专利名称：新的盐酸舍曲林多晶型物、其制备方法、含有它们的组合物和应用它们的方法
技术领域：
本发明涉及新的盐酸舍曲林的多晶型物XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI，其制备方法，应用它们治疗疾病的方法，利用它们制备其它盐酸舍曲林形式的方法，和含有所述新形式的药物剂型。
背景技术：
盐酸舍曲林，(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐，具有下式 在商品名Zoloft下业已被美国食品和药品管理局(U.S.Foodand Drug Administration)批准，用于治疗抑郁、强迫观念与行为障碍症和恐慌障碍。
U.S.专利号4,536,518(″′518专利″)描述了通过用氯化氢气体处理该游离碱的乙酸乙酯/醚溶液制备熔点为243-245℃的盐酸舍曲林的方法。但没有公开该盐酸舍曲林的固态性质。
根据U.S.专利号5,248,699(″′699专利″)所述，通过′518专利的方法制备的盐酸舍曲林具有晶形，被命名为″晶形II″。该′699专利公开了4种其它多晶型物，命名为晶形I、III、IV和V。
本发明包括新的盐酸舍曲林的多晶型物。该化合物的多晶型物可以通过X射线衍射光谱的实验并通过其它方法如红外光谱来辨别。人们希望研究药物的所有固态形式，包括全部多晶型物，并且测定各多晶型物的稳定性、溶解作用和流动性质。有关多晶型物和多晶型物的药学应用的全面评述参考G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，其全部在此引入作为参考。
一般性指定的共同待决的U.S.专利申请系列号09/448,985提交于1999年11月24日，其在此引入作为参考，其公开了制备盐酸舍曲林晶形V的新方法，盐酸舍曲林晶形V是在失败的尝试之后在升华时发现的。该申请中公开的一种方法包括由酸性己烷和/或异丙醇溶剂系统结晶，该系统是通过加入代替氯化氢气体的浓盐酸来达到酸性。共同待决的申请也公开了其它新的盐酸舍曲林晶形，它们被称作晶形VI、VII、VIII、IX和X。
发明概述本发明涉及新的盐酸舍曲林的晶形。本发明提供制备盐酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形IV、晶形XV和晶形XVI的方法；含有盐酸舍曲林晶形XI-XVI的组合物；利用盐酸舍曲林晶形XI-XVI制备盐酸舍曲林的其它晶形的方法和利用盐酸舍曲林晶形XI-XVI治疗抑郁、强迫观念与行为障碍症和恐慌障碍的方法。
本发明涉及盐酸舍曲林晶形XI，其特征在于粉末X射线衍射图案包括位于约16.0±0.2，17.7±0.2，20.7±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ(degrees two-theta)处的峰。本发明的盐酸舍曲林晶形XI在红外光谱中的特征是在739、1040、1201、1560和1595cm-1处有吸收带。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形XI的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林溶解在苄醇中形成盐酸舍曲林溶液；(b)由该盐酸舍曲林溶液结晶出盐酸舍曲林晶形XI；和(c)分离盐酸舍曲林晶形XI。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XI，其中盐酸舍曲林晶形XI是盐酸舍曲林晶形XI的苄醇溶剂化物。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XI的苄醇半溶剂化物、盐酸舍曲林晶形XI的苄醇一溶剂化物、盐酸舍曲林晶形XI的苄醇二溶剂化物和盐酸舍曲林晶形XI的苄醇三溶剂化物。
本发明又涉及一种制备盐酸舍曲林晶形X的方法，包括加热盐酸舍曲林晶形XI的步骤。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射线衍射图案包括位于约4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.3±0.2和17.4±0.2度2θ的峰。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XII的方法，包括步骤(a)盐酸舍曲林与水汽接触；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XII。在本发明的另一实施方式中，制备盐酸舍曲林晶形XII的方法包括步骤(a)盐酸舍曲林晶形V接触水汽；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XII。本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XII水合物，包括盐酸舍曲林晶形XII一水合物。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XIV，其特征在于粉末X射线衍射图案包括位于约7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ的峰。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在甲醇和己烷的溶剂混合物中形成舍曲林碱和所述溶剂的溶液；(b)向该溶液中加入氯化氢使pH为约0.5至约1.5；(c)由该溶液沉淀出盐酸舍曲林；(d)除去溶剂；和(e)分离盐酸舍曲林晶形XIV。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形II加入到甲醇中形成固体盐酸舍曲林在甲醇中的混悬液；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XIV。
本发明也涉及一种制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XIV；和(b)分离盐酸舍曲林晶形V。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XIII，其特征在于粉末X射线衍射图案位于约8.5±0.2，13.3+0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1+0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ的峰。
本发明又涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XIII的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XIV；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XIII。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XIII；和(b)分离盐酸舍曲林晶形V。
本发明也涉及盐酸舍曲林晶形XV，其特征在于粉末X射线衍射图案位于约6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ处的峰。
