一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法，所述血管支架包括支架本体，还包括钙磷过渡层和再生载药涂层，所述钙磷过渡层位于所述支架本体的表面，所述再生载药涂层位于所述钙磷过渡层的表面，所述再生载药涂层与所述钙磷过渡层的成分相同、且固定药物。本发明的贡献为在没有使用聚合物的可生物降解涂层中固定药物，而且可以通过调节再生载药涂层来控制药物释放。实验结果表明此无聚合物可降解载药涂层有效的抑制血管内膜增生，避免了再狭窄的发生。
【专利说明】
一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医疗器械技术领域，涉及一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法。
【背景技术】
[0002]随着七十年代晚期经皮血管成形术(PCI)和八十年代晚期血管支架的出现，血管再狭窄是PCI—直存在的重要缺陷。而载药心血管支架的出现大大降低了再狭窄的发生。之前使用的惰性涂层，不可降解高分子载体材料的血管沉积以及长期的不良影响也引发出许多新的问题。目前常用的药物涂层支架的制备方法是将聚合物，多为聚乳酸及其共聚物，与抑制再狭窄的药物制成混合溶液，涂敷到血管支架表面，溶剂干燥后即在支架表面形成一层聚合物药物涂层。但是，传统使用的聚合物涂层不能保持完全惰性，聚合物而引起的过敏反应频繁被报道，如增加血管壁的炎症，血栓反应，平滑肌细胞凋亡，而且聚合物与血管支架结合力较差，消毒、手术输送过程及植入血管后血液的冲刷过程中，极易脱落，这一缺陷大大限制了可降解聚合物载药涂层在药物血管支架的发展。如专利CN101703428B中公开了一种具有防再狭窄涂层的血管支架及其制备方法，其中血管支架表面用超声雾化喷涂有聚合物载药涂层。该专利中使用了聚合物作为载药涂层，因此存在上述的由聚合物而引起的缺陷。
【发明内容】
[0003]为了克服现有技术的不足，本发明提供一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法，本发明既满足无聚合物添加，能在体内进行生物降解，又提高涂层与血管支架结合力，在活性药物可以存活的温度下，利用多孔结构的钙磷涂层生成过程中固定药物，可以起到提高载药量，充分发挥药物活性，又能调控释放的目的。
[0004]本发明提供了如下的技术方案:
一种具有可降解载药涂层的血管支架，包括支架本体，还包括钙磷过渡层和再生载药涂层，所述钙磷过渡层位于所述支架本体的表面，所述再生载药涂层位于所述钙磷过渡层的表面，所述再生载药涂层与所述钙磷过渡层的成分相同、且固定药物。
[0005]血管支架与过渡层结合牢固，而载药涂层又是在过渡层基础上再生的一层相同成分的钙磷涂层，在涂层生长过程中载药，既固定了药物，也为释放做好了铺垫。所述过渡层与血管支架之间具有较高的结合力，同时与再生载药涂层之间因具有相同的成分结合也更牢固，过渡层的存在增强血管支架与再生载药涂层之间的结合力。载药涂层通过两方面释放，一个是多孔的涂层结构，一个是生物可降解涂层的逐渐降解。
[0006]在上述方案中优选的是，所述钙磷过渡层在所述支架本体的表面生成，与所述支架本体固定在一起。
[0007]在上述任一方案中优选的是，所述钙磷过渡层通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在所述支架本体的表面生成。
[0008]在上述任一方案中优选的是，所述再生载药涂层为在钙磷过渡层的生成过程中同时固定药物的涂层。
[0009]所述的再生载药涂层由可生物降解的钙磷涂层及搭载药物组成，药物固定与钙磷涂层生成同时进行，并且药物固定在钙磷涂层的多孔结构中。
[0010]在上述任一方案中优选的是，所述钙磷过渡层的材质为包含钙离子和磷酸根离子的材质。
[0011]在上述任一方案中优选的是，所述钙磷过渡层的材质为羟基磷灰石。
[0012]在上述任一方案中优选的是，所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.2-3。
[0013]在上述任一方案中优选的是，所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.66。
[0014]在上述任一方案中优选的是，所述钙磷过渡层的厚度为1-30μπι。过渡层与血管基底的结合强度为30-1 OOMPa。
[0015]在上述任一方案中优选的是，所述的血管支架指目前医学上使用的各种血管支架。所述支架本体优选为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、丝材编织血管支架，管材激光切割血管支架、模铸血管支架、焊接血管支架。
[0016]在上述任一方案中优选的是，所述支架本体优选为不锈钢血管支架、镍钛合金血管支架或钴铬合金血管支架。
[0017]在上述任一方案中优选的是，所述再生载药涂层的药物固定的过程为:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6_24h，静置于35-40°C的干燥箱内。随着多孔的钙磷涂层逐渐生成，药物固定在生成的涂层的多孔结构中间。
