专利名称：生物医学装置的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及生物医学装置，诸如眼科透镜。
背景技术：
诸如接触镜的生物医学装置由各种高分子材料制造而成，包括刚性透气性材料、 软性弹性材料和软性水凝胶材料。现在市售的接触镜大多由软性水凝胶材料制成。水凝胶是一种交联的聚合体系，它一般能够吸收和保持重量10重量％至80重量％ (特别是20 至70重量％)的水分。水凝胶透镜一般通过聚合能够成形成透镜的单体混合物来制备，所述单体混合物包括至少一种亲水单体，诸如甲基丙烯酸2-羟乙酯、N, N- 二甲基丙烯酰胺， 氮-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸。在硅酮水凝胶透镜的情况下， 含硅酮单体与亲水单体共聚。忽略其含水量，水凝胶与非水凝胶硅氧化和/或氟化接触镜趋于具有相对疏水的、非可润湿的表面。在诸如接触镜的生物医学装置领域，必需仔细平衡诸如透氧性、润湿性、材料强度和稳定性的各种物理和化学性能，以便提供可用的接触镜，但上述只是几个因素。例如，由于角膜仅通过与大气接触来接受氧的供给，因此良好的透气性为某些接触镜材料的重要特性。润湿性也很重要，因为如果透镜不足够润湿，则不能保持润滑，进而不能舒适地佩戴于眼睛中。因此，最佳的接触镜应至少同时具有优异的透气性和优异的泪液润湿性。众所周知，增加接触镜表面的亲水性提高了接触镜的润湿性。这又会改善透镜佩戴的舒适性。此外，佩戴透镜时，泪液中的蛋白质和脂质会沉积在透镜表面，可能造成整体透镜的易感染性。累积的沉积物可引起眼睛不适，或甚至发炎。在长期佩戴型接触镜的情况下，即无需每天睡觉前取出使用的透镜，表面尤为重要，因为长期佩戴型透镜必须设计成经过长时间的佩戴之后，有高质量的舒适度和生物相容性。因此，仍然需要能够有效改进透镜表面品质的新配制物。￠: "Synthesis, Characterization, and Crossl inking ofMethacryIate-Telechelic PDMAAm-b-PDMS-b-PDMAAm Copolymers，，，Journal of Polymer Science =Part A =Polymer Chemistry, Vol.45, pp.4284-4290(2007) ("Karunakaran et al. ”)中，Karunakaran等人报道通过可逆结成断裂链转移(RAFT)聚合制备新的双亲性甲基丙烯酸酯-遥爪五嵌段共聚物。Karimakaran等人进一步报道说这种双亲性甲基丙烯酸酯-遥爪五嵌段共聚物可以用于如接触镜这样的眼科应用上。然而， 生产双亲性甲基丙烯酸酯-遥爪五嵌段共聚物是耗时的，并且要用到不同的试剂和处理条件。这又会导致再现性的问题。此外，Karimakaran等人制备的甲基丙烯酸酯-遥爪五嵌段共聚物是交联剂，其可以提高目的产物的有效交联密度，使产品具有较高的模量。因此，希望提供改进的诸如接触镜的生物医学装置，使其在与身体长期接触时具有合适的物理化学特性，例如透氧性、光滑性和可润湿性，同时仍是生物相容的。还希望提供易于以简单、成本有效方式制备的生物医学装置。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，提供了一种生物医学装置，其包括混合物的聚合产物，所述混合物包括一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体，所述大分子单体包括亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元由一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合衍生。根据本发明的第二个实施方案，提供了一种生物医学装置，其包括混合物的聚合产物，所述混合物包括(a)混合物的聚合产物，所述混合物包括一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体，所述大分子单体包括亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元由一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合衍生；以及(b) —种或多种形成生物医学装置的单体。本发明的生物医学装置有利地由一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体形成，所述大分子单体包括亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元由一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合衍生。含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体利用可控自由基聚合制备。可控自由基聚合能够合成具有特定分子结构的低分散性聚合物。
