专利名称：氟喹诺酮生产中氟元素的回收及再利用方法
技术领域：
本发明属于医药化工生产领域，涉及一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。具体地说，本发明以氟化钠或氟化钾为缚酸剂，与氟喹诺酮生产过程中涉及的环合反应和缩合反应产生的副产物氟化氢反应生成氟氢化钠或氟氢化钾，再通过调溶液 PH使后者重新转化为氟化钠或氟化钾，最后经喷雾干燥回收之。回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。
背景技术：
氟喹诺酮类抗菌药是目前仅次于头孢菌素的第二大类抗感染化疗药物，主要用于临床治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。其中环丙沙星 (Ciprofloxacin)等品种于1996年被世界卫生组织(WHO)推荐作为二线抗结核病(TB)药物，在治疗耐多药TB以及对不能耐受一线抗TB药物的患者使用中发挥着重要作用[中国医药工业杂志，2008，39 (12) :933-942]。中国不仅是全球氟喹诺酮类抗菌药的消费大国，而且也是这类药物原料药的生产大国。据《2008年中国医药统计年报》数据显示，2008年中国氟喹诺酮原料药的生产规模达5747吨。除满足国内市场需求外，其原料药还大量出口到欧、美、日、印等国家和地区。 值得注意的是，这类药物生产过程中环保压力较大，其工业化生产受到一定程度的制约。其中，最主要的污染来自生产过程中不可避免产生的氟化氢[如氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、加替沙星 (Gatifloxacin)和莫西沙星(Moxifloxacin)等多种氟喹诺酮类药物]。如果不能严格控制生产过程中氟的排放，不仅严重浪费资源，而且必将对环境并最终对人体产生极大危害。在氟喹诺酮的相关生产过程中，氟化氢的产生源自以下2步反应1)环合反应以制备氟喹诺酮母核羧酸酯；幻氟喹诺酮母核羧酸或其螯合物与侧链化合物(环胺)缩合反应以制备终产品氟喹诺酮。在上述环合反应和缩合反应中，通常必须加入缚酸剂以中和反应中产生的氟化氢以促使反应顺利进行。在相关文献[中国医药工业杂志，1998，四(6) =243-245 ； 1998, 29(9) :387-389 ；2001, 32 (9) :387-389 ；2004, 35 (3) :129-131 ；2004, 35 (7) :385-388;高校化学工程学报，2005，19 (5) :708-711 ；浙江大学学报(理学版)，2005，32 (1) :66-68 ；中国新药杂志，2008，17(9) :757-759 ；精细化工中间体，2009，39 (5) 37-40 ；US 6229017B1 ；US 4777253等]报道中，所涉及的环合反应均使用过量的碳酸钾作为缚酸剂。相应地，反应后将得到氟化钾、碳酸氢钾和碳酸钾的无机盐混合物，其中的氟化钾难以回收。在氟喹诺酮母核羧酸或其螯合物与侧链化合物的缩合反应中，常使用过量的三乙胺或吡啶作为缚酸剂， 或不用溶剂直接在侧链化合物(环胺)中进行缩合反应(此时环胺既作溶剂又作缚酸剂)， 三种条件下将产生氟化氢的三乙胺盐，吡啶盐或环胺盐，其中的氟元素同样难以回收。迄今未见有关对这类环合反应和缩合反应产生的氟化氢进行回收及再利用的公开报道。为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，探索并实践出一种适用于氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。本方法对氟喹诺酮工业生产中氟元素的回收具有意想不到的效果，与现有文献方法相比，对节约生产成本及保护环境具有现实意义。
发明内容
本发明旨在提供一种氟喹诺酮系列产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。 所述方法适合于工业化大生产，操作简单、绿色环保。回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。本发明所述的方法包括以下步骤1)在氟喹诺酮生产过程的环合反应和缩合反应的反应液中加入缚酸剂(金属氟化物)；2)反应完成后，分出有机产物，加水溶解剩余物得其水溶液；3)用无机碱溶液调水溶液pH至弱碱性，使其中的氟元素重新转化为金属氟化物， 回收即可。其中所述金属氟化物选自氟化钠、氟化钾。所述调节溶液的PH值，是用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调PH至弱碱性。为了实现本发明目的，本发明所涉及的环合反应用如下反应路线1表示，缩合反应用反应路线2表示，并作进一步解释。反应路线1
权利要求
金属氟化物 YH其中R1代表环丙基、丙醇-2-基、(S)-丙醇-2-基；
1.一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法，其特征在于，包括以下步骤1)在氟喹诺酮生产过程的环合反应和缩合反应的反应液中加入金属氟化物(缚酸剂)；2)反应完成后，分出有机产物，加水溶解剩余物得其水溶液；3)用无机碱溶液调水溶液pH至弱碱性，使其中的氟元素重新转化为金属氟化物，回收即可。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属氟化物选自氟化钠、氟化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述用于调节水溶液PH值的无机碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应是使式(I)化合物发生环合反应制备式(II)化合物，
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应是使式(III)化合物与化合物YH发生缩合反应制备式(IV)化合物，以及由式(V)化合物与化合物YH发生缩合反应 [得式(VI)化合物后在碱性条件下水解制备式(IV)化合物]，
6.根据权利要求4和5所述的方法，其特征在于，作为上述环合反应和缩合反应的溶剂，选自N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，金属氟化物的用量与环合反应或缩合反应产生的氟化氢的理论摩尔比为1 1至1 5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应完成后，分出式(II)、式(IV)或式 (VI)化合物；将剩余物(无机盐)溶于水，并用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调pH至弱碱性， 最后经喷雾干燥得到氟化钠或氟化钾。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回收得到氟化钠或氟化钾既可作为上述环合反应和缩合反应的缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于氟化学工业领域。
全文摘要
本发明提供了一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法，本法以氟化钠或氟化钾为缚酸剂，通过化学转化及物理方法对氟喹诺酮生产过程中涉及的环合反应和缩合反应的副产物氟化氢进行回收，回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。
文档编号C01D3/02GK102167358SQ201010622720
公开日2011年8月31日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者李奇彪, 沈伟艺, 赵佳怡, 郭静华, 顾洪霞 申请人:浙江司太立制药股份有限公司