本发明也涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在溶剂中，该溶剂含有异丙醇和非极性溶剂的混合物，形成舍曲林碱的溶液；(b)将盐酸水溶液加入到该舍曲林碱的溶液促进盐酸舍曲林晶形XV的沉淀；(c)除去溶剂；和(d)分离盐酸舍曲林晶形XV。优选所述的非极性溶剂是己烷。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱加入到异丙醇中；(b)将足够量的盐酸水溶液加入到舍曲林碱和异丙醇的混合物中以形成盐酸舍曲林；(c)加热该盐酸舍曲林和异丙醇的混合物，以促进盐酸舍曲林的完全溶解；(d)向该混合物中加入水，促进盐酸舍曲林的完全溶解；(e)搅拌该混合物足够长的时间以便诱发转化为盐酸舍曲林晶形XV；和(f)分离盐酸舍曲林晶形XV。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XV；和(b)回收盐酸舍曲林晶形V。
本发明还涉及盐酸舍曲林晶形XVI，其特征在于粉末X射线衍射图案位于约15.6±0.2和23.0°±0.2°度2θ的峰。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形XVI的方法，包括步骤(a)使舍曲林碱溶解在溶剂中，其中所述的溶剂选自己烷、环己烷和甲苯，形成舍曲林碱和该溶剂的混合物；(b)向该混合物中加入氯化氢，使pH为约1至约1.5；(c)从该混合物中沉淀出盐酸舍曲林晶形XVI；(d)除去溶剂；和(e)分离盐酸舍曲林晶形XVI。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XIV加入到选自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶剂中，形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)加热该混悬液；(c)搅拌该混悬液足够长的时间使盐酸舍曲林晶形XIV转化为盐酸舍曲林晶形II；和(d)分离盐酸舍曲林晶形II。优选通过这些方法，将该混悬液加热至约25℃的温度范围回流，并且更优选加热回流该混悬液。所述的方法进一步包括在分离分离盐酸舍曲林晶形II之前冷却该混悬液的步骤。
本发明也涉及一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XV加入到选自乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚和环己烷的溶剂中，形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)搅拌该混悬液足够长的时间使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II；(c)加热该混悬液；和(d)分离盐酸舍曲林晶形II。优选地，通过这些方法，该混悬液加热至约25℃的温度范围回流，并且更优选加热回流该混悬液。所述的方法进一步包括在分离盐酸舍曲林晶形II之前冷却该混悬液的步骤。优选使该混悬液冷却至约25℃-约5℃的温度范围。
本发明还涉及一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XVI加入到选自乙酸乙酯和丙酮的溶剂中形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)加热该混悬液促使盐酸舍曲林晶形XVI转化为盐酸舍曲林晶形II；和(c)分离盐酸舍曲林晶形II。
本发明也涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自下列的盐酸舍曲林盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI和它们的混合物，以及药学可接受赋形剂。
本发明还涉及一种治疗抑郁的方法，包括给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下列的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
本发明还涉及一种治疗强迫观念与行为障碍症的方法，包括给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下列的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
本发明也涉及一种治疗恐慌障碍的方法，给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下列的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
盐酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XII、晶形XIV、晶形XV和晶形XVI适合用来制备药物组合物，所述的组合物特别适用于抑郁、强迫观念与行为障碍症和恐慌障碍的治疗。
盐酸舍曲林晶形XI具有在同一步骤中提供防腐剂、苄醇和盐酸舍曲林的优点，并且具有通过省略一个单独的加料步骤而使制剂方法简化的优点，而且潜在地可以更加精确地控制苄醇的量，因为可以测量出比单独加入防腐剂时更大量的原料。
盐酸舍曲林晶形XIV、晶形XV和晶形XVI适于制备盐酸舍曲林晶形II。
盐酸舍曲林晶形XIV和晶形XV适于制备盐酸舍曲林晶形V。
附图简述
图1是盐酸舍曲林晶形XI的特征粉末X射线衍射图案。
图2是盐酸舍曲林晶形XI的特征红外吸收光谱。
图3是盐酸舍曲林晶形XII的特征粉末X射线衍射图案。
图4是盐酸舍曲林晶形XIII的特征粉末X射线衍射图案。
图5是盐酸舍曲林晶形XIV的特征粉末X射线衍射图案。
图6是盐酸舍曲林晶形XV的特征粉末X射线衍射图案。
图7是盐酸舍曲林晶形XVI的特征粉末X射线衍射图案。
发明详述本发明提供制备盐酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形XIV、晶形XV和晶形XVI的方法；含有盐酸舍曲林晶形XI-XVI的组合物；利用盐酸舍曲林晶形XI-XVI制备其它晶形的盐酸舍曲林的方法和应用盐酸舍曲林晶形XI-XVI治疗抑郁、强迫观念与行为障碍症和恐慌障碍的方法。盐酸舍曲林晶形XI本发明的一种实施方式提供盐酸舍曲林晶形XI。盐酸舍曲林晶形XI是式I的苄醇半溶剂化物 本发明进一步提供一种提供从苄醇结晶盐酸舍曲林得到盐酸舍曲林晶形XI的方法。虽然苄醇在大量时可能有毒，其在本发明考虑的剂量下给药一般是药学上可接受的。苄醇是一种已知的抗微生物防腐剂，并且由此赋予含苄醇组合物提高了的抗细菌、霉菌、真菌和酵母菌的保存期。
盐酸舍曲林晶形XI通过其粉末X射线衍射图案定性，其在约6.9±0.2，8.7±0.2，9.7±0.2，14.0±0.2，16.0±0.2，17.3±0.2，17.7±0.2，20.3±0.2，20.7±0.2，22.1±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.9±0.2，和29.2+0.2度2θ具有特征反射，如图1所示。盐酸舍曲林晶形XI的红外吸收光谱在698，739，750，781，817，838，886，954，1001，1030，1040，1075，1134，1201，1312，1328，1493，1560和1595cm-1具有吸收带，如图2所示。
