专利名称：从华法令酸制备华法令钠的方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及华法令钠的制备方法。具体地说，本发明涉及在低温条件下用极性有机溶剂和无机碱直接从华法令酸制备纯华法令钠而没有出现分解的方法。
背景技术：
华法令钠是一种被广泛应用的口服抗凝剂和灭鼠剂(参见例如US4,113,744，1978年9月12日公告.)，已知其化学名被确定为4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐。华法令钠及其2-丙醇包合物以多种商品名上市销售，例如Coumadin、Marevan、Prothromadin、Tintorane、华法令钠、Warfilone和Waran。
根据Schroeder和Link的专利US 3,192,232，用现有方法制备的华法令钠经常呈不理想的淡黄色(也可参见US 3,077,481)。特别是，US 3,192,232公开了一种制备华法令钠和华法令钾的方法，根据该方法，华法令酸与丙酮-水的浆状物在水中在室温下与小于等量的氢氧化钠或氢氧化钾反应，所得粗制盐的溶液在搅拌下加入活性炭进行纯化，然后通过蒸干、喷雾干燥或鼓式干燥进行分离。
US 3,246,013中也强调难于制备高纯度的华法令钠。该专利公开表明即使在100℃真空(0.1mm Hg)加热3～5小时并用P2O5，也不能从华法令钠2-丙醇包合物中除去2-丙醇溶剂。US 3,077,481进一步公开了在空气中以更高的温度(145℃)和更长的时间(24小时)加热2-丙醇包合物导致不希望发生的分解。该专利还公开了在更高的温度(230℃)加热虽然能很好地从2-丙醇包合物除去2-丙醇，但导致快速分解。
Schroede等的专利US 2,765,321公开了一种制备结晶华法令钠的方法，根据该方法，将氢氧化钠的水溶液与过量华法令酸反应，然后加入乙醇并过滤除去过量的酸，只有往华法令钠的乙醇-水溶液中加入氯化锂进行盐析、冷却并过滤回收华法令钠沉淀之后才能制得纯华法令钠。
Link等的专利US 2,777,859公开了一种制备华法令碱金属衍生物水溶液的方法，根据该方法，往过量含水华法令酸中加入含水碱金属氢氧化物，加热，然后过滤除去过量的华法令酸。
Ohnishi等描述了一种制备华法令碱金属盐的方法，根据该方法，将华法令酸溶于水溶液中，该水溶液含有等量的相应碱金属(例如锂、钠、钾、铷和铯)氢氧化物。Biosci.Biotech.Biochem.1995，59(6)，995-1006(cf.CA 123105246(1996))。所得的不同盐通过冷冻干燥法分离。
在最近的专利WO 97/24347(公开于Jul.10，1997)中，Uwaydah等描述了一种从2-羟基苯乙酮和碳酸酯开始制备华法令碱性盐(钠和钾)包合物的方法。所得的羟基香豆素在相转移催化剂的存在下进一步与亚苄基丙酮反应生成华法令酸。后一中间体进一步与氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸盐反应，或者，优选用钠或钾的甲醇盐或乙醇盐在无水乙醇或2-丙醇中反应，最终得到所需的产物。
很明显，人们对这一领域极为关注，而且目前有多种合成路线制备华法令钠，但是，现有的华法令钠制备方法遇到多种困难，特别是·华法令钠在大多数常用极性溶剂中溶解性好，这使分离很困难。当用2-丙醇作为溶剂时，华法令钠迅速转变成华法令钠的2-丙醇包合物，这也影响其分离。
