专利名称：新颖的有n－取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
技术领域：
本发明是申请号为96193143.4的专利申请的分案申请。
本发明涉及衍生自2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯类的新颖的氨基甲酸酯化合物。本发明更具体地涉及用来治疗中枢神经系统疾病的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。本发明也涉及所述物质的制备方法。
氨基甲酸酯类可有效地用来控制中枢神经系统(以下简称CNS)疾病。特别如抗癫痛药和中枢活动肌松驰剂，如J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)报道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)确定了它的药物活性。
美国专利2,884,444揭示了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，美国专利2,937,119揭示了异丙基丙氨酯。据发现这些氨基甲酸酯化合物是治疗CNS疾病的有效药物，特别可用作抗癫痫药和中枢活动肌松弛剂。
人们已持续地研究和开发氨基甲酸酯对CNS疾病的应用。
对2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯衍生物的广泛研究的结果是本发明者发现引入硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯在药学上可有效地预防或治疗CNS疾病，如癫痫、脑中风和神经肌肉痛。
因此，本发明的主要目的是提供可有效地预防和治疗CNS疾病的新颖的N-取代硫代氨基甲酰基化合物。
本发明的另一个目的是提供新颖的N-取代硫代氨基甲酰基化合物的制备方法。
本发明一个方面提供了在预防和治疗CNS疾病在药理学中很优秀的通式I代表的新颖的氨基甲酸酯 其中R1和R2可相同或不同，各自选自氢、含1-8个碳原子的低级烷基和包括两个或两个以下直接不相连的氮或氧原子的5元-7元脂族环化合物，条件是R1和R2不可同时为氢，R1和R2碳原子的总数范围为1-16。
本发明的另一个方面提供了在预防和治疗CNS疾病药理学中很优秀的由通式I’代表的新颖的氨基甲酸酯衍生物 其中R’1是含1-8个碳原子的烷氧基羰基或含苯环的芳基。
根据本发明的方法，结构式I化合物可如下制备使结构式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯 首先与氢化钠和二硫化碳在溶剂中反应。无需分离，用结构式IV代表的烷基碘处理反应溶液R3I [IV]其中R3是含1-3个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基和丙基，优选的是甲基，以合成下列结构式III代表的二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-烷基酯 其中R3的定义同上。然后将该氨基甲酸酯与下列结构式V代表的胺反应HNR1R2[V]其中R1和R2可相同或不同，各自选自氢、含1-8个碳原子的低级烷基和包括两个或两个以下直接不相连的氮或氧原子的5元-7元脂族环化合物，条件是R1和R2不可同时为氢，R1和R2碳原子的总数范围为1-16，以得到下列结构式I代表的3-N-取代的硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯 其中R1和R2的定义同上。该途径属述于下列反应流程 更为详细的说明将约0.1-3.0摩尔结构式II化合物作为起始物质加入约1.0-2.0当量氢化钠和1.0-2.0当量二硫化碳中。该反应系统还含有约1.0-2.5当量烷基碘。在-10℃到30℃温度下进行从化合物II合成化合物III的反应。用于该反应的溶剂例子包括诸如二甲基甲酰胺的酰胺类，诸如二甲亚砜的亚砜类，和诸如乙醚和四氢呋喃的醚类，较好的是乙醚和四氢呋喃。从化合物III中制备化合物I时，以约1.0-5.0当量量加入胺。该反应宜在-10℃到30℃温度范围下在诸如四氢呋喃的醚溶剂中进行。
下列化合物仅供示例，是非限定性的，可通过上述方法合成。
下面是制备本发明化合物I’的方法。
使结构式II代表的化合物与下列结构式VI代表的异硫代氰酸酯在溶剂中反应R’1NCS [VI]其中R’1表示含1-8个碳原子的烷氧基羰基或含苯环的芳基，得到下列结构式I’代表的3-N-取代的硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯 其中R’1是含1-8个碳原子的烷氧基羰基或含苯环的芳基。该途径综述于下列反应流程 在上述方法中，使用约0.1-3.0摩尔结构式II化合物和1.0-2.0当量异硫代氰酸酯。该反应在30℃到110℃温度下进行。反应溶剂是诸如二氯甲烷和氯仿的卤代烃，诸如乙醚和四氢呋喃的醚类，或诸如苯的芳烃，较好的是二氯甲烷或氯仿。
下列化合物仅供示例，是非限定性的，可通过上述方法合成。
下列实施例可让人们对本发明有更好的理解，所述的实施例仅供阐述，并非用于限定本发明。
实施例I二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-甲酯的制备装有温度计的1000毫升烧瓶内部用氮气流干燥和洗涤以除去存在于其中的潮气和空气，用冰浴保持在0℃下。30分钟后，将10克2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯溶于经钠金属和二苯甲酮纯化的并放置于烧瓶中的四氢呋喃250毫升中。搅拌30分钟使成均匀溶液。