盐酸舍曲林晶形XI是通过将盐酸舍曲林溶解在苄醇中来制备。因此，通过本发明的方法，起始原料盐酸舍曲林完全溶解，可以使用任何形式的盐酸舍曲林，包括但不限于盐酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和无定形盐酸舍曲林。优选地，盐酸舍曲林在完全溶于苄醇之后的浓度是约0.5M或更高。该浓度应该不要过高致使该盐酸舍曲林无法在100℃下在合理长的时间内完全溶解。为了得到该苄醇半溶剂化物，盐酸舍曲林晶形XI，该浓度应该优选是约1M。当我们已经得到盐酸舍曲林晶形XI的苄醇半溶剂化物时，更高级的溶剂化物如一溶剂化物、二溶剂化物和三溶剂化物也可以通过这种方法获得。一溶剂化物是具有每分子盐酸舍曲林中含有一个溶剂分子的结晶结构。二溶剂化物每一盐酸舍曲林具有两个分子的溶剂，并且三溶剂化物具有三个分子的溶剂。
可能需要加热苄醇或盐酸舍曲林/苄醇混合物以促进盐酸舍曲林的溶解。当采用加热时优选的高温是100℃。
盐酸舍曲林完全溶解之后，通过从高温冷却下来可以引起盐酸舍曲林晶形XI的结晶。为了制备均匀溶剂化物结晶，结晶生长应当缓慢，因此应该慢慢进行冷却。为了选择性地且均匀地制备盐酸舍曲林晶形XI半溶剂化物，该溶液优选以约38℃/小时或更小的速率冷却。当采用优选的浓度范围时，冷却至大约为室温应当制备出良好收率的溶剂化物而无需进一步冷却。通过本文的公开内容，所属领域普通技术人员在其能力范围内可以选择进一步冷却该溶液。
通过所属领域的已知方法可以分离出所得的结晶，如倾析出结晶中的苄醇或通过过滤。蒸发也是一种除去过量醇的适当途径，尽管可能需要在高真空下通过蒸发除去未溶剂化的苄醇。过量是优选的分离方法。通过真空过滤可以除去残余的溶剂，使被分离的结晶保留在滤纸或烧结玻璃上，任何一种情况都可以，加热数分钟和/或通过用可以溶解苄醇但不溶解盐酸舍曲林晶形XI的挥发性溶剂洗涤。
新的盐酸舍曲林的晶形XI用作制备盐酸舍曲林晶形X的中间体。通过本发明的方法，盐酸舍曲林晶形XI在真空下加热足够长的时间使盐酸舍曲林晶形XI转化为盐酸舍曲林晶形X。该转化作用的完全度可以通过从物料取样来测定。优选地，将盐酸舍曲林晶形XI加热至约80℃加热约24小时，其获得盐酸舍曲林晶形X的完全转化。在一般性指定的共同待决的U.S.专利申请系列号09/448,985(1999年11月24日提交)中更详细地描述了，盐酸舍曲林晶形X通过粉末X射线衍射图案特征是在15.0±0.2，16.0±0.2，16.5±0.2，17.0±0.2，18.1±0.2，21.0±0.2，22.4±0.2，24.9±0.2，25.4±0.2，26.2，27.1，28.4和29.0±0.2度2θ具有主峰。盐酸舍曲林晶形X的IR光谱特征是下面的谱带742，776，806，824，1002，1017，1028，1060，1079，1135，1218，1314，1336和1560cm-1。盐酸舍曲林晶形X的DSC显示在约190℃处有小的吸热线，随后在约250℃有熔化吸热线。
本发明的新的盐酸舍曲林晶形XI在制备盐酸舍曲林和苄醇在另一种溶剂如糖浆或酏剂基质或眼用溶液或注射用溶液中的溶液的应用也视作属于本发明内。盐酸舍曲林晶形XI含有抗微生物剂苄醇。本发明教导了盐酸舍曲林晶形XI以任何固态如粉末、颗粒或压缩片剂在制备含盐酸舍曲林和苄醇的溶液中的应用。所述的固体形式可以溶解在溶剂中，条件是在一步中盐酸舍曲林和防腐剂来提高该溶液的保存期。利用盐酸舍曲林晶形XI制备含有防腐剂的盐酸舍曲林溶液可以产生加工优越性。虽然当单独使用盐酸舍曲林晶形XI时不能更多地控制苄醇与盐酸舍曲林的比例，但由于其本身该比例预定为1∶2，所属领域专业人员将懂得相对于盐酸舍曲林来说通过使用盐酸舍曲林晶形XI和盐酸舍曲林的另一种晶形的混合物可以减少醇的用量，所述的盐酸舍曲林的另一种晶形包括但不限于盐酸舍曲林、盐酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和无定形盐酸舍曲林，其不舍有苄醇。在同一步骤内加入防腐剂和盐酸舍曲林的优越性包括通过省略单独加料步骤使制剂方法简化，并且可以更加精确地控制苄醇的用量，因为比单独加入防腐剂时测定出更大量的物料。盐酸舍曲林晶形XII本发明的另一种实施方式提供一种新的盐酸舍曲林晶形，被称作盐酸舍曲林晶形XII，其是盐酸舍曲林的水合物形式，以及制备盐酸舍曲林晶形XII的方法。盐酸舍曲林晶形XII可以得自任何已知形式的盐酸舍曲林。适用形式的盐酸舍曲林包括但不限于盐酸舍曲林晶形I，晶形II，晶形III，晶形V和无水盐酸舍曲林。盐酸舍曲林晶形V是优选的起始原料。盐酸舍曲林晶形XII可以通过使盐酸舍曲林与水汽接触来制备。盐酸舍曲林晶V与水汽接触足够长的时间转化为盐酸舍曲林晶形XII。优选地，盐酸舍曲林晶形V与水汽接触约7天。该转化作用可以通过X射线粉末衍射技术监测。当与水汽接触时为了长时间保存盐酸舍曲林为无污染状态，起始盐酸舍曲林应该置于密封室内。盐酸舍曲林晶形XII通过粉末X射线衍射图案特征在于其在约4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，14.4±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，19.4±0.2，20.9±0.2，21.4±0.2，22.4±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2和25.30±0.2度2θ具有特征反射，如图3所示。其中，在约4.3，12.0，13.4，16.3和17.4±0.2度的反射尤为特有。盐酸舍曲林晶形XIV本发明的另一实施方式提供盐酸舍曲林晶形XIV和制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法。盐酸舍曲林晶形XIV可以通过将盐酸舍曲林溶解在甲醇和非极性溶剂如己烷中来获得。因此，通过本发明的方法，起始原料盐酸舍曲林完全溶解，可以使用任何形式的盐酸舍曲林，包括但不限于盐酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和无定形盐酸舍曲林。
在一种优选的制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法中，舍曲林碱首先溶解在甲醇和己烷的混合物中。优选的条件包括将舍曲林碱加入到甲醇和己烷的约1∶1混合物中制备约150-200mM溶液。根据浓度和甲醇与非极性溶剂的比例，可能需要加热以促进舍曲林碱的溶解。该碱完全溶解之后，向该溶液吹入氯化氢气体直至pH为约0.5-约1.5，更优选达到约1.0。盐酸舍曲林晶形XIV应该随时间从溶剂中沉淀出来。如果在高温下加入氯化氢气体，则可以令该溶液冷却，或主动冷却，达到低于环境的温度，由此诱发结晶。一般通过过滤或倾析可以从溶剂中分离出沉淀的盐酸舍曲林晶形XIV。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XIV是由盐酸舍曲林晶形II制备。利用本发明的方法，通过将盐酸舍曲林晶形II加入到甲醇中形成混悬液可以制备盐酸舍曲林晶形XIV。优选使用约3体积的甲醇，基于盐酸舍曲林晶形II的重量计。然而，较少量的溶剂也可完成该转化作用，虽然在某些情况中更为缓慢。通过将该混悬液加热至高温可以加快盐酸舍曲林晶形II向盐酸舍曲林晶形XIV的转化作用。甲醇的回流温度适合充分加速该转化作用，以使其在约1小时内基本上达到完全。此后可以通过常规方式例如倾析或过滤分离出盐酸舍曲林晶形XIV。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XIV适于制备盐酸舍曲林晶形II。这种方法涉及通过使盐酸舍曲林晶形XIV悬浮在选自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶剂中形成盐酸舍曲林的混悬液而使盐酸舍曲林晶形XIV转化为晶形II。基于盐酸舍曲林晶形XIV的重量计，典型的负荷范围是约5体积至约20体积的溶剂，优选约10体积(在此基于重量计的体积是以毫升/克或等效的升/千克的单位测量)。通过将该混悬液加热至约25℃到溶剂的回流温度，可以促进盐酸舍曲林晶形XIV向盐酸舍曲林晶形II的转化。优选加热回流该混悬液。加热该混悬液并搅拌足够长的时间使盐酸舍曲林晶形II的转化基本上完全。优选地，加热该混悬液约2-约3小时。随后冷却该混悬液，或者令其冷却，以促进向盐酸舍曲林晶形II的转化。通过常规方法例如通过倾析或过滤分离出盐酸舍曲林晶形II。
