专利名称：口腔护理组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口腔护理组合物，其表现出提高的温和性而不损害起泡能力、产品质地或相稳定性。
背景技术：
泡沫是口腔护理组合物，如洁齿剂的合意特性，因为这使得该洁齿剂能够在刷牙过程中分散在整个口腔中并彻底接触牙齿表面。具有良好的起泡能力的组合物对消费者也是优选的，因为起泡提供了该组合物有效清洁的感觉。良好的起泡能力通常通过使用阴离子表面活性剂在口腔护理组合物中实现。十二烷基硫酸钠(SLS)是最常用的阴离子表面活性剂，为其起泡和表面活性剂作用，典型的洁齿剂含有最多2或3%的SLS (基于总重量按重量计)。 在某些情况下，阴离子表面活性剂，如SLS已经与轻微的不良效果，例如在刷牙后很快饮用或食用柑橘时令人不快的气味反应。因此，对于易受这些效果影响的消费者来说，合意的是减少阴离子表面活性剂，如SLS的含量。但是，其它表面活性剂通常不能像阴离子表面活性剂那样充分起泡。在现有技术中已经努力降低高起泡牙膏的表面活性剂含量。按照US 4，301，141，在牙膏中包含明胶或凝胶状蛋白产品能够显著降低牙膏表面活性剂含量并仍获得高起泡能力。但是，试图重现US 4，301，141的具体实施例中描述的牙膏获得了在储存时即刻相分离并具有明显的令人不快的“果冻状”质地的产品。此外，这些产品中十二烷基硫酸钠的含量并非特别低，为I. 5至2% (基于总重量按重量计)。本发明的一个目的是提供口腔护理组合物，其具有与常规含量相比显著降低的阴离子表面活性剂含量但是仍不具有上述缺点。发明概述
本发明提供非充气的发泡性口腔护理组合物，包含少于I. 5%的阴离子表面活性剂(基于该组合物总重量，按阴离子表面活性剂总重量计)、磨料清洁剂和疏水蛋白。本发明的组合物对口腔粘膜温和，但仍表现出优异的起泡能力、质地和储存稳定性。在另一方面，本发明提供疏水蛋白用于在非充气的发泡性口腔护理组合物中增进温和性的用途。疏水蛋白是已知在多种疏水/亲水界面上自组装的一类表面活性极高的真菌蛋白。自组装的膜覆盖真菌结构并介导它们对表面的结合。为了表面粘合，已经提议将疏水蛋白用于化妆品。US 2003/0217419提出了疏水蛋白可用于处理角蛋白材料的表面以获得经得住数次洗发剂洗涤的化妆品沉积。CA 2 612 458描述了含有疏水蛋白多肽序列的化妆品组合物，其据称结合到含有角蛋白的材料、粘膜或牙齿上。发明详述在本发明上下文中的术语“非充气”是指在消费者使用之前并未有意向其中混入气体(即空气或其它气体，如二氧化碳、氮气、一氧化二氮、丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚或其混合物)的组合物。在本发明上下文中的术语“发泡性”是指在消费者使用过程中，例如在用该组合物刷牙的过程中能够产生泡沫的组合物。阴离子表面活性剂
本发明的口腔护理组合物包含少于I. 5%的阴离子表面活性剂(基于该组合物总重量， 按阴离子表面活性剂总重量计)。阴离子表面活性剂的实例包括以下物质的钠、镁、铵或乙醇胺盐硫酸C8至C18烷基酯(例如硫酸月桂基酯钠盐)、磺基丁二酸C8至C18烷基酯(例如磺基丁二酸二辛基酯钠盐)、磺基乙酸C8至C18烷基酯(如磺基乙酸十二烷基酯钠盐)、肌氨酸C8至C18烷基酯(如肌氨酸月桂基酯钠盐)、磷酸C8至C18烷基酯(其可任选包含最多10个环氧乙烷和/或环氧丙烧单元)和硫酸化甘油单酸酯(sulphated monoglycerides)。任意上述阴离子表面活性剂的混合物也可使用。基于该组合物的总重量，按阴离子表面活性剂总重量计，本发明的组合物中阴离子表面活性剂的总量优选为O至I. 5%，更优选O. 25至I. 0%。这提供了温和性与起泡之间的最佳平衡。磨料清洁剂