具体实施例方式本发明涉及用于与人体组织或体液直接接触的生物医学装置。此处使用“生物医学装置”是指设计成用于哺乳动物组织或体液之上或之中，优选用于人体组织或体液之上或之中的任何制品。生物医学装置的代表性实例包括但不限于人工输尿管、隔膜、宫内节育器、心脏瓣膜、导管、假牙衬里、假肢装置、眼科透镜应用，其中透镜是指直接放置在眼睛上或者眼睛里，诸如眼内装置和接触镜。优选的生物医学装置是眼科装置，特别是接触镜，以及最优选的为由水凝胶制成的接触镜。此处所使用术语“眼科装置，，是指放在眼睛内或者眼睛上的装置。这些装置可以提供光学矫正、伤口护理、药物投放、诊断功能或增强化妆效果以及这些性质的组合。可用的眼科装置包括但不限于接触镜如软性接触镜(例如软性水凝胶透镜、软性非水凝胶透镜等)、硬性接触镜(例如硬性透气透镜材料等)、眼内透镜、覆盖透镜、眼睛插入物、光学插入物等。如本领域技术人员可理解的那样，如果透镜可以向后折叠至自身上而不折断，则认为该透镜是“软的”。本发明的生物医学装置由含亲水单元或疏水单元的一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的混合物的聚合产物形成，其中亲水单元或疏水单元衍生自烯属不饱和亲水单体或烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合。含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体利用可控自由基聚合制备，即大分子单体通过可逆结成断裂链转移聚合(RAFT)路线或者原子传递自由基聚合(ATRP)路线聚合。在一个实施方案中，本发明的生物医学装置包括含一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的混合物的聚合产物，所述大分子单体包含亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元衍生自烯属不饱和亲水单体或烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合，其中一种或多种亲水聚合物不包括聚碳酸酯基团。在一个实施方案中，本发明的生物医学装置包括含一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的混合物的聚合产物，所述大分子单体包含亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元衍生自烯属不饱和亲水单体或烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合，其中生物医学装置不是热塑性的。在一个实施方案中，本发明的生物医学装置包括含一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的混合物的聚合产物，所述大分子单体包含亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元衍生自烯属不饱和亲水单体或烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合，其中生物医学装置是水凝胶。在一个实施方案中，本发明的生物医学装置包括由一种或多种含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体构成的混合物的聚合产物，所述大分子单体包含亲水单元或疏水单元，所述亲水单元或疏水单元衍生自烯属不饱和亲水单体或烯属不饱和疏水单体的活性自
由基聚合含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的烯属不饱和部分的代表性实例包括，例如，含(甲基)丙烯酸酯的基、含(甲基)丙烯酰胺基的基、含乙烯基碳酸酯的基、含乙烯基氨基甲酸酯的基、含苯乙烯的基、含衣康酸酯的基、含乙烯基的基、含乙烯氧基的基、含富马酸酯的基、含马来酰亚胺的基、乙烯基磺酰基等。在此所用的“(甲基)”指任选的甲基取代物。因此，诸如“(甲基)丙烯酸酯”的术语是指甲基丙烯酸酯或者丙烯酸酯，以及“(甲基) 丙烯酰胺”可以是甲基丙烯酰胺或丙烯酰胺。在一个实施方案中，含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的烯属不饱和部分可用以下通式表示
R R