盐酸舍曲林晶形XIV的特征在于粉末X射线衍射图案在约7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ具有反射，如图5所示。盐酸舍曲林晶形XIII本发明的另一实施方式提供一种新的盐酸舍曲林的晶形，被称作盐酸舍曲林晶形XIII以及制备盐酸舍曲林晶形XIII的方法。通过本发明的方法，通过在约60℃的温度下加热盐酸舍曲林晶形XIV结晶约24小时可以获得盐酸舍曲林晶形XIII。以这种方式获得的盐酸舍曲林晶形XIII通过粉末X射线衍射图案特征在于在约8.5±0.2，13.3±0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1±0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ具有反射，如图4所示。盐酸舍曲林晶形XV本发明的另一实施方式提供新的盐酸舍曲林的晶形，被称作盐酸舍曲林晶形XV，和制备盐酸舍曲林晶形XV的方法。通过本发明的方法，通过从异丙醇的水溶液沉淀同时用舍曲林碱或盐酸舍曲林作为起始原料可以得到盐酸舍曲林晶形XV。
在一种优选的制备盐酸舍曲林晶形XV的方法中，舍曲林碱首先溶解在异丙醇中，同时用非极性有机化合物作为共溶剂，以促进舍曲林碱的溶解。特别优选的溶剂是异丙醇和己烷的混合物，更优选异丙醇∶己烷的约1∶1混合物。在这些优选条件下，盐酸舍曲林晶形XV无需加热就可制备，但在具有较高比例的异丙醇的溶剂系统中或在较高的舍曲林碱浓度下，可能需要加热来达到溶解完全。随后加入浓或稀盐酸水溶液以给每一当量的舍曲林碱传递至少一个当量的氯。使用较高浓度的盐酸水溶液提供足够的水，以有利于盐酸舍曲林以晶形XV沉淀。氯化氢的加入诱使舍曲林在数小时内沉淀成为其盐酸盐而无需主动冷却至低于室温。然而，如果利用加热来溶解舍曲林碱，则随后该溶液冷却至室温可以进一步引起结晶。随后沉淀的结晶可以通过常规方法，例如通过过滤或倾析分离，得到盐酸舍曲林晶形XV。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XV是通过把舍曲林碱加入到异丙醇中形成混悬液的方法来制备。优选地，异丙醇在舍曲林碱的加入之前或之后升温至约40-50℃。此后将盐酸水溶液加入到舍曲林碱和异丙醇的混合物中，其用量足以形成盐酸舍曲林。加热所得的盐酸舍曲林混悬液以促进盐酸舍曲林的溶解。优选该反应被加热至约60℃。在加热盐酸舍曲林溶液的过程中也可以加入水以便于完全溶解。当完全溶解之后，室温下搅拌该混合物足够长的时间以引起向盐酸舍曲林晶形XV的转化和盐酸舍曲林晶形XV的沉淀。沉淀的盐酸舍曲林晶形XV此后可以通过常规方法分离。
本发明的方法中所用的舍曲林碱可以通过把舍曲林扁桃酸盐溶解在乙酸乙酯中、随后用氢氧化钠水溶液中和该舍曲林扁桃酸盐来制备。将有机相与水相分离并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂制得舍曲林碱，其为油。制备舍曲林碱的方法公开在U.S.专利号4,536,518和5,248,699中，其内容在此引入作为参考。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XV是由盐酸舍曲林晶形VI制成。共同待决的U.S.专利申请系列号09/448,985公开了盐酸舍曲林晶形VI以及制备盐酸舍曲林晶形VI的方法。盐酸舍曲林晶形VI可以按照下面的实施例18、19和20制备并且通过粉末X射线衍射图案包括在7.3±0.2，12.1±0.2，12.7±0.2，14.0±0.2，15.6±0.2，17.6±0.2，20.1±0.2，20.6±0.2，21.9±0.2，22.7±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.3±0.2，25.4±0.2和26.3±0.2度2θ的峰而特征化。
通过本发明的方法，盐酸舍曲林晶形XV可以通过使盐酸舍曲林晶形VI悬浮在含水异丙醇中来制成。优选地，基于盐酸舍曲林起始原料的重量计，使用约1-约4、更优选约3体积的异丙醇。优选由上述混悬液、用含有比例为约5∶1-约7∶1(体积/体积)，优选约6∶1的异丙醇和水的溶剂系统重结晶来制备盐酸舍曲林晶形XV。使用含水异丙醇或通过向无水异丙醇或含水异丙醇中加入水来提供水分，从而使含水量达到上述优选范围。搅拌该混悬液足够长的时间以促进盐酸舍曲林晶形VI向盐酸舍曲林晶形XV的转化。该转化可以通过X射线衍射法监测。优选加热该混悬液以加快盐酸舍曲林晶形VI向盐酸舍曲林晶形XV的转化，异丙醇的回流温度是适合这种目的的温度。盐酸舍曲林晶形XV可以通过常规方法例如通过倾析或过滤来分离，并且任选地用异丙醇洗涤结晶。
盐酸舍曲林晶形XV通过粉末X射线衍射图案的特征在于在约6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ具有反射，如图6所示。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形V可以由盐酸舍曲林晶形XIV和XV制备。这些新的晶形各自可以通过加热该新晶形转化为盐酸舍曲林晶形V，优选加热至70℃或更高，更优选80℃或更高，加热足够长的时间使转化达到完全。该反应可以通过粉末X射线衍射法监测。向盐酸舍曲林晶形V的转化作用在将盐酸舍曲林晶形XIV或XV在80℃下加热24小时后基本完全。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XV适用于制备盐酸舍曲林晶形II。这种方法包括通过盐酸舍曲林晶形XV悬浮在选自下面的溶剂中使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚(MTBE)和环己烷。基于盐酸舍曲林晶形XV的重量计，典型的负荷范围是约5体积至约20体积的溶剂，更优选约10体积(在此基于重量计的体积是以毫升/克或等效的升/千克的单位测量)。通过加热该混悬液至约25℃到溶剂的回流温度可以促进盐酸舍曲林晶形XV向盐酸舍曲林晶形II的转化。优选地，加热回流该混悬液。该混悬液回流足够长的时间使向盐酸舍曲林晶形II的转化作用基本上完全。优选地，加热该混悬液约2-约3小时。或者，室温下搅拌该混悬液足够长的时间以促进盐酸舍曲林晶形XV向盐酸舍曲林晶形II的转化。该转化作用的完成可以通过利用适当方式如X射线粉末衍射技术方法监测反应来测定。当盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II时，随后使该混悬液冷却至约室温至约5℃的温度内以进一步促进向盐酸舍曲林晶形II的转化。通过常规方法，如通过倾析或过滤，分离盐酸舍曲林晶形II。盐酸舍曲林晶形XVI被称作晶形XVI的盐酸舍曲林的新晶形和制备盐酸舍曲林晶形XVI的方法业已被发现。盐酸舍曲林晶形XVI是一种具有低结晶度的盐酸舍曲林的晶形，由于在约15.6和23.0±0.2度2θ的宽峰的存在，其可以区别于确实无定形的盐酸舍曲林，如图7所示，而且由于不存在那些晶形的特征反射而可区别于其它结晶形式。盐酸舍曲林晶形XVI可以由舍曲林碱通过由存在于单一组分的非水、非极性的选自己烷、环己烷和甲苯的溶剂系统中的溶液沉淀来制备。
