导入有[18f]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描放射性示踪剂、其的合成及利用 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及导入有[18F]氣甲基的脑神经炎症祀正电子发射断层扫描放射性示踪 剂、其的合成及利用其的生物学结果评价方法，更详细地设及利用选择性末梢神经苯二氮 卓受体（外周型苯二氮卓受体（P BR，pe;ri地eral benzodiazephine receptor))影像用放 射性示踪剂通过正电子发射断层扫描(PET)可评价对于脑神经炎症影像化的有用性的导入 有[1叩]氣甲基的N-(2-氣甲氧基苯基）-N-(4-苯氧基化晚-3-基）乙酷胺（N-(2-fluo;romethoxybenz;yl)-N-(4-地enoxypy;ridin-3-yl)acetamide)、其的合成及利用其的 体外结合亲和度、脂肪亲和度及脑神经炎症模型中的药代动力学评价。
【背景技术】
[0002] 中枢神经系统的小胶质细胞(microglial cell)贡献于神经系统的活性化、稳态 维持，并分泌神经系统亲和性物质（神经营养蛋白（neu rotro地in))或氧化氮或诱发炎症 的细胞因子等，从而具有引起神经细胞的维持或调亡(apoptosis)等的功能。实际上，在阿 尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿氏病等多种退行性神经系统疾病、脑梗塞或脑损伤及脑感 染等的疾病中报告有小胶质细胞的活性化。并且，众所周知，作为阿尔茨海默病的发病及发 展因素的β戊基的沉着诱发小胶质细胞的活性化。
[0003] 根据报告，当前，小胶质细胞的活性化由存在于线粒体的膜的18kDa的转位蛋白 (TSP0,化anslocator protein)的表达的增加而发生，在疾病发生的数时间内开始并持续 数日。因而，在多种中枢神经系统疾病中小胶质细胞的转位蛋白表达程度的测定可作为对 神经炎症过程中的细胞活性化进行评价的生物体内生物标记利用。实际上，1984年最初开 发了由用于评价转位蛋白的正电子发射断层扫描(PET，Positr on血ission Tomography) 用放射性示踪剂标记C-11伴衰期20.4分钟）的[llC]-(R)-PKm95((R)-N-甲基-N-(l-甲基 丙基）-1-(2-氯苯基）异哇嘟-3-氨甲酯）（[llC]-(R)-PK11195((R)-N-methyl-N-(l-methyIpropyl )-1-(2-chlorophenyl )isoquinoline-3-carboxamide)，上述[ιι0]-(Κ)-PK11195((R)-N-甲基-N-(l-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异哇嘟-3-氨甲酯与异哇嘟结合蛋白 (IBP,isoquinoline binding protei η)相结合。
[0004] 但是，由于使用的放射性同位素碳-11的短的半衰期和配体ΡΚ11195的非特异性结 合及低信噪比（si即曰1 to noise ratio)的问题，在广泛使用中，[iiC]-(R)-PK11195存在限 制性。最终，在过去的20年里，开发用于脑神经炎症影像的多种新的放射性示踪剂，作为其 中之一，开发出[iiC]DAA1106(N-5-氣代-2-苯氧基苯基）-N-(2,5-二甲氧基苄基）乙酷胺 ([iiC]DAA1106(N-5-fluor〇-2-phenoxyphenyl)-N-(2,5-dimeth oxybenzyl)acetamide) 等，上述[iiC]DAA1106(N-5-氣代-2-苯氧基苯基）-N-(2,5-二甲氧基苄基）乙酷胺与[iiC]-(R)-PK11195相比，摄取量为4倍W上，且身体内的代谢物不通过血脑屏障(blood brain ba rrier)。但是，还发表如下：[lie] DAAl 106存在对转位蛋白呈现低的特定信号（specific signal)的问题。为了克服[lie化AA1106具有的药代动力学缺点而开发的[lie]外周型苯二 氮卓受体28(N-乙酷基-N-(2-[iiC]甲氧基苄基）-2-苯氧基-5-氨基化晚（[llC]PBR28(N-acety；L-N-(2-[llC]methoxybenz;yl)-2-pheno巧-5-py;ridinamine))维持[llC]DAA1106具有 的基本化学结构，并具有高的信噪比（Signal-to-noise)特性，从而作为脑神经炎症影像放 射性示踪剂验证多种有效性来进行临床研究。但是，由于[lie]外周型苯二氮卓受体28也是 由半衰期短的碳-11标记的化合物，因而存在如下缺点:是生产之后可短时间使用的放射性 示踪剂，不仅伴随的放射线覆盖可能性高，而且当生产一次时，可根据所拥有的正电子发射 断层扫描设备数量最多只能适用于两名患者。
