连翘苷、其衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备治疗淋巴结结核病药物中的应用

连翘苷、其衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备治疗淋巴结结核病药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗淋巴结结核病药物或保健品中的新应用。试验证明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物治疗淋巴结结核的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗淋巴结结核药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗淋巴结结核及其并发症提供了一种新的药物来源。
【专利说明】
连翘苷、其衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备治疗淋 巴结结核病药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，涉及一种治疗淋巴结结核的药物或保健食品，特别涉及一 种中药连翘及连翘叶提取成分在缓解和/或治疗淋巴结结核药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 淋巴结结核是现代医学病名，属中医"瘰疬"范畴。以其结核累累，有如串珠之状 而得名，俗称"疬子颈"、"老鼠疮"、"颈痨"，多见于青年人或儿童，好发于颈部及耳后。现代 医学认为，是由结核杆菌感染所致的慢性特异性感染性疾患。祖国医学认为，其多由情志不 畅或肺肾阴亏，脾失健运生痰，痰热互搏结于颈项之脉络而发病；或外感六淫之邪，遇体内 湿痰互搏为病；或素体虚弱，肺肾阴亏，灼津为痰，痰火凝结而成，病久则热盛肉腐成脓而溃 破。溃后脓水清稀，每夹有败絮状物质，往往此愈彼溃，形成窦道，经久不愈，严重者出现全 身虚劳证候。临床治疗包括内治法和外治法，内治以早期、联合、全程、规律、足量的给予抗 结核药物治疗为主，是治疗本病的基础；外治则是应用外用药物或配合一定的器械直接作 用于人体病变部位，是治疗本病的关键。《医学源流论》云：外科之法，最重外治。外治法因 其直接作用在患处，故疗效甚好。在辨证施以外治的同时，抗结核药物内治必不可少，单一 的抗结核治疗，肿大的淋巴结不易消退，内治与外治相结合，发挥各自的长处，弥补对方的 不足，以达到最佳的治疗效果，同时探索新的治疗药物也是迫在眉睫。
[0003] 连翘是中药临床常用传统药物之一，应用广泛，用量巨大，它具有清热〃解毒〃消 肿散结"清除自由基的功能，临床上常与其他的中草药制成配方，用于各类淋巴结结核治 疗。近年研究发现，连翘水提物对胃癌、肝癌、肠癌、食管癌细胞具有增殖抑制作用，对炎症， 细菌感染均有较好疗效，但是，其中具体活性成分尚不清楚，
【发明人】经过艰苦探索，制备提 取了其中活性单体化合物连翘苷，并经化学合成，制备了相应的衍生物，进行了一系列的药 理活性研究，发现连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物具有抑制治疗淋巴结结 核作用，能够增强人体免疫功能活性，为治疗淋巴结结核患者开辟了新的治疗途经。
[0004]
[0005] 本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中 提取其治疗淋巴结结核的有效成分连翘苷，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可 以为淋巴结结核患者提供一种高效低毒的药物。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的是针对现有治疗淋巴结结核病的药物或保健品在应用中存在的技 术问题提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物缓解或/和治疗淋巴结结核 疾病的新应用，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物预防和治疗淋巴结结核的 性能和功效显著，在治疗、调理和缓解淋巴结结核症具有广阔的应用前景。
[0007] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂 素组合物（连翘苷/连翘脂素）在制备缓解或/和治疗淋巴结结核病药物或保健品中的应 用。
[0008] 在筛选具有治疗淋巴结结核作用的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化 学成分中连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物具有强烈的抑制淋巴结结核的 作用。
[0009] 其中，所述药物或保健品由连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物和药 学上可接受的载体组成。
[0010] 特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0011] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（33-Hydroxy phi 1 lygenin-8-〇- β -D-glucuronide)、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（9-Hydroxy phillygenin-8-〇-β -D-glucuronide)、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸 苷（33,34-Methylenedioxy phillygenin-8-〇-0-D-glucuronide)、连翅脂素葡萄 糖酸酸甲酯（（2R，3R，4R，5S)-methyl6-(5-((lR，4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxyte tra hydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅脂素葡萄糖酸酸钠（sodium(2R, 3R, 4R, 5S) -6 -(5-((1R, 4S)-4-(3, 4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2~met hoxyphenoxy)_3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅月旨素 葡萄糖酸酸钾（potassium(2R,3R, 4R,5S)-6_ (5-( (1R,4S)-4_ (3, 4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸（(2R, 3R, 4R, 5S)-6-(5_((lR, 4S)-4_(3, 4 -dimethoxyphenyl) hexahydrofuro [3, 4~c] furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5~trih ydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylic acid);优选为 33-羟基-连翅脂素葡萄糖酸 酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘 脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
[0012] 特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0013] 其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含 量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选 为彡98%。
[0014] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1%~98% ;优选为30~80% ;连翘 苷与连翘脂素组合物含量为1 %~98 % ;优选为30~80 %。
[0015] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂 的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 编辑；American Pharmaceutical Association出片反，Washington and The Pharmaceutical Press，London， 1994)等工具书中找到。
[0016] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂， 如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预I父化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂； 防腐剂、矫味剂、香料等；
[0017] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。
[0018] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物含量多1%，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含 量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选 为彡98%。
[0019] 本发明另一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物 的缓解或/和治疗治疗淋巴结结核疾病的药物或保健品。