[0018]—般药物很难溶于饱和盐溶液，所以采用先溶于有机溶剂，然后再用饱和溶液稀释的方法，有机溶剂将所述药物溶解即可。
[0019]在上述任一方案中优选的是，所述饱和盐溶液为含有钙磷元素的饱和盐溶液。
[0020]在上述任一方案中优选的是，所述再生载药涂层的药物固定的过程为:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6、12或24h，静置于37°C的干燥箱内。
[0021]在上述任一方案中优选的是，所述药物包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、15-晶状去氧精胍啉、吗替麦考酚酯、雷帕霉素及其衍生物、缩酚酸环醚霉素、康乐霉素、斯伯格埃林、灵菌素、免疫抑制剂、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布累迪宁、麦考酚酸、布雷菲得菌素、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D中的一种或几种。
[0022]在上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种。
[0023]在上述任一方案中优选的是，所述支架本体在使用前要进行预处理，除去表面的杂质及油污，以利于过渡层的制备，其过程为:将所述支架本体在有机溶剂中超声清洗5-15分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗5-15分钟，然后在去离子水中超声清洗5-15分钟，取出自然晾干。
[0024]在上述任一方案中优选的是，所述支架本体在使用前要进行预处理，其过程为:将所述支架本体在有机溶剂中超声清洗10分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗10分钟，然后在去离子水中超声清洗10分钟，取出自然晾干。
[0025]本发明还提供所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以各下步骤:
(1)血管支架清洗:所述支架本体在使用前需进行预处理，除去表面的杂质及油污，以利于过渡层的制备，其过程为:在有机溶剂中超声清洗5-15分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗5-15分钟，然后在去离子水中超声清洗5-15分钟，取出自然晾干；
(2)制备钙磷过渡层:通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在清洗后的所述血管支架表面形成致密的钙磷过渡层；
(3)制备再生载药涂层:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，将步骤(2)处理后的所述血管支架浸入稀释后的所述有机溶液中密封6-24h，静置于35-40°C的干燥箱内；
(4)取出支架本体，放在真空干燥箱中干燥45-50小时，室温，压力2-14pa，最后得到成品O
[0026]在上述方案中优选的是，步骤(I)中所述支架本体为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、丝材编织血管支架，管材激光切割血管支架、模铸血管支架、焊接血管支架。
[0027]在上述任一方案中优选的是，步骤(I)中所述支架本体为不锈钢血管支架、镍钛合金血管支架或钴铬合金血管支架。
[0028]在上述任一方案中优选的是，步骤(I)中所述支架本体在使用前需进行预处理，其过程为:在有机溶剂中超声清洗10分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗10分钟，然后在去离子水中超声清洗10分钟，取出自然晾干。
[0029]在上述任一方案中优选的是，步骤(I)中所述有机溶剂易与乙醇相溶。优选丙酮、甲苯等。
[0030]在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中所述钙磷过渡层的材质为包含钙离子和磷酸根离子的材质。
[0031]在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中所述钙磷过渡层的材质为羟基磷灰石。
[0032]在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.2-3。
[0033]在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.66。
[0034]在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中所述钙磷过渡层的厚度为1_30μπι。