保持在0℃时慢慢向均匀溶液中加入1.4克氢化钠并搅拌60分钟，然后用注射器慢慢加入3.6毫升二硫化碳。
加入二硫化碳后约60分钟时，薄层层析表明所有的起始物质都已消失。通过加入3.8毫升甲基碘同时将反应温度维持在0℃下进行反应。反应进程通过薄层层析和液相色谱层析来监测。需要约2小时来决定反应的终止。
此后向反应混合物中加入300毫升蒸馏水和200毫升乙醚作为萃取溶剂。这样得到的有机层用无水硫酸镁干燥，通过旋转蒸发器完全蒸发溶剂得到黄色液体。该残留物经柱层析(流动相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到11克二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-甲酯得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.45-2.5(s，3H)，3.45-3.60(q，1H)，4.34-4.39(d，2H)，4.77-4.83(d，2H)，4.86-5.15(br，2H)，7.21-7.39(m，5H)。
实施例II3-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备装有温度计的1000毫升烧瓶内部用氮气流干燥和洗涤以除去存在于其中的潮气和空气，用冰浴保持在0℃下。30分钟后，将实施例I所得的5.7克二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-甲酯溶于经钠金属和二苯甲酮纯化的并放置于烧瓶中的四氢呋喃200毫升中。搅拌30分钟使成为均匀溶液。
保持在0℃时慢慢向均匀溶液中加入4.7毫升40％甲胺水溶液。
加入甲胺水溶液后约60分钟时，除去冰浴使温度恢复到室温。反应进程用薄层层析和液相色谱层析监测。需要约2小时来决定反应的终止。
此后向反应混合物中加入100毫升蒸馏水和100毫升乙醚作为萃取溶剂。这样得到的有机层用无水硫酸镁干燥，通过旋转蒸发器完全蒸发溶剂得到黄色液体。该浓缩的残留物经柱层析(流动相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到5.1克3-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.73-2.78(d，H)，2.96-3.09(d，2H)，3.32-3.55(m，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.62-4.92(br，2H)，6.41-6.56(br，1H)，6.92-7.05(br，1H)，7.10-7.38(m，5H)。
实施例III3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备用6.8毫升二甲胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重复实施例II的过程得到5.5克3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率为97％。
熔点＝114.5-116℃。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.94-3.04(s，3H)，3.28-3.36(s，3H)，3.39-3.51(q，1H)，4.32-4.40(d，2H)，4.63-4.70(d，2H)，4.71-4.83(br，2H)，7.20-7.36(m，5H)。
实施例IV3-O-(N-异丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备用5.1毫升异丙胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重复实施例II的过程得到5.3克3-O-(N-异丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率为90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.00-1.13(m，3H)，1.16-1.27(d，3H)，3.38-3.57(m，1H)，3.71-3.90(m，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.51-4.79(m，4H)，6.03-6.10(br，1H)，6.38-6.46(br，1H)，7.18-7.39(m，5H)。
实施例V3-O-(N-环丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备用4.2毫升环丙基胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重复实施例II的过程得到5.3克3-O-(N-环丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率为90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.46-0.88(m，4H)，2.52-2.66(m，1H)，2.86-2.98(m，3H)，3.34-3.58(m，1H)，4.28-4.44(d，2H)，4.57-4.69(d，2H)，4.70-4.80(br，2H)，6.37-6.43(br，1H)，6.76-6.84(br，1H)，7.16-7.32(m，5H)。
