶水溶液、氧化铝或酶促水解核糖核酸RNA，可得到核糖核苷；用氧化铝 或酶水解脱氧核糖核酸DNA可得到脱氧核糖核苷。核苷也可用化学方法合成。适当保护的 核糖或脱氧核糖与碱基衍生物缩合，可得到相应的核糖核苷和脱氧核糖核苷。
[0008] 核苷是核酸的主要组分。有些核苷及其衍生物具有显著的生理功能，如5-氟尿嘧 啶脱氧核苷能抗肿瘤，毒性比5-氟尿嘧啶低，对肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌有一定 疗效。胞嘧啶阿拉伯糖苷对缓解白血病有显著效果。5'-脱氧-5'-碘尿嘧啶核苷是治 疗病毒性角膜炎的特效药。碱基是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分，碱 基主要有A (ADENINE腺嘌呤）、T (THYMINE胸腺嘧啶）、C (CYTOSINE胞嘧啶）、G (GUANINE鸟 嘌呤），另有U(URACIL尿嘧啶），现已有关于研究以上五种碱基在治疗肿瘤中的应用的报 道。
[0009] 黄嘌呤是一组通常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂，特别用于治疗哮喘症状。 黄嘌呤的衍生物包括咖啡因，茶碱，可可碱（主要在巧克力中发现），和马黛因，是嘌呤降解 途径的产物，并会在黄嘌呤氧化酶的作用下转换为尿酸。次黄嘌呤，主要用作为抗恶性肿瘤 药6-巯嘌呤的中间体常用于治疗急性和慢性肝炎及风湿性心脏病，并有增加白血球等功 效。黄苷为黄嘌呤的N-9与D-核糖的C-1通过β糖苷键连接而形成的化合物。目前尚未 见将次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷或其任意组合应用于肿瘤治疗领域。
【发明内容】
[0010] 鉴于上述现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种次黄嘌呤、次黄苷、 黄嘌呤、黄苷或其任意组合在制备治疗肿瘤药物中的应用，解决了现有的治疗肿瘤的药物 疗效不显著、副作用大、易致耐药性的技术问题。
[0011] 为了实现以上目的，本发明的技术方案为：
[0012] 次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷或其任意组合在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0013] 具体的，分别对次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷的抑癌作用研究发现次黄嘌呤、 次黄苷、黄嘌呤、黄苷的浓度为100 μ g/mL时，次黄嘌呤对宫颈癌细胞株Hela的抑制率为 88 %，次黄苷对人皮肤T细胞淋巴瘤Hut-78细胞株的抑制率为93 %，黄嘌呤对宫颈癌细胞 株Hela的抑制率为80 %，黄苷对人肝癌细胞株Η印G-2的抑制率为82 % %。
[0014] 优选的，还包括次黄嘌呤、次黄苷、黄嘌呤、黄苷或其任意组合与人体碱基、核苷或 脱氧核苷中的一种或几种的组合在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0015] 优选的，所述人体碱基为人体嘌呤和/或人体嘧啶，所述人体嘧啶为胞嘧啶、尿嘧 啶或胸腺嘧啶中的一种或几种。
[0016] 优选的，所述人体碱基为腺嘌呤和/或鸟嘌呤。
[0017] 优选的，所述核苷为鸟苷、胞苷、腺苷或尿苷中的一种或几种。
[0018] 优选的，所述脱氧核苷为脱氧鸟苷、脱氧胞苷、脱氧胸苷、脱氧腺苷或脱氧尿苷中 的一种或几种。
[0019] 具体的，本发明将次黄嘌呤CAS号为68-94-0、次黄苷CAS号为58-63-9,黄嘌呤 CAS号为69-89-6、黄苷CAS号为146-80-5、脱氧腺苷、CAS号为958-09-8,脱氣鸟苷、CAS 号为961-07-9、脱氧胞苷、CAS号为951-77-9,脱氧胸苷、CAS号为50-89-5,腺苷、CAS号为 58-61-7,鸟苷、CAS 号为 118-00-3、胞苷、CAS 号为 65-46-3,尿苷、CAS 号为 58-96-8,腺嘌 呤、CAS号为73-24-5,鸟嘌呤、CAS号为73-40-5,胞嘧啶CAS号为71-30-7、尿嘧啶CAS号为 66-22-8、胸腺嘧啶、CAS登记号为65-71-4,共17个化合物中的一种或多种进行组合制备治 疗肿瘤的药物。其中任意2个、3个、4个化合物的组合进行抑瘤效果的实验，任意2个化合 物的组合数为：17X 16/2 = 136 ;任意3个化合物的组合数为：17X 16X 15/3X 2 = 4080/6 =680 ;任意4个化合物的组合数为17X16X15X14/4X3X2 = 57120/24 = 2380,共进行 初步抑瘤效果检验实验3196次。发现所有的组合均有不同的抑瘤效果，从中进行筛选，选 取抑瘤效果较好，抑制率达70%以上的组合继续进行研究。