按照得到盐酸舍曲林晶形XVI的一种优选方法，舍曲林碱首先溶解在己烷、环己烷或甲苯中。基于舍曲林碱的重量计，使用约5-约20体积的溶剂，更优选约10体积。在这种负荷下，可能需要将该混悬液加热至高温以促进舍曲林碱在溶剂中的溶解，在这种情况中优选的高温是约30℃至溶剂的回流温度，更优选约40℃至溶剂的回流温度。虽然优选形成一种澄清的溶液，但这不是严格要求，因为任何未溶解的舍曲林碱将进入到溶液内成为盐酸舍曲林晶形XVI沉淀，这通过下面的描述将更加清楚。
将氯化氢气体吹入含舍曲林碱的溶液(或混悬液)直至达到pH约1-约1.5。加入氯化氢诱导盐酸舍曲林盐的沉淀。该盐的沉淀降低了溶液内舍曲林碱的浓度，其使更多的如果仍未溶解的舍曲林碱溶解。如果必要，在这种情况中建议监测该溶液的pH且保持氯化氢的加入，从而使该溶液的pH维持在优选范围内。在一些实施该方法的建议负荷下，可能出现凝胶的形成。任何形成的凝胶一般可以通过连续搅拌该混合物被破碎，由此允许过滤或倾析。在沉淀搅拌完全后，一般通过过滤或倾析可以分离出结晶，任选地用溶剂洗涤，生成盐酸舍曲林晶形XVI。
在本发明的另一实施方式中，盐酸舍曲林晶形XVI用于制备盐酸舍曲林晶形II。这个方法包括通过把晶形XVI悬浮在选自乙酸乙酯和丙酮的溶剂中使盐酸舍曲林晶形XVI转化为盐酸舍曲林晶形II。通常，基于盐酸舍曲林的重量计，使用约5-约20体积的溶剂，更优选约10体积(在此基于重量计的体积是以毫升/克或等效的升/千克的单位测量)。盐酸舍曲林晶形XVI悬浮足够长的时间以引起盐酸舍曲林晶形XVI向盐酸舍曲林晶形II的转化。可以搅拌该混悬液。盐酸舍曲林晶形XVI向盐酸舍曲林晶形II的转化通过加热来促进，溶剂的回流温度适合用来促进向盐酸舍曲林晶形II的转化，足以使该转化作用在约2小时内基本上完全。随后冷却该盐酸舍曲林晶形II的混悬液或令其冷却，优选达到室温。通过常规方法，例如通过倾析或过滤，分离盐酸舍曲林晶形II。含有盐酸舍曲林多晶型物的药物组合物按照本发明，新的盐酸舍曲林晶形XI-XVI可以制备为药物组合物，其特别适于抑郁、强迫观念与行为障碍症和恐慌障碍的治疗。如上所述的盐酸舍曲林晶形XI与其它晶形在制备糖浆剂、酏剂和溶液的应用，本发明的组合物通常可以舍有单独或与其它形式的盐酸舍曲林形成混合物的本发明的新晶形。所述的组合物还可以含有药学可接受载体，例如一种或多种药物赋形剂。不论是以单纯的形式、混合的形式或以含药物赋形剂的组合物的形式给药，所述的形式可以是粉末、颗粒、聚集体或任意其它固体形态。
譬如，这些组合物可以制备成经口服、非肠道、直肠、经皮、经颊或经鼻给药的药物。适合口服给药的形式包括片剂、压缩或包衣丸剂、糖锭剂、小药囊、硬或明胶胶囊、舌下片剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。适合非肠道给药的形式包括含水或非水溶液或乳液，而对于直肠给药，适宜的给药形式包括具有亲水或疏水载体的栓剂。为了局部给药，本发明提供了所属领域已知的适当透皮给药体系，并且对于经鼻给药，其提供了所属领域已知的适当气溶胶给药体系。
制备片剂的组合物具有少量或许多组分，这取决于所用的制片方法、所需的释放速率和其它因素。譬如，本发明的组合物可以含有稀释剂例如纤维素衍生的物质，如粉状纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐和其它被取代的和未取代的纤维素；淀粉；预胶凝淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二碱价二磷酸钙和制药工业已知的其它稀释剂。其它适用的稀释剂包括蜡、糖和糖醇例如甘露糖醇和山梨糖醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果胶、糊精和明胶。
其它赋形剂包括粘合剂，例如阿拉伯树胶、预胶凝淀粉、藻酸钠、葡萄糖和其它湿法和干粉制粒和直接压片法中使用的粘合剂。也可以存在于盐酸舍曲林的新晶形的固体组合物中的赋形剂包括崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素和其它。附加的赋形剂包括压片润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇；调味剂；甜味剂；防腐剂；药学可接受染料和助流剂如二氧化硅。
显然，胶囊剂型应在胶囊中含有所述的组合物，该胶囊可以由明胶或其它包封材料制成。片剂和粉末可以被包衣。包衣可以是肠溶包衣或非肠溶包衣。适合肠溶包衣粉末形式的包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料，并且如果需要，它们可以与适当的增塑剂和/或增量剂(extending agent)一起使用。包衣片可以在片剂的表面具有包衣或者可以是含有具备肠溶包衣的粉末或颗粒的片剂。
本发明的优选剂型是口服片剂。其它口服剂型包括丸剂、胶囊、糖衣片、扁囊剂、糖锭剂、小药丸、混悬剂、散剂、锭剂、酏剂等也可以采用，以及栓剂、软膏、混悬剂和非肠道和眼科混悬剂。此外，本发明的晶形可以溶解在溶液中释放盐酸舍曲林和溶剂化物。
本发明的优选固体口服剂型含有约25mg-约200mg的盐酸舍曲林晶形XI，XII，XIII，XIV，XV，XVI或其混合物。更优选的口服剂型含有约50-120mg的一种或多种新的盐酸舍曲林剂型。
通过所属领域已知的方法利用Philips X射线粉末衍射仪得到粉末X射线衍射图案，测角计1050/70型，扫描速率为每分钟2°，同时Cu放射的λ＝1.5418。
通过所属领域已知的方法利用Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光谱计得到红外光谱。样品在石蜡糊中分析。在4cm-1分辨率下得到光谱且分别扫描16次。
因此本发明的描述参照了某些优选的实施方式，下列实施例提供了进一步举例说明的方法，通过这些方法可以获得新的盐酸舍曲林晶形。所属领域技术人员应认识到根据描述举例得到的方法的变化和替代不脱离本发明实质和范围。
实施例实施例1盐酸舍曲林晶形XI的制备将盐酸舍曲林(10g)加入到三颈圆底烧瓶中的苄醇(30mL)中，该烧瓶带有冷凝器、温度计和机械搅拌器。搅拌所得的混悬液，缓慢加热至100℃。该混合物澄清后，令该溶液在约2小时内从100℃缓慢冷却至25℃。生成结晶并通过过滤分离。结晶用新的苄醇漂洗且无需进一步纯化或干燥就可用来分析。通过其粉末X射线光谱鉴定该结晶为盐酸舍曲林晶形XI。
热重分析显示在加热至150℃时样品失去其重量的12-14％，相当于盐酸舍曲林的苄醇半溶剂化物失去了全部苄醇。
实施例2由晶形XI制备盐酸舍曲林晶形X盐酸舍曲林晶形XI真空下在80℃加热24小时。所得的物料随后在真空下冷却至室温。发现所得的物质是盐酸舍曲林晶形X。