[0035]在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述药物包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、15-晶状去氧精胍啉、吗替麦考酚酯、雷帕霉素及其衍生物、缩酚酸环醚霉素、康乐霉素、斯伯格埃林、灵菌素、免疫抑制剂、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布累迪宁、麦考酚酸、布雷菲得菌素、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D中的一种或几种。
[0036]在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种。
[0037]在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述饱和盐溶液为含有钙磷元素的饱和盐溶液。
[0038]在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述再生载药涂层的药物固定的过程为:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6、12或24h，静置于37°C的干燥箱内。
[0039]本发明为解决现有技术的问题，将不可降解材料改为可生物降解材料，去掉聚合物的不利影响，改用钙磷涂层。钙磷涂层具有优异的生物相容性，生物活性和生物可吸收性。通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法，激光熔覆法形成的钙磷涂层，结构致密，与血管支架结合牢固。另外，作为再生的载药钙磷涂层，其多孔的结构让它成为一种理想的药物载体而且不会使其可降解性的优势消失。
[0040]本发明在支架表面制备了一层无聚合物可生物降解的载药涂层，通过在血管支架与载药涂层之间制备一层过渡层，与血管支架之间有着化学结合，与再生涂层之间是同样成分，为再生涂层提供了形核质点，利于生成钙磷涂层，增强涂层与血管基体间的结合力。本发明在血管支架表面获得无聚合物载药涂层，结果表明血管支架形成的致密均一而且结合强度高的过渡层，优选厚度在1_30μπι之间，提高结合力，而且有相同成分的钙磷存在作为形核质点，利于在过渡层上再生钙磷涂层，有助于提高药物的负载率。本发明的贡献为在没有使用聚合物的可生物降解涂层中固定药物，而且可以通过调节再生载药涂层来控制药物释放。实验结果表明此无聚合物可降解载药涂层有效的抑制血管内膜增生，避免了再狭窄的发生。
【附图说明】
[0041]图1是本发明一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法的一优选实施例中形成的钴铬合金钙磷涂层系统的支架SEM形貌，其中(a)和(b)是扩张前的支架，(c)和(d)是扩张后的支架，(b)和(d)分别是(a)和(C)的高倍放大图像；
图2是本发明一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法的实验例I中血管平滑肌细胞在不同支架表面的生长情况对比图；
图3是本发明一种具有可降解载药涂层的血管支架及其制备方法的实验例I中可降解载药涂层的血管支架上雷帕霉素的释放曲线。
【具体实施方式】
[0042]为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
[0043]实施例1:一种具有可降解载药涂层的血管支架一离子束辅助沉积法
本实施例所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤:
(I)血管支架清洗:将钴铬合金支架在丙酮中超声清洗lOmin，再在乙醇中超声清洗1min，最后在去离子水中超声清洗1min，干燥。
[0044](2)制备钙磷过渡层:将清洗后的钴铬合金支架放入离子束辅助沉积的真空装置，通过用37%CaO粉末加入到HA粉末中制备具有较高Ca/P比率的钙磷涂层。使用电子束蒸发器和球状端口形式的离子枪。沉积前，基底用120V，2A氩离子束溅射清洗20min，获得合适的真空度(基本压强2 X 10-7Torr)。经过20min的离子束轰击，蒸镀的水汽通量在电子束蒸发器上生成，并在旋转基板上沉积到一定厚度。沉积中的基底温度保持低于100°C。取样品在250°C退火处理2h并浸入100°C去离子水中30min。
[0045](3)制备再生载药涂层:配制雷帕霉素/ 二氯甲烷溶液SM，浓度为lmg/ml，取0.2ml的SM溶液，用20mlDPBS溶液稀释，将离子束辅助沉积钙磷涂层的血管支架放入稀释溶液中，37°C 静置 12h。
[0046](4)取出支架，37 °C干燥箱真空干燥48小时，产品SEM图见图1。
[0047]根据图1可以看到膨胀前后涂层都保持致密均一，膨胀后，图层也没有脱落出现，
结合牢固。
[0048]
实施例2: 一种具有可降解载药涂层的血管支架一电化学沉积法本实施例所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤:
(I)血管支架清洗:将镍钛合金支架在丙酮中超声清洗lOmin，再在乙醇中超声清洗1min，最后在去离子水中超声清洗1min，干燥。
[0049](2)制备钙磷过渡层:采用恒电流沉积模式，电流密度控制为1.0mA/cm2左右；以经过酸性刻蚀的镍钛合金支架作为电化学反应的阴极，对电极选用铂片；电解液为10-4mol/l的CaC12和Na2HP04的混合溶液，PH调节在5.5_7.0之间，在沸腾条件下沉积，沉积时间为10-60分钟。