本发明的口腔护理组合物包含磨料清洁剂。合适的磨料清洁剂包括磨料二氧化硅(如二氧化硅干凝胶、水凝胶和气凝胶，以及沉淀的微粒二氧化硅)、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、煅烧氧化铝、偏磷酸钠和偏磷酸钾、焦磷酸钠和焦磷酸钾、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠和微粒羟基磷灰石。碳酸钙是在本发明的组合物中优选的一类磨料清洁剂。碳酸钙在本发明的组合物中的量通常为该组合物总重量的10重量％至70重量％，更优选20重量％至50重量％。磨料二氧化硅是在本发明的组合物中优选的另一类磨料清洁剂。磨料二氧化硅在本发明的组合物中的量通常为该组合物总重量的2重量％至20重量％，更优选5重量％至
12重量％。也可以使用任意上述磨料清洁剂的混合物。磨料清洁剂在本发明的组合物中的总量将取决于所用的特定制剂，但是按磨料清洁剂总重量计合适地为该组合物总重量的3至75%。疏水蛋白
本发明的口腔护理组合物包含至少一种疏水蛋白。疏水蛋白是一类明确定义的蛋白(Wessels,1997, Adv. Microb. Physio. 38:1-45; Wosten, 2001, Annu Rev. Microbiol. 55: 625-646)，其能够在疏水/亲水界面处自组装，并具有保守序列
Xn_C-X5-9-C-C-X11_39-C-X8_23-C-X5_9-C-C-X6_18-C-Xm (SEQ ID No. I)
其中X代表任何氨基酸，n和m独立地代表整数。通常，疏水蛋白具有最多125个氨基酸的长度。保守序列中半胱氨酸残基(C)是二硫桥的一部分。在本发明的上下文中，术语疏水蛋白具有更宽的含义以包括仍表现出在疏水-亲水界面处自组装的特性并由此获得蛋白膜的功能上等价的蛋白，如包含以下序列的蛋白
Xn-C-X 卜 50-C-X0_5-C-Xh00-C-Xh00_C-X 卜 50-C-X0_5-C-Xh50-C-Xm(SEQ ID No. 2)
或其仍表现出在疏水-亲水界面处自组装的特性并由此获得蛋白膜的部分。按照本发明的定义，可以通过将该蛋白吸附到Teflon上并使用圆二色性以确定二级结构的存在(通常，α-螺旋)，由此检测自组装(De Vocht 等人，1998，Biophys. J. 74 : 2059-68)。可以通过在蛋白溶液中培育Teflon片材并接着用水或缓冲液洗涤至少三次来确定膜的形成(Wosten等人，1994，Embo . J. 13: 5848-54)。可以通过任何合适的方式使该蛋白膜可视化，如用荧光标记物或通过使用荧光抗体进行标记，如本领域公认的那样。m和η通常具有O至2000的值，但是更通常m和η总计小于100或200。在本发明的上下文中疏水蛋白的定义包括疏水蛋白与另一种多肽的融合蛋白以及疏水蛋白与其它分子如多糖的共轭物。 目前确定的疏水蛋白通常分类为I型或II型。两种类型均已经在真菌中确定为分泌的蛋白，其在疏水-亲水界面处自组装为两亲性膜。类疏水蛋白的蛋白也已经在丝状菌中确定，如放线菌和链霉菌属(W001/74864 ；Talbot, 2003, Curr. Biol, 13: R696-R698)。这些细菌蛋白与真菌疏水蛋白相反，可以仅仅形成最多一个二硫桥，因为它们仅具有两个半I光氣酸残基。此类蛋白是具有如SEQ ID Nos. I和2中所显不的共有序列的疏水蛋白的官能等价物的实例，并在本发明的范围内。可以通过任何合适的方法从天然来源，如丝状真菌中提取，由此获得该疏水蛋白。例如，疏水蛋白可以通过培养向培养基中分泌该疏水蛋白的丝状真菌，或通过从含有60%乙醇的真菌菌丝体中提取来获得。特别优选的是从天然分泌疏水蛋白的寄主有机体中分离疏水蛋白。优选的寄主是丝状菌类(例如木霉属)、担子菌类和子囊菌类。特别优选的寄主是食品级有机体，如栗树致枯病真菌(Cryphonectria parasitica),其分泌称为cryparin的疏水蛋白(MacCabe 和 Van Alfen, 1999, App. Environ. Microbiol 65:5431-5435)。或者，可以通过使用重组技术获得疏水蛋白。例如，寄主细胞，通常为微生物，可以被修饰以表达疏水蛋白，随后可以将该疏水蛋白分离并按照本发明使用。用于将核酸构建体编码疏水蛋白引入寄主细胞的技术是本领域公知的。由超过16种真菌物种克隆了超过34种编码疏水蛋白的基因(参见例如WO 96/41882，其给出了在双孢蘑菇中确定的疏水蛋白的序列；和 Wosten, 2001, Annu. Rev. Microbiol. 