·华法令钠在有水或碱性过强的情况下，特别是温度升高时容易分解；和·难于获得干燥的自由流动的结晶。
因此，亟待开发一种经济且工业上切实可行的方法来生产高质量的药物级的华法令钠。
发明概述总之，本发明提供一种从华法令酸制备华法令钠的直接、高效和工业上切实可行的方法。该方法包括下述步骤低温条件下，将华法令酸与可挥发的无机碱在稳定的无水极性有机溶剂例如乙醇中反应，所述碱优选碳酸钠或碳酸氢钠，然后在适当的温度下进一步纯化和分离。
本发明解决了现有技术中存在的问题，即在制备华法令钠的过程中，蒸发溶剂时伴有凝胶形成。本发明可以避免凝胶形成。
本发明具有原来尚未被认可的优点，即提供一种制备华法令钠的方法，该方法中的反应和过滤均在环境温度下进行，并且完全省去了恒沸蒸馏。
本发明是在利用热水或低压蒸汽作为热源的普通设备中进行最后的干燥，因此本发明具有一种无法预料的优点。本发明的优点尤其是在于没有将华法令钠暴露于100℃以上的温度，已经发现高于100℃的温度会引起不利的分解。
本发明属于一项热门和成熟的技术，但能实现下述目的以一种高效并且工业上切实可行的方式简单快速地制备华法令钠，该方法不需复杂的纯化步骤。
本发明不同于现有技术，进行了以往未知或未提出过的改进，用无水乙醇作为溶剂，并且在低温条件下进行反应和纯化。
看过本发明的说明书和实施例后就会明白其它的目的和优点。
优选实施方案在描述本发明的优选实施方案时，采用专业术语作清楚地说明，但本发明不限于所选的这些专业术语。在此引用的所有文献均收编在参考文献中，如同它们每一篇被单独引用一样。
本发明提出了低温合成华法令钠的必要性。人们发现采用高温制备方法时华法令钠会发生分解。并且，当存在一般用于制备华法令钠的强碱例如氢氧化钠和醇钠时，华法令钠产物发生分解，特别是在高温条件下。
在开发本发明的过程中，对于本领域公知的、美国药典和英国药典中记载的下列常用参数不断地进行了监测、调研和优化(a)华法令钠和华法令酸在不同溶剂和不同温度下的稳定性，其通过杂质试验测定；(b)反应对pH控制的灵敏性，其通过pH试验测定，使用不同的溶剂、温度和碱来控制；(c)在过量碱存在的条件下，华法令钠稳定性作为温度和反应时间的函数，其通过酚酮试验测定；(d)用不同极性的溶剂和用不同比例的碱所需的反应时间；(e)用混合溶剂或通过溶剂蒸发所得的华法令钠结晶；和(f)华法令钠产物中的含水量。
考虑了上述因素后，本发明人重点开发下述方法华法令酸与(a)较弱的碱在(b)基本无水极性有机溶剂中反应，(c)直接得到纯华法令钠。结果发现特别优选使用可挥发的碱。“可挥发的碱”是指其共轭酸为气态或中和时分解成水和/或气体的碱。可挥发碱的实例包括碳酸盐和碳酸氢盐，其通过中和生成碳酸，碳酸又继续分解成气态二氧化碳和水。值得注意的是，此处特别提到碳酸钠和碳酸氢钠，类似地，可以用其它可挥发的碱。
通过上述工作发现，当反应用碳酸钠或碳酸氢钠作为可发挥碱，并且用无水乙醇作为溶剂，可以避免华法令钠的分解。令人惊讶的是，上述组合使反应可以在低温、优选低于50℃、更优选大约25℃～35℃的条件下进行。通过加入少量酸(包括华法令酸)来达到实现pH值的控制。另外，本发明还发现，除去最初的溶剂并在真空炉中干燥后，初步分离的华法令钠粉末优选是在最后干燥之前研磨成粉末。这样就能使产物在相对较低的温度、优选低于70℃的温度下完全干燥，以很高的收率得到不含乙醇的分散良好(freeflowing)的粉末。