[0050](3)制备再生载药涂层:配制雷帕霉素/二氯甲烷溶液SM，浓度为lmg/ml，取0.2ml的SM溶液，用20mlDPBS溶液稀释，将离子束辅助沉积钙磷涂层的血管支架放入稀释溶液中，37°C 静置 12h。
[0051 ] (4)取出支架，37°C干燥箱真空干燥48小时。
[0052]
实施例3: 一种具有可降解载药涂层的血管支架一等离子喷涂法本实施例所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤:
(I)血管支架清洗:将钴铬合金支架在丙酮中超声清洗lOmin，再在乙醇中超声清洗1min，最后在去离子水中超声清洗1min，干燥。
[0053](2)制备钙磷过渡层:过渡层的制备:等将不锈钢支架放入等离子喷涂装置，涂层成分为高纯度的羟基磷灰石。主要工艺参数如下:主气:氩气SOscfh，次气:氢气Sscfh，喷涂电流:500A，喷涂电压:50V，喷涂距离:150mm。得到过渡层的厚度为80μπι，与基体的结合强度为75Mpa。
[0054](3)制备再生载药涂层:配制雷帕霉素/二甲基亚砜溶液SD，浓度为lmg/ml，取
0.2ml的SD溶液，用20mlDPBS溶液稀释，将等离子喷涂法沉积钙磷涂层的钴铬合金支架放入稀释溶液中，37°C静置12h。
[0055](4)取出支架，37°C干燥箱真空干燥48小时。
[0056]
实施例4: 一种具有可降解载药涂层的血管支架一激光熔覆法本实施例所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤:
(I)血管支架清洗:将不锈钢支架在丙酮中超声清洗lOmin，再在乙醇中超声清洗1min，最后在去离子水中超声清洗1min，干燥。
[0057](2)制备钙磷过渡层:调整激光熔覆装置参数，激光功率为8W，将激光光斑直径设为0.6mm，将激光脉冲频率设为2.0Hz。将涂有羟基磷灰石的血管支架放在实验台上按设定参数进行激光恪覆处理。
[0058](3)制备再生载药涂层:再生载药涂层的制备:配制紫杉醇/氯仿溶液，浓度为Img/ml，取0.1ml的药物溶液，用20mlDPBS溶液稀释，将激光熔覆法沉积钙磷涂层的不锈钢支架放入稀释溶液中，37°C静置12h。
[0059](4)取出支架，37 °C干燥箱真空干燥48小时。
[0060]
实施例5: 一种具有可降解载药涂层的血管支架一离子注入法本实施例所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤:
(I)血管支架清洗:将镍钛合金支架在丙酮中超声清洗lOmin，再在乙醇中超声清洗1min，最后在去离子水中超声清洗1min，干燥。
[0061 ] (2)制备钙磷过渡层:将钙、磷离子分别以110eV、80keV的能量和2xl0171n/cm2，Ixl0171n/Cm2的剂量注入镍钛合金支架。平均束流密度8.0yA/cm-2，注入期间真空度保持在lxlO-3Pa以下。
[0062](3)制备再生载药涂层:配制紫杉醇/氯仿溶液，浓度为lmg/ml，取0.1ml的药物溶液，用20mlDPBS溶液稀释，将激光熔覆法沉积钙磷涂层的不锈钢支架放入稀释溶液中，37 °C静置12h。
[0063](4)取出支架，37 °C干燥箱真空干燥48小时。
[0064]
实施例6:
一种具有可降解载药涂层的血管支架，包括支架本体，还包括钙磷过渡层和再生载药涂层，所述钙磷过渡层位于所述支架本体的表面，所述再生载药涂层位于所述钙磷过渡层的表面，所述再生载药涂层与所述钙磷过渡层的成分相同、且固定药物。
[0065]进一步地，所述钙磷过渡层在所述支架本体的表面生成，与所述支架本体固定在一起。
[0066]进一步地，所述钙磷过渡层通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在所述支架本体的表面生成。
[0067]进一步地，所述再生载药涂层为在钙磷过渡层的生成过程中同时固定药物的涂层。
[0068]进一步地，所述钙磷过渡层的材质为包含钙离子和磷酸根离子的材质。
[0069]进一步地，所述钙磷过渡层的材质为羟基磷灰石。
[0070]进一步地，所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.2-3。
[0071]进一步地，所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.66。
[0072]进一步地，所述钙磷过渡层的厚度为1_30μπι。
[0073]进一步地，所述支架本体为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、丝材编织血管支架，管材激光切割血管支架、模铸血管支架、焊接血管支架。
[0074]进一步地，所述支架本体为不锈钢血管支架、镍钛合金血管支架或钴络合金血管支架。
[0075]进一步地，所述再生载药涂层与所述药物固定的过程为:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的血管支架浸入稀释后的所述有机溶液中密封6-24h，静置于35-40 0C的干燥箱内。