[0020] 其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0021] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲 酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸；优选为33-羟 基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖 醛酸钾。
[0022] 特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0023] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为多30%，进一步优选 为多60 %，更进一步优选为多80 %，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物 含量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优 选为彡98%。
[0024] 尤其是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为1%~98% ;优选为 30~80%，更进一步优选为60%;连翘苷与连翘脂素组合物含量多1 %，优选为1 %~98%; 优选为30~80 %，更进一步优选为60 %。
[0025] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药 物或保健品的总重量之比为〇. 01-10 :1〇〇,优选为〇. 1~10 :1〇〇,进一步优选为1~10 : 100〇
[0026] 其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷和连翘脂素单体组成、或采用溶剂 加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或 环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。
[0027] 特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α _、 β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或 γ -环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
[0028] 其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素重量与环糊精 或环糊精的衍生物的重量之比为1 :1-50。
[0029] 特别是，所述环糊精为α -或β -、γ -环糊精；所述环糊精衍生物为羟乙基-环 糊精、2, 6-二甲基-环糊精、2, 3, 6-三甲基-环糊精、2, 6-二乙基-环糊精、2, 3, 6-三乙 基-环糊精、麦芽糖基-环糊精或磺丁醚β-环糊精、对甲基苯磺酰氯（p-TsCl)取代的 β -环糊精、6-位取代的β -⑶对甲基苯磺酸酯（β -环糊精-6-OTs)、2_氧羟丙基-β -环 糊精、2-位单取代的对甲基苯磺酸酯（β-环糊精-2-OTs)、β-环糊精对甲基苯磺酸酯 (Tosyl- β -CD)、β -环糊精的星形大分子 PCL- (Tos) 7- β -CD。
[0030] 特别是，所述药物或保健品中还包括玄参提取物、黄柏提取物、白芷提取物、丹参 提取物、乳香提取物、血竭提取物、猫爪草提取物、白附子提取物、干蟾提取物，黄芪提取物 等。
[0031] 与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0032] 1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物发掘了 新的药用价值，将其用于缓解、治疗淋巴结结核，并可制备成缓解和/或治疗淋巴结结核的 药物或保健食品，从而为连翘及连翘叶药材的应用开拓了一个新的领域。
[0033] 2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物 具有显著的缓解、治疗淋巴结结核的功效。
[0034] 3、本发明的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物药理作用强，用于缓 解、调理和治疗淋巴结结核的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具 有良好的药用前景。
[0035] 4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种 剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
[0036] 5、本发明既可采用单一成分的连翘苷及连翘苷衍生物活性成分制备缓解和治疗 淋巴结结核的药物，又可采用连翘苷及连翘苷衍生物与其它活性成分（例如玄参提取物、 黄柏提取物、白芷提取物、丹参提取物、乳香提取物、血竭提取物、猫爪草提取物、白附子提 取物、干蟾提取物，黄芪提取物等。）共同组方，制备治疗淋巴结结核的复方药物。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过【具体实施方式】来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包 括了本发明的连翘苷及连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅 是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏 离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换， 但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0038] 本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请（申请号： 201510319303. 4,优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖 醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申 请（申请号：201510320579. 4,优先权号：201410825547. 5)中的相同。
[0039] 实施例1连翘苷片剂
[0040] 1、按照如下配比准备原料
[0041] 连翘苷(纯度86%) 500g 淀粉 1000 g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0042] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压 制成10000片。
[0043] 实施例2连翘苷胶囊剂
[0044] 1、按照如下配比准备原料
[0045] 连翘苷（纯度6〇%) 200g
[0046] 淀粉 1000g
[0047] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0048] 实施例3连翘苷胶囊剂
[0049] 1、按照如下配比准备原料
[0050] 连翘苷（纯度98 % ) 500g
[0051] 淀粉 1000g
[0052] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0053] 实施例4连翘苷片剂
[0054] 1、按照如下配比准备原料
[0055] 连翘苷（纯度63%) 50g
[0056] 猫爪草提取物 210 g 淀粉 1000 g 滑石粉 12.6g 硬脂酸镁 12.6g
[0057] 2、将连翘苷、猫爪草提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁 混合均匀后压制成10000片。
[0058] 实施例5连翘苷胶囊剂
[0059] 1、按照如下配比准备原料
[0060] 连翘苷（纯度98 % ) 300g
[0061] 黄柏提取物 230g
[0062] 淀粉 l〇〇〇g
[0063] 2、将连翘苷、黄柏提取物和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0064] 实施例6连翘苷颗粒剂
[0065] 1、按照如下配比准备原料
[0066] 连翘苷（纯度92%) 500g
[0067] 丹参提取物 300g
[0068] 蔗糖粉 5000g
[0069] 2、将连翘苷、丹参提取物和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0070] 实施例7连翘苷口服液
[0071] 1、按照如下配比准备原料
[0072] 连翘苷 4g 玄参提取物 白芷提取物 葡萄糖糖浆 5g
[0073] 全方最终加去离子水至100ml。
[0074] 2、取连翘苷、玄参提取物、白芷提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去 离子水至l〇〇ml，即得。
[0075] 实施例8 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0076] 1、按照如下配比准备原料
[0077] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度60%) 500g
[0078] 淀粉 i〇uug 滑石粉 硬脂酸镁 I5g
[0079] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0080] 实施例9 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0081] 1、按照如下配比准备原料
[0082] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度95 % ) 200g
[0083] 淀粉 l〇〇〇g
[0084] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0085] 实施例10 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0086] 1、按照如下配比准备原料