本发明制备华法令钠的基本步骤是华法令酸与可挥发的碱在极性有机溶剂中反应，其中所述碱优选碳酸钠和碳酸氢钠，有机溶剂优选无水乙醇，过滤除去不溶性盐，然后将pH值调至约7.8～大约8.1。通过合适的溶剂蒸发技术，优选薄膜或刮板式薄膜(wipe film)技术，可以在低于约70℃、优选低于约50℃的温度下得到纯华法令钠。或者，低温将溶剂蒸发至稠浆状物，将所得的浆状物倒入数个表面皿中，在低于约100℃、优选低于约70℃的温度下用烘箱蒸发过量的乙醇。接近完全干燥时，将所得的固体研磨成细粉，优选过60目筛，然后放回烘箱，在低于约100℃的温度下完全干燥。在现有方法中观察发现，进一步蒸发浆状物中的溶剂时导致凝胶形成。只有用更高温度加热和机械处理才能使凝胶固化，而这样会导致华法令钠的分解。
如下列非限制性实施例所述，制备纯华法令钠时涉及以下参数1.优选使用过量碳酸钠，优选其为细粉末，以使反应在低温和短时间内完全进行。盐与华法令比例较低，能使分解减少，但导致反应慢。碳酸钠和华法令酸的摩尔当量比优选约为1.1～1.5∶1。
2.碳酸钠可溶于水，而在无水乙醇中的溶解性差。但是，反应过程中含水量升高会导致pH减少。因此，与可溶性原理相反，用无水乙醇能获得更直接的pH控制。虽然用无水乙醇能获得很好的结果，但原则上也可以用其它极性溶剂。优选无水溶剂，但使用基本无水溶剂，即含水量低于10％的溶剂，也包括在本发明范围内。
3.当通过在低温、优选低于约70℃、更优选低于约50℃的温度下蒸干溶剂使产物沉淀时，得到高纯度的华法令钠。
4.将反应温度维持在约20℃～约30℃能直接制备纯产物，升高温度加速分解，因此导致产物质量降低。
5.当用异丙醇(其中形成包合物)和甲醇时，所得结果较差。溶剂不会导致形成包合物、分解或逆反应，这一点很重要。乙醇优选浓度大于90％。这样的溶剂必须基本无水(含水量低于约10％)，并且是指“稳定的无水极性溶剂”。没有限制，据认为，如在现有制备方法中所看到的一样，这种溶剂避免在水分子和华法令骨架之间形成强氢键，阻止结晶。制备过程中最优选用无水乙醇，以便在短时间和低温下发生反应。另外，碳酸钠在无水乙醇中溶解度降低，这能达到较好的pH控制。
6.为了在低于约70℃的温度下真空干燥华法令钠，在干燥结束前将华法令钠研磨过60目筛有利，以加速结晶中所含溶剂的蒸发并彻底除去乙醇。
本领域技术人员可以通过下面的非限制性实施例最好地理解本发明。应该理解，需要常规试验以优化在任何特殊装置中的特定条件的常规变量也包括在本发明范围内。
实施例将纯华法令酸(1kg)。碳酸钠(0.4～0.5kg)和无水乙醇(5-6L)搅拌混合，所得的原料混合物在低于30℃的温度下搅拌1小时，然后温热至30～35℃，继续搅拌不超过1小时。室温过滤除去反应混合物中的不溶性盐。
测定滤液的pH值并调至约7.8～约8.1的范围，然后在低于50℃的温度下真空蒸发除去溶剂至成为稠浆状物(除去约80～90％的溶剂)。将所得的稠浆状物倒入数个表面皿中，继续在真空炉中蒸发直至固体干燥。从真空炉中取出所得的固体，将其研磨成细粉，过60目筛，然后放回表面皿并置于真空炉中直至其完全干燥。
上述方法得到1.02kg华法令钠(95％)。根据英国药典对所得的华法令钠进行颜色澄明度、pH、TLC、含水量方式试验和测定。