实施例3盐酸舍曲林晶形XII的制备盐酸舍曲林晶形V(100mg)置于10mL玻璃瓶中。将开盖瓶置于大瓶底部的积水中。密封大瓶且盐酸舍曲林晶形V结晶在湿环境中保持1周。在这周结束时回收的盐酸舍曲林晶形XII的结晶通过其粉末X射线衍射图案定性，其在4.3，12.0，13.4，14.4，16.3，17.4，19.4，20.9，21.4，22.4，23.0，23.5和25.3(±0.2)度2θ具有反射。
实施例4盐酸舍曲林晶形XIV的制备将舍曲林碱(10g)溶解在甲醇(100mL)和己烷(100mL)的混合物中。把气体HCl在35℃下吹入该混合物直至pH达到1，该混合物在这点变澄清。将所得的溶液在30℃搅拌2小时，期间生成结晶。过滤该结晶并通过其粉末X射线光谱鉴定为盐酸舍曲林晶形XIV，其在7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ具有反射。
实施例5由晶形XIV制备盐酸舍曲林晶形XIII在60℃下干燥盐酸舍曲林晶形XIV的结晶24小时。干燥的结晶通过其粉末X射线光谱鉴定为盐酸舍曲林晶形XIII。
实施例6由晶形II制备盐酸舍曲林晶形XIV令盐酸舍曲林晶形II(7g)悬浮在甲醇(21mL)中且加热回流1小时。使该溶液冷却至室温，从而结晶在溶液中形成。通过过滤分离结晶且通过其粉末X射线衍射图案鉴定为盐酸舍曲林晶形XIV。
实施例7
由晶形XIV制备盐酸舍曲林晶形V在80℃下干燥盐酸舍曲林晶形XIV 24小时，得到盐酸舍曲林晶形V。
实施例8由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形XV室温下将舍曲林碱(10g)溶解在异丙醇∶己烷的1∶1(体积∶体积)混合物(200mL)中。随后向该溶液中搅拌加入盐酸，以促进盐酸舍曲林晶形XV的沉淀。室温下搅拌该溶液，期间溶液中形成结晶。通过过滤分离结晶并用1∶1异丙醇∶己烷(2×10mL)洗涤。通过粉末X射线光谱鉴定该结晶为盐酸舍曲林的新晶形(称作盐酸舍曲林晶形XV)。
实施例9由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形XV45℃下将舍曲林碱(26.5g)加入到异丙醇(85ml)中。随后搅拌下将盐酸(8mL)加入到热的溶液中。所得的混悬液被加热到约60℃并加入水促使盐酸舍曲林的完全溶解。随后冷却该溶液至室温并搅拌2.5小时以促进盐酸舍曲林晶形XV的形成和沉淀。通过常规方法，包括但不限于过滤，分离盐酸舍曲林晶形XV。
实施例10由晶形VI制备盐酸舍曲林晶形XV将盐酸舍曲林晶形VI(40g)悬浮在异丙醇(120mL)中且加热至回流温度。盐酸舍曲林仍然没有溶解。将水(20mL)缓慢加入到热的混悬液中直至盐酸舍曲林溶解。此后令该溶液冷却。冷却至约40℃后，该混合物开始凝胶化。通过加入异丙醇并在回流温度下加热数分钟使该凝胶重新溶解。随后令该溶液再次冷却至室温，并且在室温下搅拌1小时，期间溶解中形成结晶。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形XV并用异丙醇(2×20mL)洗涤。
实施例11由晶形XV制备盐酸舍曲林晶形V晶形XV结晶随后在80℃下干燥24小时，生成盐酸舍曲林晶形V。
实施例12由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形XVI令舍曲林碱(5g)悬浮在环己烷(50mL)中，且加热该混悬液至约60℃使舍曲林碱溶解。向该溶液内吹入气体氯化氢直至达到pH约1-1.5。停止吹气并令该溶液冷却至约40℃，期间溶液内形成结晶。过滤除去环己烷，通过粉末X射线光谱鉴定该残余物为盐酸舍曲林的新晶形，称作晶形XVI。
晶形XVI的粉末X射线光谱在15.6和23.0在2θ下具有两个宽反射。
实施例13由晶形XVI制备盐酸舍曲林晶形V将盐酸舍曲林晶形XVI结晶在80℃下加热24小时，得到盐酸舍曲林晶形V。
实施例14由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形XVI将舍曲林碱(5g)悬浮在己烷(50mL)中，且将该混悬液加热至40℃以溶解该碱。此后令该溶液冷却至30℃并向该溶液内吹入气态盐酸直至溶液的pH达到约1.5。当其酸化时该溶液凝胶化但仍然可搅拌。室温下搅拌该凝胶2小时。由己烷沉淀盐酸舍曲林晶形XVI。通过过滤除去己烷并用新的己烷洗涤残余物。该残余物被测定为盐酸舍曲林晶形XVI。
实施例15由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形XVI将舍曲林碱(5.8g)溶解在甲苯(200mL)中。向该溶液内吹入气态盐酸(约pH 1.5)，诱导盐酸舍曲林晶形XVI形成。当被酸化时该溶液凝胶化但仍然可搅拌。过滤并在50℃下干燥16小时生成盐酸舍曲林晶形XVI(6.61克)。
实施例16由晶形XVI制备盐酸舍曲林晶形II将盐酸舍曲林晶形XVI(5g)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，且回流该混悬液2小时。此后令该混悬液冷却至约40℃并过滤。发现该固体残余物是盐酸舍曲林晶形II。
实施例17由晶形XVI制备盐酸舍曲林晶形II将盐酸舍曲林晶形XVI(5g)悬浮在丙酮(50mL)中，且回流该混悬液2小时。此后使该混悬液冷却至约40℃并过滤。发现该固体残余物是盐酸舍曲林晶形II。
实施例18通过晶形I的重新打浆制备盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI室温下搅拌盐酸舍曲林晶形I(1g)和绝对乙醇(20mL)24小时。过滤该混合物，生成盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI。
实施例19通过晶形II的重新打浆制备盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI将盐酸舍曲林晶形II(1g)和绝对乙醇(20mL)在室温下搅拌24小时。过滤该混合物，生成盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI。
实施例20由晶形V制备盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI室温下搅拌盐酸舍曲林晶形V(1g)和绝对乙醇(20mL)24小时。过滤该混合物，生成盐酸舍曲林乙醇盐晶形VI。