[0076]进一步地，所述饱和盐溶液为含有钙磷元素的饱和盐溶液。
[0077]进一步地，将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的血管支架浸入稀释后的所述有机溶液中密封6、12或24h，静置于37°C的干燥箱内。
[0078]进一步地，所述药物包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、15-晶状去氧精胍啉、吗替麦考酚酯、雷帕霉素及其衍生物、缩酚酸环醚霉素、康乐霉素、斯伯格埃林、灵菌素、曲尼司特、多球壳菌素、免疫抑制剂、环孢霉素C、布累迪宁、麦考酚酸、布雷菲得菌素、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D中的一种或几种。
[0079]进一步地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种。
[0080]进一步地，所述血管支架在使用前要进行预处理，其过程为:将所述血管支架在丙酮溶液中超声清洗5-15分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗5-15分钟，然后在去离子水中超声清洗5-15分钟，取出自然晾干。
[0081 ]进一步地，所述血管支架在使用前要进行预处理，其过程为:将所述血管支架在丙酮溶液中超声清洗10分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗1分钟，然后在去离子水中超声清洗10分钟，取出自然晾干。
[0082]进一步地，预处理所述支架本体的所述有机溶剂易与乙醇相溶。
[0083]实施例7:
一种具有可降解载药涂层的血管支架，包括支架本体，还包括钙磷过渡层和再生载药涂层，所述钙磷过渡层位于所述支架本体的表面，所述再生载药涂层位于所述钙磷过渡层的表面，所述再生载药涂层与所述钙磷过渡层的成分相同、且固定药物。
[0084]该具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以各步骤:
(1)血管支架清洗:所述支架本体在使用前需进行预处理，其过程为:在丙酮溶液中超声清洗5-15分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗5-15分钟，然后在去离子水中超声清洗5-15分钟，取出自然晾干；
(2)制备钙磷过渡层:通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在清洗后的所述支架本体表面形成钙磷过渡层；
(3)制备再生载药涂层:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，将步骤(2)处理后的所述支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6_24h，静置于35-40°C的干燥箱内；
(4)取出支架本体，放在真空干燥箱中干燥45-50小时，室温，压力2-14pa，最后得到成品O
[0085]进一步地，步骤(I)中所述支架本体为球囊扩张型支架、自膨胀型支架、丝材编织血管支架，管材激光切割血管支架、模铸血管支架、焊接血管支架。
[0086]进一步地，步骤(I)中所述支架本体为不锈钢血管支架、镍钛合金血管支架或钴络合金血管支架。
[0087]进一步地，步骤(I)中所述支架本体在使用前需进行预处理，其过程为:在有机溶剂中超声清洗10分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗10分钟，然后在去离子水中超声清洗1分钟，取出自然晾干。
[0088]进一步地，步骤(I)中所述有机溶剂易与乙醇相溶。
[0089]进一步地，步骤(2)中所述钙磷过渡层的材质为包含钙离子和磷酸根离子的材质。
[0090]进一步地，步骤(2)中所述钙磷过渡层的材质为羟基磷灰石。
[0091]进一步地，步骤(2)中所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.2-3。
[0092]进一步地，步骤(2)中所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.66。
[0093]进一步地，步骤(2)中所述钙磷过渡层的厚度为1_30μπι。
[0094]进一步地，步骤(3)中所述药物包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、15-晶状去氧精胍啉、吗替麦考酚酯、雷帕霉素及其衍生物、缩酚酸环醚霉素、康乐霉素、斯伯格埃林、灵菌素、曲尼司特、多球壳菌素、免疫抑制剂、环孢霉素C、布累迪宁、麦考酚酸、布雷菲得菌素、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D中的一种或几种。
[0095]进一步地，步骤(3)中所述有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种。