1'^-^ )-( B)「(Z)「(Ai)t- R'—其中R是氢或含1至6个碳原子的烷基，如甲基；每个R'独立地为氢、含1至6个碳原子的烷基或-C0-Y-R" ’基，其中Y为-0-、-S-或-NH-，以及R" ’是含有约10个碳原子的烷基；R"是连接基团(例如，具有1个或12个碳原子的二价烯基)；B表示-0-或-NH-， Z表示-C0-、-0C0-或-C00- ；Ar表示含有6至约30个碳原子的芳基；w是0到6 ;a是0或 1 ；b是0或1 ；以及C是0或1 ；含烯属不饱和基团的部分可以作为侧基、端基或两者与大分子单体连接。除了烯属不饱和部分之外，在此所述的含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体也包含衍生自一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的自由基聚合的亲水单元或疏水单元。在此所用的术语“烯属不饱和可聚合”可以理解为包含以上所提及的任何烯属不饱和部分。亲水单元可以衍生自相同或不同的烯属不饱和可聚合亲水单体。在大分子单体中形成亲水单元的合适烯属不饱和可聚合亲水单体例如包括，诸如N，N- 二甲基丙烯酰胺、N， N- 二甲基甲基丙烯酰胺等的丙烯酰胺；诸如N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺等乙酰胺；诸如N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺等甲酰胺；如N-乙烯基-2-吡咯烷酮等环内酰胺；诸如甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟乙酯等(甲基)丙烯酸酯化的醇；(甲基)丙烯酸酯化聚(乙二醇)等；诸如甲基丙烯酸、丙烯酸等烯属不饱和羧酸；以及它们的混合物。在一个实施方案中，亲水单元可衍生自烯属不饱和可聚合的具有开环活性官能团的单体。这些单体可包括一种或多种开环活性基团，例如吖内酯、环氧、酸酐等。适合的具有开环活性官能团的烯属不饱和可聚合亲水单体包括，但不限于甲基丙烯酸缩水甘油酯、 丙烯酸缩水甘油酯、缩水甘油乙烯基碳酸酯、缩水甘油乙烯基氨基甲酸酯、乙烯基环己基1， 2-环氧化物、马来酸酐、衣康酸酐等及它们的混合物。衍生自具有开环活性官能团的烯属不饱和可聚合亲水单体的单元可以和亲水共聚单体共聚，形成含烯属不饱和基团的非双亲大分子中的亲水单元。用于与亲水单体的开环活性官能团共聚的亲水共聚单体的非限制性实例包括上述提到的那些，优选二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和/或N-乙烯基吡咯烷酮。可选的，由具有开环活性官能团的烯属不饱和可聚合亲水单体衍生的单元可以进行开环反应，例如，通过与水水解形成含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体的亲水单兀。在一个实施方案中，亲水单元衍生自烯属不饱和保护性亲水单体，例如氮保护单体、乙酸保护单体例如乙酸乙烯酯等。在一般情况下，氮保护单体(NPM)具有由氮保护基团保护的氨基。本文中所用术语“氮保护基团”是和氮原子相连以排除氮原子参加聚合反应的基团。虽然根据本发明仲氨基团可以被保护，但在大多数实施方案中被保护的氨基基团在随后的去保护中提供了伯胺基团。适合的氮保护基团包括但不限于(a)式C(O)O-R'的“氨基甲酸酯型”基团，其中 R是芳族或脂族烃基，可以任选被取代，并且与它所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯基； (b)式-C(O)-R"的“酰胺型”基团，其中R"例如是甲基、苯基、三氟甲基等，与它们所连接的氮原子一起形成酰胺基；(c)“N-磺酰基”衍生物，其是式-SO2-R"‘的衍生物，其中R"‘ 例如是甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色原烷-6-基，2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。氮保护基团的代表性实例包括但不限于苄氧基羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(t-Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，2-氯苄氧基羰基，烯丙氧基羰基 (alloc)，2-(4-联苯基)丙基-2-氧羰基(Bpoc)、1-金刚烷氧羰基、三氟乙酰基、甲苯磺酰