实施例21由晶形XIV制备盐酸舍曲林晶形II将盐酸舍曲林晶形XIV(3g)悬浮在乙酸乙酯(45mL)中。加热回流该混悬液2小时，以促进盐酸舍曲林晶形XIV转化为盐酸舍曲林晶形II。冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例22由晶形XIV制备盐酸舍曲林晶形II将盐酸舍曲林晶形XIV(3g)悬浮在丙酮(30ml)中。加热回流该混悬液2小时，促使盐酸舍曲林晶形XIV转化为盐酸舍曲林晶形II。此后冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例23由晶形XIV制备盐酸舍曲林晶形II盐酸舍曲林晶形XIV(3g)悬浮在叔丁基甲基醚(MTBE)中。加热回流该混悬液3小时，以促进盐酸舍曲林晶形XIV转化为盐酸舍曲林晶形II。此后冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例24由晶形XV制备盐酸舍曲林晶形II将具有30％LOD(干燥损失)的盐酸舍曲林晶形XV(23g)悬浮在预热至40℃的乙酸乙酯(230mL)中。加热回流该混悬液2小时，促使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II。此后冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例25由晶形XV制备盐酸舍曲林晶形II使盐酸舍曲林晶形XV(6g)悬浮在丙酮(60ml)中。回流加热该混悬液3小时，促使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II。冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例26由晶形XV制备盐酸舍曲林晶形II使具有54％LOD的盐酸舍曲林晶形XV(30g)悬浮在预热至40℃的叔丁基甲基醚(MTBE)(300ml)中。加热回流该混悬液3小时，促使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II。此后冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
实施例27由晶形XV制备盐酸舍曲林晶形II令盐酸舍曲林晶形XV(6g)悬浮在环己烷(60ml)中。在60℃下加热该混悬液3小时，以促使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II。此后冷却该混悬液。通过过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
应当理解，所属领域技术人员可以预见和想象到某些改进、改变和替代而不脱离本发明的教导。所以，对下面的权利要求作广义的并与本发明范围和精神相一致的解释是适合的。
权利要求
1.盐酸舍曲林晶形XI。
2.盐酸舍曲林晶形XI，其特征在于通过粉末X射线衍射图案包含位于约16.0±0.2，17.7±0.2，20.7±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ的峰。
3.权利要求2的盐酸舍曲林晶形XI，其特征在于粉末X射线衍射图案包含位于约6.9±0.2，8.7±0.2，9.7±0.2，14.0±0.2，16.0±0.2，17.3±0.2，17.7±0.2，20.3±0.2，20.7±0.2，22.1±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ的峰。
4.盐酸舍曲林晶形XI，其特征在于红外吸收包含在739，1040，1201，1560和1595cm-1的谱带。
5.权利要求4的盐酸舍曲林晶形XI，其特征在于红外吸收包含位于698，739，750，781，817，838，886，954，1001，1030，1040，1075，1134，1201，1312，1328，1493，1560和1595cm-1的谱带。
6.一种制备盐酸舍曲林晶形XI的方法，包括下列步骤(a)将盐酸舍曲林溶解在苄醇中形成盐酸舍曲林溶液；(b)盐酸舍曲林晶形XI由盐酸舍曲林溶液结晶；和(c)分离盐酸舍曲林晶形XI。
7.权利要求6的方法，其中所述的盐酸舍曲林晶形XI是盐酸舍曲林苄醇半溶剂化物。
8.权利要求6的方法，其中所述的盐酸舍曲林晶形XI是一溶剂化物、二溶剂化物或三溶剂化物。
9.权利要求6的方法，其中所述的盐酸舍曲林晶形XI是苄醇溶剂化物。
10.权利要求6的方法，进一步包括加热该溶液以促进溶解的步骤。
11.一种制备盐酸舍曲林晶形X的方法，包括加热盐酸舍曲林晶形XI的步骤。
12.权利要求11的制备盐酸舍曲林晶形X的方法，其中在真空下加热盐酸舍曲林晶形XI。
13.盐酸舍曲林晶形XII。
14.盐酸舍曲林晶形XII水合物。
15.盐酸舍曲林晶形XII一水合物。
16.盐酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射线衍射图案包含在约4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.3±0.2和17.4±0.2度2θ的峰。
17.权利要求16的盐酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射线衍射图案包含在约4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，14.4±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，19.4±0.2，20.9±0.2，21.4±0.2，22.4±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2和25.3±0.2度2θ的峰。
18.一种制备盐酸舍曲林晶形XII的方法，包括步骤(a)使盐酸舍曲林接触水蒸汽；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XII。
19.权利要求18的方法，其中步骤(a)的盐酸舍曲林是盐酸舍曲林晶形V。
20.盐酸舍曲林晶形XIV。
21.盐酸舍曲林晶形XIV，其特征在于粉末X射线衍射图案包含位于约7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ的峰。
22.一种制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在甲醇和己烷的溶剂混合物中，形成舍曲林碱和溶剂的溶液；(b)向该溶液内加入氯化氢，达到pH约0.5-约1.5；(c)由溶液沉淀出盐酸舍曲林；(d)除去溶剂；和(e)分离盐酸舍曲林晶形XIV。
23.权利要求22的方法，其中所述的溶剂是甲醇和己烷的1∶1混合物。
24.权利要求23的方法，其中舍曲林碱和溶剂的混合物是舍曲林碱在甲醇和己烷的1∶1混合物中的约150-200mM溶液。
25.一种制备盐酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形II加入甲醇中，形成固体盐酸舍曲林在甲醇中的混悬液；(b)搅拌该混悬液足够长的时间，以引发盐酸舍曲林晶形II转化为盐酸舍曲林晶形XIV；和(c)分离盐酸舍曲林晶形XIV。
26.权利要求25的方法，其中甲醇的用量以盐酸舍曲林晶形II的重量计为约3体积。
27.权利要求25的方法，进一步包括加热分离的盐酸舍曲林晶形XIV使其干燥。
28.权利要求25的方法，进一步包括加热该混悬液。
29.一种制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XIV；和(b)分离盐酸舍曲林晶形V。
30.权利要求29的方法，进一步包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在含有甲醇和己烷的溶剂混合物中，形成舍曲林碱和所述溶剂的溶液；(b)向该溶液内加入氯化氢，使pH达到约0.5-约1.5；(c)从该溶液沉淀出盐酸舍曲林；(d)除去溶剂；和(e)分离盐酸舍曲林晶形XIV。
31.权利要求29的方法，进一步包括预备步骤(a)将盐酸舍曲林晶形II加入到甲醇中，形成固体盐酸舍曲林在甲醇中的混悬液；和(b)除去甲醇，以得到盐酸舍曲林晶形XIV。
32.权利要求29的方法，其中所述的高温是约80℃，且连续加热至少约24小时。