55:625-646)。重组技术还可以用于修饰疏水蛋白序列或合成具有所需的/改善的性质的新型疏水蛋白。通常，合适的寄主细胞或有机体通过编码所需疏水蛋白的核酸构建体转化。编码该多肽的核苷酸序列可以插入到编码用于转录和翻译的必要元素的合适的表达载体中，并以使得它们在合适条件下(例如在适当的取向和正确的阅读框中，并采用适当的导向与表达序列)表达的方式。构建这些表达载体所需的方法对本领域那些技术人员来说是公知的。许多表达系统可用于表达该多肽编码序列。这些包括但不限于用适当的表达载体转化的所有细菌、真菌(包括酵母)、昆虫细胞系统、植物细胞培养系统和植物。优选的寄主是被认为是食品级的那些一“通常认为是安全的”(GRAS)。
合适的真菌物种，包括酵母，例如(但不限于)酵母属、克鲁维酵母属、毕赤酵母属、汉逊酵母属、假丝酵母属、裂殖酵母属(Schizo saccharomyces)等等的那些，以及丝状物种，例如(但不限于)曲霉属、木霉属、毛霉属、脉孢菌属、镰刀菌属等等的那些。编码该疏水蛋白的序列优选在氨基酸水平上至少80%相同于自然界中确定的疏水蛋白，更优选至少95%或100%相同。但是，本领域技术人员可以做出不降低该疏水蛋白的生物活性的保守置换或其它氨基酸改变。出于本发明的目的，与天然存在的疏水蛋白高度相同的这些疏水蛋白也包括在术语“疏水蛋白”中。可以通过例如WO 01/57076中描述的方法从培养基或细胞提取物中提纯疏水蛋白，所述方法包括使含疏水蛋白溶液中存在的疏水蛋白吸附到表面上，并随后用表面活性齐U，如吐温20接触该表面以便从该表面上洗脱该疏水蛋白。也参见Collen等人，2002，Biochim Biophys Acta. 1569 :139-50 ;Calonje 等人，2002，Can. J. Microbiol. 48:1030-4 ;Askolin 等人，2001, Appl Microbiol Biotechnol. 57 :124-30 ;和 De Vries 等人，1999，Eur J Biochem. 262:377-85。 通常，该疏水蛋白为分离的形式，通常至少部分纯化，如基于固体重量至少10%纯。“分离的形式”是指该疏水蛋白并非以天然存在的有机体，如蘑菇(其自然表达疏水蛋白)的一部分的形式加入。取而代之的是，该疏水蛋白通常已经从天然存在的来源中提取，或通过在寄主有机体中的重组表达获得。疏水蛋白可分为两类1型，基本不溶于水，和II型，易溶于水。优选地，所选择的疏水蛋白是II型疏水蛋白。更优选地，所用的疏水蛋白是II型疏水蛋白，如 HFBI、HFBII、HFBIII 或 Cerato Ulmin0该疏水蛋白可以来自单一来源或多个来源，例如两种或更多种不同的疏水蛋白的混合物。本发明的组合物中的疏水蛋白的总量按疏水蛋白总重量计通常为该组合物总重量的至少O. 001%，更优选至少0. 005或0. 01%，并通常不大于2%。产品形式
在本发明的上下文中产品形式的优选类型是洁齿剂。术语“洁齿剂”表示用于清洁口腔表面的制剂。该洁齿剂是这样的口服组合物，其不是出于治疗剂的全身给药目的而有意吞咽，但是可以保留在口腔中足够长的时间以便出于口腔活动目的接触基本所有牙齿表面和/或粘膜组织。优选地，该洁齿剂适于用牙刷施用，并在使用后冲洗掉。该洁齿剂优选为糊料或凝胶形式(或其组合)。本发明的洁齿剂组合物通常含有其它成分以提高性能和/或消费者可接受性，如水、湿润剂和粘合剂或增稠剂。例如,该洁齿剂通常以该洁齿剂总重量的40至99%的量含有液相。此类液相通常以各种相对量包含水和湿润剂，水的量通常为10至45重量％ (基于洁齿剂总重量)，湿润剂的量通常为30至70重量％ (基于洁齿剂总重量)。典型的润湿剂包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、木糖醇(和其它可食用的多元醇)、氢化的部分水解的多糖及其混合物。此外，该洁齿剂通常以该洁齿剂总重量的0. 5至10%的量含有粘合剂或增稠剂。合适的粘合剂或增稠剂包括羧基乙烯基聚合物(如与聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)、天然树胶(如角叉菜胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄耆树胶)、细碎二氧化硅、锂蒙脱石、胶态硅酸铝镁及其混合物。任选成分