实施例VI3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备用9.9毫升辛胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重复实施例II的过程得到7.2克3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率为98％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.81-1.65(m，15H)，3.02-3.17(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，4.28-4.39(m，2H)，4.61-4.75(m，4H)，6.22-6.37(br，1H)，6.62-6.76(br，1H)，7.21-7.39(m，5H)。
实施例VII3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备用6.0毫升哌啶代替4.7毫升40％甲胺水溶液重复实施例II的过程得到6.1克3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率为95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.34-1.68(m，6H)，3.39-3.57(m，3H)，3.88-4.06(br，2H)，4.28-4.41(d，2H)，4.53-4.64(br，2H)，4.64-4.75(d，2H)，7.17-7.34(m，5H)。
实施例VIII3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制备装有温度计的1000毫升烧瓶内部通30分钟氮气流干燥和洗涤以除去存在于其中的潮气和空气。然后将19.5克2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯溶于经纯化的并放置于烧瓶中的300毫升二氯甲烷中。搅拌30分钟使成为均匀溶液。
在室温下用注射器慢慢向均匀溶液中加入15.7克乙氧基羰基异硫代氰酸酯。此后将温度升到40℃，在搅拌下让反应进行。反应进程用薄层层析和液相色谱层析监测。需要约4小时来决定反应的终止。
此后向反应混合物中加入200毫升蒸馏水作为萃取溶剂。这样得到的有机层用无水硫酸镁干燥，通过旋转蒸发器完全蒸发溶剂得到黄色液体。该残留物经柱层析(流动相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到26.1克3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.15-1.28(t，3H)，3.38-3.50(m，1H)，4.11-4.20(q，2H)，4.35-4.44(d，2H)，4.60-4.81(m，2H)，4.95-5.07(br，2H)，7.15-7.42(m，5H)，8.80-8.88(br，1H)。
本发明已以阐述的方式加以揭示，应当明白这里所用的术语仅供阐述用而非限定。
可以对本发明的上述方案可作出许多修改和变化。因此，应当明白本发明的范围是在所附的权利要求书中而并非是特定揭示的内容。
权利要求
1.一种3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，它由下列结构式I’表示 其中R’1是含1-8个碳原子的烷氧羰基或是含苯环的芳基。
2.一种制备结构式I’表示的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的方法 其中R’1是含1-8个碳原子的羰烷氧基或是含苯环的芳基，该方法包括使结构式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯 与下列结构式VI代表的烷氧基异硫代氰酸酯在溶剂中反应R’1NCS [VI]其中R’1的定义同上。
3.根据权利要求2所述的方法，其中结构式II的2-苯基-1，3-丙二醇单氨基甲酸酯的用量为0.1-3.0摩尔，烷氧基异硫代氰酸酯的用量范围为1.0-2.0当量。
4.根据权利要求2所述的方法，其中反应系统被保持在30℃到110℃温度下。
5.根据权利要求2所述的方法，其中溶剂选自卤代烃，醚类和芳烃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中卤代烃选自二氯甲烷和氯仿，醚类选自乙醚和四氢呋喃，芳烃是苯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中溶剂是二氯甲烷或氯仿。
全文摘要
本发明揭示了结构式(I’)代表的3－N－取代硫代氨基甲酰基－2－苯基－1,3－丙二醇氨基甲酸酯,它可极有效地预防和治疗包括神经肌肉痛、癫痫和脑中风的CNS疾病,其中R
文档编号C07C333/10GK1335305SQ0110160
公开日2002年2月13日 申请日期2001年1月17日 优先权日1995年4月10日
发明者崔溶文, 韩东日, 金亨哲 申请人:Sk株式会社