基等ο在一个实施方案中t-Boc保护单体的实例包括2- -(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)乙基甲基丙烯酸酯、 2_(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、叔丁基2_(乙烯氧基羰氧基)乙基氨基甲酸酯、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-N-乙烯基氨基甲酸酯、3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氧基)-2-羟丙基、N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸甲基丙烯酰氧乙基酯、2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(3-(2-(甲基丙烯酰氧)乙基)脲基)己酸、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲基丙烯酰氧)丙酸、2_(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基丙烯酰氨基己酸等。采用化学领域公知的方法，可容易地将单元中的氮保护基团后聚合除去以便形成亲水单元。用氮保护基团保护氨基氮原子的技术和在特定的反应后将氨基氮原子去保护的技术在化学领域是公知的。例如Greene等Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991 和美国临时申请号61/113736、61/113739、61/11742和61/113746的中的内容加入本文作为参考。例如，NPM可以通过氮保护氨基酸或氨基醇和含有与相应酸或醇基团反应的烯属不饱和化合物反应来制备。在一些实施方案中，氮保护氨基也可具有未保护的氨基或羟基，并且仲胺基或羟基分别是与烯属不饱和基团连接的反应位。如果氮保护氨基酸具有多个可用的与烯属不饱和基团连接的活性位，则可以产生具有两个或多个烯属不饱和基团的NPM单体。作为本领域的人员将很容易理解，这些单体通常是“保护”或“封闭”形式的疏水单体。为了更具极性和亲水性，保护基团(例如t-Boc单体的情况下)需要从单元中去除。 这将导致生物医学装置变得本身更具亲水性，并且该材料因此可保留更多的水。去除保护基团的方法在本领域熟练技术人员的可知范围内。在另一个实施方案中，亲水单元可衍生自烯属不饱和可聚合烷氧基化聚合物。合适的烯属不饱和可聚合烷氧基化聚合物例如包括，可聚合的聚乙二醇，其分子量高达例如约1000，如CTFA名称为PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-1000及它们的混合物的那些聚合物。代表性的实例包括PEG-200甲基丙烯酸酯、PEG-400甲基丙烯酸酯、PEG-600甲基丙烯酸酯、PEG-1000甲基丙烯酸酯等及它们的混合物。在一个实施方案中，亲水单元的实例包括但不限于聚环氧烷、聚丙烯酰胺如聚二甲基丙烯酰胺等、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)或聚(HEMA)等及它们的混合物。可以从相同或不同的烯属不饱和可聚合疏水单体衍生疏水单元。此处所用的术语 “烯属不饱和可聚合”应理解为包括任何以上所述的烯属不饱和部分。在一个实施方案中，疏水单元可以从烯属不饱和可聚合含氟单体得到。合适的可聚合含氟单体包括氟取代烃，所述氟取代烃具有与其连接的一种或多种可聚合烯属不饱和基，并且任选包含一种或多种醚键，例如具有一种或多种可聚合含烯属不饱和基团的基且其间可包含醚键的氟取代的直链或支链C1-C18烷基、具有一种或多种可聚合含烯属不饱和基团的基且其间可包含醚键的氟取代的C3-C24环烷基、具有一种或多种可聚合含烯属不饱和基团的基且其间可包含醚键的氟取代的C5-C3tl芳基等。可聚合的含氟单体的代表性实例包括但不限于2，2，2-三氟乙基(甲基)丙烯酸酯、2，2，3，3-四氟丙基(甲基)丙烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基(甲基)丙烯酸酯、三氟甲基-2，2，2-三氟乙基(甲基)丙烯酸酯、1H，1H，5H-八氟戊基(甲基)丙烯酸酯、八氟戊基甲基丙烯酸酯、八氟戊基乙烯基碳酸酯、八氟戊基正乙烯基氨基甲酸酯、六氟异丙基(甲基)丙烯酸酯、2，2，3，3，4，4-六氟丁基(甲基)丙烯酸酯、五氟苯基(甲基)丙烯酸酯，五氟己基(甲基)丙烯酸酯等及它们的混合物。在另一个实施方案中，疏水单元可以从烯属不饱和可聚合含酯单体得到。合适的烯属不饱和可聚合含酯单体包括例如含可聚合脂肪酸酯单体，包括在链中具有4到约沈个碳原子、优选约12至约16个碳原子的脂肪酸制备的乙烯酯单体。合适的可聚合的含酯脂肪酸酯单体的实例包括但不限于月桂酸乙烯酯、壬酸乙烯酯(vinyl nononoate)、新戊酸乙烯酯、巴豆酸乙烯酯(vinyl crotanate)、巴豆酸烯丙酯(allyl crotanate)、乙烯基硬脂酸酯等及它们的混合物。在另一实施方案中，疏水单元可以从烯属不饱和可聚合含多硅氧烷烷基单体得至IJ。合适的可聚合含多硅氧烷基单体包括但不限于甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯、3-(乙烯氧基羰基硫代)丙基[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、 3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯、三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基甲基丙烯酰胺等及它们的混合物。在一个实施方案中，可聚合的含多硅氧烷烷基的单体是M1-MCR-C12，式