通常以组合物总重量的最多大约5重量％的含量在口腔护理组合物(如洁齿剂)中使用增香剂。
通常使用的增香剂是薄荷油、留兰香油、冬青油及其混合物。大量其它增香剂已经建议用于口腔产品，包括檫树、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬和柑橘。 上述增香剂的混合物也可使用。有利地，我们已经发现，在本发明的组合物中，增香剂的含量可以降低，而不会显著损失香味效果。因此，在本发明的组合物中增香剂的总量按增香剂总重量计优选为该组合物总重量的O至I. 5%。更优选地，增香剂的总量按增香剂总重量计优选为该组合物总重量的O. I至1.0%。这取得了制剂成本与香味效果之间的最佳平衡。本发明的组合物还可以含有本领域惯用的其它任选成分，如氟离子源、防牙垢剂、缓冲剂、甜味剂、着色剂、遮光剂、防腐剂、抗过敏剂和抗微生物剂。参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例目的
进行研究以比较本发明的制剂与US 4，301，141(其描述了使用明胶或水解明胶以制造温和起泡牙膏)的制剂。MM
制备具有如下成分的牙膏
实施例I和2丨按照本发明)__
成分_实施例A (w/w%) 实施例B (w/w%)
山梨糖醇65.445.0
_糖精钠一0.30.2
聚乙二醇 1500 2^02.0
氟化钠0.2_ O. 3
磨料二氧化硅 h~8.0
增稠二氧化桂 97010.0
g早基纤维素钠 .6~0.7
二氧化钛_-_I1O_
柠檬酸锌-_ 2.0
疏水蛋白*ο. I ΤΤ
十二烷基硫酸f O. 75075
香料α 60.6
水I至100I至100对比例A和B (分别按照US 4, 301, 141的实施例I和2)_
成分_实施例A (w/w%) 实施例B (w/w%)
正薬糖醇T~2.012.0
歲薇钙 5.025.0
爾~稠二氧化桂k O\2. O
权利要求
1.非充气的发泡性口腔护理组合物，包含少于I.5%的阴离子表面活性剂(基于该组合物总重量，按阴离子表面活性剂总重量计)、磨料清洁剂和疏水蛋白。
2.如权利要求I所述的非充气的发泡性口腔护理组合物，其中该疏水蛋白是II型疏水蛋白。
3.如权利要求2所述的非充气的发泡性口腔护理组合物，其中该II型疏水蛋白是HFBI、HFBII或其混合物。
4.如权利要求I至3任一项所述的口腔护理组合物，其中阴离子表面活性剂的量按阴离子表面活性剂总重量计为该组合物总重量的O. 25至I. 0%。
5.如权利要求I至4任一项所述的口腔护理组合物，其中该磨料清洁剂选自磨料二氧化硅、碳酸钙及其混合物。
6.如权利要求I至5任一项所述的口腔护理组合物，其中磨料清洁剂的量按磨料清洁剂总重量计为该组合物总重量的3至75%。
7.如权利要求I至6任一项所述的口腔护理组合物，其中疏水蛋白的量按疏水蛋白总重量计为该组合物总重量的O. Ol至2%。
8.如权利要求I至7任一项所述的口腔护理组合物，其为洁齿剂形式，并包含水、湿润齐U、和粘合剂或增稠剂。
9.如权利要求I至8任一项所述的口腔护理组合物，其进一步包含增香剂，该增香剂的量按增香剂总重量计为该组合物总重量的O. I至I. 0%。
10.疏水蛋白用于在非充气的发泡性口腔护理组合物中增进温和性的用途。
全文摘要
本发明提供包含少于1.5%的阴离子表面活性剂(基于该组合物总重量，按阴离子表面活性剂总重量计)、磨料清洁剂和疏水蛋白的非充气的发泡性口腔护理组合物。该组合物对口腔黏膜是温和的，并仍表现出优异的起泡能力、质地和储存稳定性。
文档编号A61Q11/00GK102933259SQ201180029832
公开日2013年2月13日 申请日期2011年5月13日 优先权日2010年6月17日
发明者C.C.阿龙索, A.K.格林, J.T.佩特科夫, P.施塔克 申请人:荷兰联合利华有限公司