[0087] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 500g
[0088] 淀粉 l〇〇〇g
[0089] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0090] 实施例11 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0091] 1、按照如下配比准备原料
[0092] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 玄参提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 1 4 7g 硬脂酸镁 14.?
[0093] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、玄参提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0094] 实施例12 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0095] 1、按照如下配比准备原料
[0096] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 猫爪草提取物 g 维生素 C 600 g
[0097] 淀粉 lUOOg
[0098] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、猫爪草提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后装胶囊，制成10000粒。
[0099] 实施例13 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0100] 1、按照如下配比准备原料
[0101] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500g 白提取物 30 .g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0102] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀 制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0103] 实施例14 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0104] 1、按照如下配比准备原料
[0105] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 玄参提取物 lig 白芷提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g
[0106] 全方最终加去离子水至100ml。
[0107] 2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、玄参提取物，用乙醇溶解后 加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0108] 实施例15 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0109] 1、按照如下配比准备原料
[0110] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) SOOg 淀粉 1000 g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0111] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0112] 实施例16 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0113] 1、按照如下配比准备原料
[0114] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0115] 淀粉 1000g
[0116] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0117] 实施例17 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0118] 1、按照如下配比准备原料
[0119] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 500g
[0120] 淀粉 1000g
[0121] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0122] 实施例18 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0123] 1、按照如下配比准备原料
[0124] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 玄参提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 丨4.7g 硬脂酸镁 ：14.7g
[0125] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、玄参提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0126] 实施例199-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0127] 1、按照如下配比准备原料
[0128] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 猫爪草提取物 30 g 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0129] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、猫爪草提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后装胶囊，制成10000粒。
[0130] 实施例20 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0131] 1、按照如下配比准备原料
[0132] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 500g
[0133] 白芷提取物 30 g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0134] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀 制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0135] 实施例21 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0136] 1、按照如下配比准备原料
[0137] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 4g 丹参提取物 白芷提取物 ％ 葡萄糖糖浆 5g
[0138] 全方最终加去离子水至100ml。
[0139] 2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、丹参提取物，用乙醇溶解后加 入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0140] 实施例22 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0141] 1、按照如下配比准备原料
[0142] 33，34-亚平基二氧-连翘脂素葡萄糖醛:酸苷(纯度66% ) 50Qg 淀粉 丨〇〇〇g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 l:5g
[0143] 2、将33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒， 加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0144] 实施例23 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0145] 1、按照如下配比准备原料
[0146] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0147] 淀粉 l〇〇〇g
[0148] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0149] 实施例24 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0150] 1、按照如下配比准备原料
[0151] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98% ) 500g
[0152] 淀粉 l〇〇〇g
[0153] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0154] 实施例25 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0155] 1、按照如下配比准备原料
[0156] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 丹参提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 14,7g 硬脂酸镁 ：147g