如下所示
权利要求
1.生物医学装置，包括混合物的聚合产物，所述混合物包括含一种或多种烯属不饱和基团的非双亲大分子单体，所述大分子单体包括亲水单元和疏水单元，所述亲水单元和疏水单元衍生自一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合。
2.根据权利要求1所述的生物医学装置，其中含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体包括衍生自亲水单体的亲水单元，所述亲水单体选自不饱和羧酸、丙烯酰胺、乙烯基内酰胺、烯属不饱和聚环氧烷、(甲基)丙烯酸、含羟基(甲基)丙烯酸酯、亲水性碳酸乙烯酯、 亲水性乙烯基氨基甲酸酯单体、亲水性噁唑酮单体及它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的生物医学装置，其中含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体包括亲水单元，所述亲水单元衍生自选自以下组中的烯属不饱和可聚合烷氧基化聚合物聚乙二醇(PEG)-200甲基丙烯酸酯、PEG-400甲基丙烯酸酯、PEG-600甲基丙烯酸酯， PEG-1000甲基丙烯酸酯及它们的混合物。
4.根据权利要求1-3之一所述的生物医学装置，其中含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体包括至少两种相同或不同的亲水单元。
5.根据权利要求1-4之一所述的生物医学装置，其中亲水单元包括一种或多种聚环氧烷、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸羟乙酯。
6.根据权利要求1-5之一所述的生物医学装置，其中含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体包含衍生自疏水单体的疏水单元，所述疏水单体选自烯属不饱和可聚合含氟单体、 烯属不饱和可聚合含脂肪酸酯单体、烯属不饱和可聚合含多硅氧烷基烷基单体、烯属不饱和可聚合的具有开环活性官能团的单体及它们的混合物。
7.根据权利要求1-6之一所述的生物医学装置，其中亲水单元或者疏水单元衍生自可逆加成断裂转移(RAFT)试剂。
8.根据权利要求7所述的生物医学装置，其中RAFT试剂包括二硫代酯基团、黄原酸酯基团、二硫代氨基甲酸酯基团或三硫代碳酸酯基团。
9.根据权利要求1-8之一所述的生物医学装置，其中亲水单元或疏水单元衍生自原子转移自由基聚合(ATRP)基团。
10.根据权利要求1-9之一所述的生物医学装置，其中混合物还包括一种或多种形成生物医学装置的单体。
11.根据权利要求1-10之一所述的生物医学装置，其中混合物还包括亲水单体、疏水单体或两者。
12.根据权利要求1-11之一所述的生物医学装置，其中混合物还包括亲水单体，所述亲水单体选自不饱和羧酸、丙烯酰胺、乙烯基内酰胺、聚(氧化烯)(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、含羟基(甲基)丙烯酸酯、亲水性碳酸乙烯酯、亲水性乙烯基氨基甲酸酯单体、 亲水性噁唑酮单体及它们的混合物。
13.根据权利要求1-12之一所述的生物医学装置，其中混合物还包括含硅酮单体。
14.根据权利要求1-13之一所述的生物医学装置，其中该装置选自接触镜、刚性透气接触镜、软性接触镜、水凝胶接触镜、人工晶状体和角膜植入物。
15.根据权利要求1-13之一所述的生物医学装置，其中该装置是水凝胶。
全文摘要
本发明公开了生物医学装置，例如接触镜，包括混合物的聚合产物，所述混合物包括含烯属不饱和基团的非双亲大分子单体，所述大分子单体包括亲水单元和疏水单元，所述亲水单元和疏水单元衍生自一种或多种烯属不饱和亲水单体或一种或多种烯属不饱和疏水单体的活性自由基聚合。
文档编号G02B1/04GK102460221SQ201080026449
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月14日 优先权日2009年6月16日
发明者D·A·希普, J·F·孔茨勒, J·G·林哈特 申请人:博士伦公司