[0020] 优选的，所述应用中各组分的质量比为核苷：脱氧核苷：人体嘌呤：人体嘧啶：次 黄嘌呤：次黄苷：黄嘌呤：黄苷为1-10 :0-10 :0-10 :0-10 :1-10 :0-10 :0-10 :0-10或脱氧腺 苷：胞苷：次黄嘌呤：次黄苷为1-10 :1-5 :1-5 :1-8或黄嘌呤：次黄苷：腺苷为1-5 :1-10 : 1-10或腺嘌呤：黄苷：次黄苷为1-10 :1-6 :1-10或腺苷：脱氧胸苷：次黄苷为1-10 :1-6 : 1-10或鸟苷：次黄苷：腺苷：腺嘌呤为1-6 :1-10 :1-10 :1-6或次黄嘌呤：次黄苷：黄嘌呤： 黄苷为1-10 :1-10 :0-10 :〇-8或胸腺嘧啶：腺苷：脱氧胞苷：次黄苷：次黄嘌呤：黄苷：黄嘌 呤为1-10 :1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6或尿苷：鸟嘌呤：腺苷：次黄苷：次黄嘌呤：黄 苷：黄嘌呤为1-10 :1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6或鸟苷：胞苷：胸腺嘧啶：次黄苷：次黄 嘌呤：黄苷：黄嘌呤为1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6 :0-6或脱氧腺苷：脱氧鸟苷：次黄苷 为 1-6 :1-10 :1-10〇
[0021] 优选的，所述应用中各组分的质量比为脱氧腺苷：胞苷：次黄嘌呤：次黄苷为3 :1 : 1 :2或黄嘌呤：次黄苷：腺苷为1 :3 :4或腺嘌呤：黄苷：次黄苷为3 :2 :5或腺苷：脱氧胸苷： 次黄苷为3 :2 :4或鸟苷：次黄苷：腺苷：腺嘌呤为2 :3 :3 :2或次黄嘌呤：次黄苷：黄嘌呤： 黄苷为1 :2 :2 :1或胸腺嘧啶：腺苷：脱氧胞苷：次黄苷：次黄嘌呤：黄苷：黄嘌呤为1 :1 :1 : 2 :1 :1 :1或尿苷：鸟嘌呤：腺苷：次黄苷为1 :1 :2 :1或鸟苷：胞苷：胸腺嘧啶：次黄苷：次黄 嘌呤：黄苷为1 :3 :1 :1 :1 :1或脱氧腺苷：脱氧鸟苷：次黄苷为2 :3 :3。
[0022] 具体的，组合物的总浓度为0. 5mmol/L(小于150 μ g/ml，浓度有脱氧腺苷、胞 苷、次黄嘌呤、次黄苷（浓度比为：3 :1 :1 :2)，2黄嘌呤、次黄苷、腺苷（浓度比为：1 :3 :4)，3 腺嘌呤、黄苷、次黄苷（浓度比为：3 :2 :5)，4腺苷、脱氧胸苷、次黄苷（浓度比为：3 :2 :4)，5 鸟苷、次黄苷、腺苷、腺嘌呤（浓度比为：2 :3 :3 :2)，6次黄嘌呤：次黄苷：黄嘌呤：黄苷（浓 度比为：1 :2 :2 :1)，7胸腺嘧啶：腺苷：脱氧胞苷：次黄苷：次黄嘌呤：黄苷：黄嘌呤（浓度比 为：1 :1 :1 :2 :1 :1 :1)，8尿苷：鸟嘌呤：腺苷：次黄苷（浓度比为：1 :1 :2 :1)，9鸟苷：胞苷： 胸腺嘧啶：次黄苷：次黄嘌呤：黄苷（浓度比为:3 :1 :1 :1 :1)，10脱氧腺苷：脱氧鸟苷： 次黄苷（浓度比为：2 :3 :3)。
[0023] 抑癌研究表明，组合1对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H460具有较好的抑制作用， 抑制率为97 %，并且对其他癌细胞的抑制率液普遍提高，组合2对人食道癌细胞株Ec9706 具有较好的抑制作用，抑制率为95 %，组合3对人胃腺癌细胞株AGS具有较好的抑制作用， 抑制率为91 %，组合4对人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制作用，抑制率为88%，组 合5对人卵巢癌细胞株SK0V3、Caski具有较好的抑制作用，抑制率为85%，组合6对人卵 巢癌细胞株Caski具有较好的抑制作用，抑制率为88%，组合7对人非小细胞肺癌细胞株 NCI-H460具有较好的抑制作用，抑制率为86 %，组合8对人卵巢癌细胞株SK0V3具有较好 的抑制作用，抑制率为82 %，组合9对人胃腺癌细胞株MGC-803具有较好的抑制作用，抑制 率为87 %，组合10对人肺腺癌细胞株SPC-A-I具有较好的抑制作用，抑制率为89 %。其中 组合1和组合2对各种癌细胞的抑制率最佳，培养72h的肿瘤细胞抑制效果均优于48h。
[0024] 优选的，所述药物为注射剂、缓释注射剂