[0157] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、丹参提取物、维生素 C和淀粉 混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0158] 实施例26 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0159] 1、按照如下配比准备原料
[0160] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 猫爪草提取物 3Q g 维生素 C 600 g 淀粉 l〇〇〇g
[0161] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、猫爪草提取物、维生素 C和淀 粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0162] 实施例27 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0163] 1、按照如下配比准备原料
[0164] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度敢％) 500g 白芷提取物 30 g .维牛.? C 600 g 蔗糖粉 5_0g
[0165] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖 粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0166] 实施例28 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0167] 1、按照如下配比准备原料
[0168] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) ^OOg 白芷提取物 30 g 维屮尜C 600 g :蔗糖粉 M)00 g 制成10000袋
[0169] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、维生素 C和蔗糖 粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0170] 实施例29 33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0171] 1、按照如下配比准备原料
[0172] 33, 34-亚甲:基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度:92%) 4g 丹参提取物 3g 白芷提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0173] 2、取33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白芷提取物、丹参提取物，用乙 醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0174] 实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备
[0175] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0176] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 500g 淀粉 480g 滑石粉 10g 硬脂酸镁 l〇g
[0177] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂 酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0178] 实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0179] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0180] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98:2) 100g
[0181] 微晶纤维素 10000g
[0182] 2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成 10000 袋。
[0183] 实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0184] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0185] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98:2) 250g
[0186] 淀粉 2500g
[0187] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0188] 实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0189] 实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀 后装胶囊，各制成10000粒胶囊。
[0190]
[0191] 实施例：37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0192] 实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混 合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0193]
[0194] 实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0195] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0196] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) ^00g 淀粉 380g 白附子提取物 l〇〇g 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 10g
[0197] 2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与白附子提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合 均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0198] 实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0199] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0200] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为9?? 250g 干蟾提取物 250g 白附子提取物 250g 微晶纤维素 24500g
[0201] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5与干蟾提取物、白附子提取物粉末混合均匀，再与微 晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0202] 实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0203] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0204] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 乳香提取物 250g 血竭提取物 250g 黄柏提取物 250g 淀粉 l_〇〇〇g
[0205] 2、连翘苷245g、连翘脂素5g与乳香提取物、血竭提取物、黄柏提取物粉末混合均 匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0206] 实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0207] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0208] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为80:20) 5:Q0g 淀粉 4_8:0:_g. 血竭提取物 500g 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 l.Of
[0209] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与血竭提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀 后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。
[0210] 实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0211] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0212] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为90:10) 1000g
[0213] 丹参提取物 S00g 猫爪草提取物 500g 微晶纤维素 lOOOOg