33.一种制备盐酸舍曲林晶形XIII的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XIV；和(b)分离盐酸舍曲林晶形XIII。
34.权利要求33的方法，其中将盐酸舍曲林晶形XIV加热到约60℃，加热至少约24小时。
35.盐酸舍曲林晶形XIII，其特征在于粉末X射线衍射图案包含位于约8.5±0.2，13.3±0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1±0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ的峰。
36.一种制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括步骤(a)加热盐酸舍曲林晶形XV；和(b)回收盐酸舍曲林晶形V。
37.权利要求36的方法，其中将盐酸舍曲林晶形XV加热到约80℃，加热至少约24小时。
38.盐酸舍曲林晶形XV，其特征在于粉末X射线衍射图案包含位于6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ的峰。
39.一种制备盐酸舍曲林晶形XV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在含有异丙醇和非极性溶剂的混合物中，形成舍曲林碱的溶液，(b)将盐酸水溶液加入舍曲林碱的溶液中，促进盐酸舍曲林晶形XV的沉淀；(c)除去溶剂；和(d)分离盐酸舍曲林晶形XV。
40.权利要求39的方法，其中非极性溶剂是己烷。
41.一种制备盐酸舍曲林晶形XV的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱加入异丙醇；(b)将足够量的盐酸水溶液加入舍曲林碱和异丙醇的混合物，形成盐酸舍曲林；(c)加热盐酸舍曲林和异丙醇的混合物，以促进盐酸舍曲林的完全溶解；(d)向该混合物中加入水，以促使盐酸舍曲林的完全溶解；(e)搅拌该混合物足够长的时间，以引起向盐酸舍曲林晶形XV的转化；和(f)分离盐酸舍曲林晶形XV。
42.权利要求41的方法，其中将该混合物加热至约60℃。
43.一种制备盐酸舍曲林晶形XV的方法，包括步骤(a)生成盐酸舍曲林晶形VI在含水异丙醇中的混悬液；和(b)通过除去含水异丙醇分离出盐酸舍曲林晶形XV。
44.权利要求43的方法，进一步包括加热该混悬液的步骤。
45.盐酸舍曲林晶形XVI。
46.盐酸舍曲林晶形XVI，其特征在于粉末X射线衍射图案包含位于约15.6±0.2和23.0±0.2度2θ的峰。
47.一种制备盐酸舍曲林晶形XVI的方法，包括步骤(a)将舍曲林碱溶解在选自己烷、环己烷和甲苯的溶剂中，形成舍曲林碱和该溶剂的混合物；(b)向该混合物中加入氯化氢，使pH达到约1-约1.5；(c)由该混合物沉淀出盐酸舍曲林晶形XVI；(d)除去溶剂；和(e)分离盐酸舍曲林晶形XVI。
48.权利要求47的方法，进一步包括将该混合物加热到约30℃的温度范围进行回流的步骤。
49.权利要求47的方法，其中溶剂的用量以舍曲林碱的重量计为约5-约20体积。
50.权利要求47的方法，其中所述的溶剂是甲苯。
51.权利要求47的方法，其中所述的溶剂是环己烷。
52.权利要求47的方法，其中所述的溶剂是己烷。
53.一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XIV加入到选自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶剂中，形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)加热该混悬液；(c)搅拌该混悬液足够长的时间，使盐酸舍曲林晶形XIV转化为盐酸舍曲林晶形II；和(d)分离盐酸舍曲林晶形II。
54.权利要求53的方法，其中将该混悬液加热到约25℃的温度范围进行回流。
55.权利要求54的方法，其中加热回流该混悬液。
56.权利要求53的方法，其中所述的溶剂是乙酸乙酯。
57.权利要求53的方法，其中所述的溶剂是丙酮。
58.权利要求53的方法，其中所述的溶剂是叔丁基甲基醚。
59.权利要求53的方法，进一步包括在分离盐酸舍曲林晶形II之前冷却该混悬液的步骤。
60.一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XV加入选自乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚和环己烷的溶剂，形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)搅拌该混悬液足够长的时间，使盐酸舍曲林晶形XV转化为盐酸舍曲林晶形II；(c)加热该混悬液；和(d)分离盐酸舍曲林晶形II。
61.权利要求60的方法，其中将该混悬液加热到约25℃的温度范围进行回流。
62.权利要求61的方法，其中加热回流该混悬液。
63.权利要求60的方法，其中所述的溶剂是乙酸乙酯。
64.权利要求60的方法，其中所述的溶剂是丙酮。
65.权利要求60的方法，其中所述的溶剂是叔丁基甲基醚。
66.权利要求60的方法，其中所述的溶剂环己烷。
67.权利要求60的方法，进一步包括在分离盐酸舍曲林晶形II之前冷却该混悬液的步骤。
68.权利要求67的方法，其中该混悬液冷却至约25℃-约5℃的温度范围内。
69.一种制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括步骤(a)将盐酸舍曲林晶形XVI加入选自乙酸乙酯和丙酮的溶剂，形成盐酸舍曲林的混悬液；(b)加热该混悬液以促进盐酸舍曲林晶形XVI向盐酸舍曲林晶形II的转化；和(c)分离盐酸舍曲林晶形II。
70.权利要求69的方法，其中加热回流该混悬液。
71.一种药物组合物，含有治疗有效量的选自下面的盐酸舍曲林盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们混合物。
72.一种治疗抑郁的方法，包括给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下面的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
73.一种治疗强迫观念与行为障碍症的方法，包括给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下面的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
74.一种治疗恐慌障碍症的方法，包括给需要所述治疗的患者施用治疗有效量的选自下面的盐酸舍曲林的步骤盐酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及盐酸舍曲林的新的多晶型XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI，其制备方法，应用它们治疗疾病的方法，利用它们制备其他盐酸舍曲林晶形的方法，和含有新晶形的药物剂型。
文档编号C07C211/42GK1434708SQ00819123
公开日2003年8月6日 申请日期2000年12月21日 优先权日1999年12月21日
发明者J·阿伦希梅, M·门德洛维茨, T·尼达姆, C·辛格 申请人:特瓦制药工业有限公司