[0005] 相反，作为另一正电子发射放射性核素的氣-18具有较长的半衰期(ti/2=109.8分 钟），随着使利用有机合成法的目标化合物的标记方法变得容易，生产后，较长时间在多个 正电子发射断层扫描设备中可应用于利用放射性示踪剂的诊断。
[0006] 因而，当前需要既可简单且有效地标记放射性同位素氣-18,又可实现选择性脑神 经炎症标记的放射性示踪剂。但是，为了导入氣-18,不可缺少地需要其优秀性至今得到证 明的[11口外周型苯二氮卓受体28结构的变化，由此生物学特性不同。
[0007] 在本发明中，为了在尽可能不改变[11口外周型苯二氮卓受体28的结构的情况下标 记氣-18,设计导入了在[lie]外周型苯二氮卓受体28原结构中仅换氨原子和氣原子的氣甲 基的新结构，从而认为可解决上述的缺点，来完成了本发明。
[0008] 在具有药物活性的化合物中标记有碳-11的甲氧基和相同结构的氣甲基具有Και 抽和 R-C 此 F(R 为医药品） 的分子式差异，其作为仅由氣原子 (F) 取代氨原子化) 的化合物， 与临近碳原子的范德华半径(van der Waals radius)分别作为Η(1.2?)Α和F(].47A具有结 构相似性，在多种活性医药品应用研究中发表如下事例：当使氨原子变为氣原子时，增加祀 结合亲和度及中枢神经类医药品的情况下血脑屏障（BBB，Blood-Brain Barrier)通过的效 率等。氣甲基氣-18标记方法可利用使用辅基的两个步骤反应，或导入Ξ挫Ξ氣甲横酸醋 (tria zolium triflate)离去基团之后，通过一个步骤反应，在目标活性医药品的苯酪位 置选择性地进行标记。因此，需要利用脑神经炎症祀影像氣-18标记放射性示踪剂的退行性 脑部疾病的诊断，为此需要导入有氣甲基的氣-18标记放射性示踪剂（[1中]氣甲基-外周型 苯二氮卓受体（[i 8F]Fluo;romethyl-PBR)，[i8F]Fluo;romethyl-Pe;ripheral Benzodiazephine Radiotracer)的合成及有用性评价。
[0009] 像运样，在韩国公开特许第2011-0071072号中提出与外周型苯二氮卓受体的生物 体内影像化相关的技术。
[0010] W下，将在韩国公开特许第2011-0071072号中公开的神经炎症的影像化方法作为 现有技术进行简要说明。
[0011] 图1为表示在韩国公开特许第2011-0071072号（W下称为"现有技术"）中细针穿刺 (FNA)之后，第7天在大鼠的脸部神经核中的生物体内影像化第一结合的相对强度的图表。 如图1所示，现有技术的神经炎症的影像化方法包括:步骤(i)，将方案1至方案16中任一项 中确定的生物体内影像化剂给药到对象体;步骤（ii)，在上述对象体中将生物体内影像化 剂与外周型苯二氮卓受体相结合;步骤(iii)，通过生物体内影像化过程检测借助上述生物 体内影像化剂的放射性同位素发射的信号;步骤(iv)，生成上述信号的位置和/或量的影像 标识；W及步骤(V)，测定在上述对象体中的外周型苯二氮卓受体表达分布及程度，此时上 述表达与借助上述生物体内影像化剂发射的上述信号具有直接的相关关系。
[0012] 但是，利用基于现有技术的神经炎症的影像化方法难W对放射性物质的有用性进 行评价，由此需要用于评价放射性物质的有用性的方法。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于，为了解决如上所述的问题，通过药代动力学评价，在利用新型 脑神经炎症祀正电子发射断层扫描放射性示踪剂导入有氣甲基的氣-18标记放射性示踪剂 的合成、结合亲和度、脂肪亲和度及神经炎症模型中，发现与现有碳-11标记脑神经炎症祀 放射性示踪剂相比具有优秀的影像，从而完成了本发明。
[0014] 在本发明中，适用利用上述的辅基或Ξ挫Ξ氣甲横酸醋前体导入氣甲基的氣-18 标记方法，来引出高的放射化学收率、高的非放射性及短的合成工序，从而开发氣-18标记 放射性示踪剂，并验证选择性脑神经炎症祀正电子发射断层扫描影像有用性，来完成了本 发明。
[001引因此，本发明的目的在于，提供导入有[18F贏甲基的脑神经炎症祀正电子发射断 层扫描放射性示踪剂、其的合成及利用其的生物学结果评价方法，可适用对脑神经炎症疾 病诊断实用的可适用性高的作为正电子发射核素的氣-18放射性同位素，并提供用于高的 末梢神经苯二氮卓受体祀亲和度及脑神经炎症影像的理想的药代动力学信息。
[0016] 根据用于实现如上所述的目的的本发明的特征，本发明通过导入有[18門氣甲基 的脑神经炎症祀正电子发射断层扫描放射性示踪剂的合成来实现，使用在正甲基-外周型 苯二氮卓受体28(Normeth^-PBR28)中导入Ξ挫Ξ氣甲横酸醋（triazolium triflate)的 化合物作为前体，并通过一个步骤在氣甲基中标记氣-18。
[0017] 并且