[0214] 2、取连翘苷900g、连翘脂素 lOOg与上述提取物（丹参、猫爪草）粉末混合均匀，再 与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0215] 实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0216] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0217] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为94:6) 2000g 丹参提取物 250g 黄芪提取物 500g 血竭提取物 250g 淀粉 l〇〇〇g
[0218] 2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物（丹参、黄芪、血竭）粉末混合均匀， 再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0219] 试验例1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物治疗淋巴结结核的 临床观察1对象与方法
[0220] 1. 1研究对象
[0221] 选取2014年5月~2014年10月确诊为淋巴结结核的患者278例，其中男127例 (45. 7%)，女151例（54. 3%)，平均年龄（32. 3±16.0)岁。除12例腋下淋巴结、21例腹 股沟淋巴结外，其余均为颈部淋巴结结核，肿块直径最小2. 0cm，最大者直径7. 4cm，均为初 治患者。
[0222] 诊断依据：278例患者中，淋巴结穿刺活检发现结核性肉芽肿和（或）干酷样坏死 121例；淋巴结穿刺液抗酸染色和结核菌培养阳性67例；PH)皮试强阳性反应、结核抗体阳 性38例；经诊断性抗结核治疗4W确诊52例。以上病例均除外合并糖尿病、免疫功能缺陷 性疾病及严重脏器功能损害或衰竭者。
[0223] 1. 2病例特点
[0224] 所有278例患者随机分入连翘苷组、连翘苷衍生物A组、连翘苷衍生物B组、连翘 苷衍生物C组、连翘苷/连翘脂素组合物A组、连翘苷/连翘脂素组合物B组和阳性对照组。 阳性对照组38例，连翘苷组、连翘苷衍生物A组、连翘苷衍生物B组、连翘苷衍生物C组、连 翘苷/连翘脂素组合物A组、连翘苷/连翘脂素组合物B组各40例，各组患者在年龄、性别 组成及病理分型方面无统计学差异（P>〇. 05)，具有可比性。
[0225] 1. 3治疗方法
[0226] 1. 3. 1阳性药物及治疗药物：
[0227] 异烟肼片（上海信谊药厂有限公司，规格100mg/片，批号：20130307)，口服给药， 〇. 3克/次，一日一次；
[0228] 连翘苷组：连翘苷（大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20140303 ;以中 国药品生物制品检定所提供的连翘苷标准品对照并进行HPLC标定，含量为98. 6% )，口服 给药，0. 5g/次，一日一次。
[0229] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物A)，（含量> 98% )，白色粉末， 大连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检 测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 5%，口服给药，0. 5g/次，一日 一次。
[0230] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物B)，（含量> 98% )，白色粉末， 大连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检 测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99. 2%，口服给药，0. 5g/次，一日 一次。
[0231] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物C)，（含量>98%)， 白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种 检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 7%，口服给药， 〇. 5g/次，一日一次。
[0232] 连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为98 :2, 口服给药， 〇. 5g/次，一日一次。
[0233] 连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为90 :10, 口服给药， 〇. 5g/次，一日一次。
[0234] 1. 3. 2两组中有脓肿形成破溃者，均给予穿刺抽脓或切开引流，同时注入异烟肼溶 液〇. lg冲洗，隔日一次。
[0235] 1. 4观察项目
[0236] 强化期患者每二周来门诊复查一次，巩固期每四周复查一次：①通过询问了解患 者近期症状缓解情况；②观察患者病变处分泌物及溃口愈合情况；③采用超声检查测量 淋巴结（直径）缩小情况；④定期复查血、尿常规及肝肾功能等指标；
[0237] 1.5疗效判定标准
[0238] 治愈：肿大淋巴结基本消失，全身及局部症状消失，血沉恢复正常。
[0239] 显效：肿大淋巴结显著缩小（缩小至原包块25%以上），症状大部分消失，血沉明 显下降，接近正常。
[0240] 有效：肿大淋巴结缩小（缩小至原包块10%以上），全身和局部症状有不同程度的 好转，血沉较前下降。
[0241] 无效：经治疗后，局部和全身症状无好转，血沉无变化。
[0242] 数据采用SPSS13. 0统计软件分析处理，以P〈0. 05为差异有统计学意义。试验结 果见表1-3。
[0243] 表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物抗结核连翘苷组与阳性 对照组有效率比较（治疗2周）
[0244]
[0245] 表2连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物抗结核连翘苷组与阳性 对照组有效率比较（治疗4周）
[0248] 表3连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物抗结核连翘苷组与阳性 对照组有效率比较（治疗8周）
[0249]
[0250] 从表1-3的实验结果可知，连翘苷组、连翘苷衍生物A组、连翘苷衍生物B组、连翘 苷衍生物C组、连翘苷/连翘脂素组合物A组、连翘苷/连翘脂素组合物B组在2、4、8周 的总有效率[(治愈+显效+有效）/病例数*100% ]均高于阳性药物对照组的55. 3%、 73. 7%和78. 9%，连翘苷组、连翘苷衍生物组、连翘苷/连翘脂素组合物组与阳性药物对照 组的疗效相比具有显著性差异（P〈〇. 05)。综上所述，连翘苷组的近期临床疗效高于阳性对 照组，疗程明显缩短。本研究结果显示，连翘苷在促进淋巴结吸收、改善结核中毒症状、缩短 病程等方面有明显的效果，对淋巴结结核的临床疗效优于单用抗结核药（P〈〇. 05);而在药 物副作用方面也未见明显的不良反应，安全性高，具有较好的临床应用前景。
【主权项】
1. 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备用于缓解和/或治疗淋巴 结结核病症的药物或保健品中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷 与连翘脂素组合物和药学上可接受的载体组成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗 粒剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为 彡1% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量彡1%。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为1 %~ 98% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量为1 %~98%。6. -种缓解或/和治疗淋巴结结核病症的药物或保健品，其特征是含有连翘苷、连翘 苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物。7. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯 度为彡1% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量彡1%。8. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷 与连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为〇. 01-10 :1〇〇。9. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷与连翘脂素组合物选择 连翘脂素和连翘苷与α_、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素 和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。10. 根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括玄参提取物、黄柏提取物、 白芷提取物、丹参提取物、乳香提取物、血竭提取物、猫爪草提取物、白附子提取物、干蟾提 取物，黄芪提取物中的一种或多种。
【文档编号】A23L33/00GK106063789SQ201510400580
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年7月8日 公开号201510400580.8, CN 106063789 A, CN 106063789A, CN 201510400580, CN-A-106063789, CN106063789 A, CN106063789A, CN201510400580, CN201510400580.8
【发明人】刘国友, 富力, 王凯乾, 惠敏, 王硕, 柳洋, 付强, 刘正贤
【申请人】富力