[0096]进一步地，步骤(3)中所述饱和盐溶液为含有钙磷元素的饱和盐溶液。
[0097]进一步地，步骤(3)中所述再生载药涂层的药物固定的过程为:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，然后将已经形成所述钙磷过渡层的支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6、12或24h，静置于37 °C的干燥箱内。
[0098]
实验例I
1、细胞实验结果
血管平滑肌细胞在空白金属支架表面、聚合物支架表面、有过渡层的金属支架表面、载药的聚合物支架表面、实施例1制备的具有可降解载药涂层的血管支架表面的生长情况对比，见图2，其中control代表空白金属支架表面、polymer代表聚合物支架(聚乳酸(PLA))表面、apatite代表仅有与实施例1相同的过渡层的金属支架表面、polymer+drug代表载药的聚合物支架表面、apatite+drug代表实施例1制备的具有可降解载药涂层的血管支架表面。图2显示了血管平滑肌细胞在培养了 I天，3天和7天后的细胞附着。对于可降解聚合物支架，不添加药物的情况下，平滑肌细胞会不断增值;apatite和apatite+drug与聚合物支架相比，均有效地抑制了细胞增殖;实施例1制备的负载雷帕霉素的磷灰石涂层金属支架，显示固定药物后，第3天，显著抑制SMC增殖，第7天这种抑制更为明显，减缓了细胞增殖速度。结果可以看出，有更多的SMC细胞附着在聚合物支架上。结果表明，实施例1制备的无聚合物可降解载药涂层有效的抑制血管内膜增生，避免了再狭窄的发生。
[0099]2、药物释放
实施例1制备的具有可降解载药涂层的血管支架的90天的药物释放曲线见图3。
[0100]根据图3释放曲线可以看出，雷帕霉素的释放持续了超过90天，在第一天有46%的突释发生，之后的释放持续而且稳定，到了第90天释放量达到88%。而现有的垠艺?无聚合物微盲孔载药(紫杉醇)冠脉支架，药物的释放结果显示，10天释放72%。30天释放95%，60天释放100%。因此，本发明的缓释效果显著。
【主权项】
1.一种具有可降解载药涂层的血管支架，包括支架本体，其特征在于:还包括钙磷过渡层和再生载药涂层，所述钙磷过渡层位于所述支架本体的表面，所述再生载药涂层位于所述钙磷过渡层的表面，所述再生载药涂层与所述钙磷过渡层的成分相同、且固定药物。2.根据权利要求1所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述钙磷过渡层在所述支架本体的表面生成，与所述支架本体固定在一起。3.根据权利要求2所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述钙磷过渡层通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在所述支架本体的表面生成。4.根据权利要求3所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述再生载药涂层为在钙磷过渡层的生成过程中同时固定药物的涂层。5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述钙磷过渡层的材质为包含钙离子和磷酸根离子的材质。6.根据权利要求1至4中任一项所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述钙磷过渡层的材质为羟基磷灰石。7.根据权利要求6所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.2-3。8.根据权利要求7所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述羟基磷灰石中钙磷比率为1.66。9.根据权利要求1至4中任一项所述的具有可降解载药涂层的血管支架，其特征在于:所述钙磷过渡层的厚度为1_30μπι。10.根据权利要求1所述具有可降解载药涂层的血管支架的制备方法，包括以下各步骤: (1)血管支架清洗:所述支架本体在使用前需进行预处理，其过程为:在有机溶剂中超声清洗5-15分钟，再在无水乙醇溶液中超声清洗5-15分钟，然后在去离子水中超声清洗5-15分钟，取出自然晾干； (2)制备钙磷过渡层:通过离子束辅助沉积法、电化学沉积法、离子注入法、等离子喷涂法或激光熔覆法在清洗后的所述支架本体的表面形成钙磷过渡层； (3)制备再生载药涂层:将所述药物溶入有机溶剂，用饱和盐溶液稀释，将步骤(2)处理后的所述支架本体浸入稀释后的所述有机溶液中密封6_24h，静置于35-40°C的干燥箱内； (4)取出支架本体，放在真空干燥箱中干燥45-50小时，室温，压力2-14pa，最后得到成品O
【文档编号】A61L31/16GK105903091SQ201610231289
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月14日
【发明人】杨静馨, 马永新, 徐平国, 王训伟, 万春萍
【申请人】北京联合大学