本说明书中举例说明和讨论的实施方案仅用于告诉本领域技术人员实施和应用本发明的最佳方式。本说明书中的任何内容都不应视为对本发明范围的限制。所有实施例都是代表性和非限制性的。本领域技术人员可以参照以上说明，可在不脱离本发明的条件下修改和变动上述实施方案，添加和删除一些要素。因此，本发明在权利要求及其等同物的范围内除了可实施具体指明的之外其它也可以实施。
权利要求
1.一种制备华法令钠的方法，该方法包括下述步骤华法令酸与过量可挥发的碱在极性有机溶剂中进行反应；除去不溶性盐；和将pH值调至约7.8～约8.1，得到纯华法令钠的溶液，其中，所述极性有机溶剂含有低于约10％的水，在所述反应条件下不产生包合物，不导致分解或促进逆反应。
2.权利要求1的制备方法，其中所述极性有机溶剂为乙醇。
3.权利要求2的制备方法，其中所述乙醇为无水乙醇。
4.权利要求1的制备方法，其中所述可挥发的碱选自碳酸钠和碳酸氢钠。
5.权利要求1的制备方法，其进一步包括在不高于约70℃的温度下蒸发除去溶剂。
6.权利要求5的制备方法，其中所述温度不高于约50℃。
7.权利要求4的制备方法，其中所述可挥发的碱与华法令酸的摩尔当量比为约1.1∶1至约1.5∶1。
8.权利要求1的制备方法，其中所述反应步骤是在低于约50℃的温度下进行的。
9.权利要求1的制备方法，其中所述反应步骤是在低于约35℃的温度下进行的。
10.权利要求5的制备方法，其中80％～90％的溶剂通过蒸发除去。
11.权利要求1的制备方法，其进一步包括分离纯的华法令钠。
12.权利要求11的制备方法，其中所述纯华法令钠通过蒸发溶剂而分离。
13.权利要求11的制备方法，其中所述分离是通过使用薄膜或刮板式薄膜技术完成的。
14.权利要求1的制备方法，其中所述可挥发的碱为碳酸钠。
15.权利要求10的制备方法，其进一步包括下述步骤在低于约70℃的温度下用真空炉除去多余的溶剂，直至产生固体；将所得的固体研磨成细粉；和在低于约70℃的温度下用真空炉除去所有剩余的溶剂。
16.一种制备华法令钠的方法，该方法包括下述步骤华法令酸与碳酸钠在低于约30℃的温度下在无水乙醇中反应；将所得的溶液加热至约30℃～约50℃的温度；室温过滤除去不溶性盐；将pH值调至约7.8～约8.1；在不高于约50℃的温度下蒸发除去无水乙醇，形成浆状物；将所得的浆状物倒入蒸发皿中；在低于约70℃的温度下真空除去多余的无水乙醇，直至形成固体物；从真空中取出所得的固体物，将其研磨成细粉；和在低于约70℃的温度下真空除去所有剩余溶剂，得到纯华法令钠，其中，碳酸钠与华法令酸的摩尔当量比为1.1∶1至1.5∶1。
17一种纯华法令钠的制备方法，该方法包括下述步骤准备纯华法令酸、可挥发的碱和极性有机溶剂的步骤；用华法令酸和碱在环境温度和所述极性有机溶剂中制备粗制华法令钠的步骤；除去所述粗制华法令钠中的固体杂质的步骤；和将pH值调至约7.8～约8.1，生成纯华法令钠的步骤，其中，所述无机碱选自碳酸钠和碳酸氢钠，并且，其中所述极性有机溶剂含有低于约10％的水，并在制备粗制华法令钠的反应条件下不产生包合物，不导致分解或促进逆反应。
18.权利要求17的制备方法，其中所述溶剂为乙醇。
19.权利要求18的制备方法，其中所述乙醇为无水乙醇。
20.权利要求17的制备方法，其中所述碱选自碳酸钠和碳酸氢钠。
21.权利要求17的制备方法，其中所述碱为碳酸钠。
22.权利要求17的制备方法，其进一步包括通过蒸发溶剂分离纯华法令钠的步骤。
23.权利要求18的制备方法，其进一步包括从所述纯华法令钠中蒸发乙醇的步骤。
24.权利要求23的制备方法，其中所述蒸发乙醇的步骤包括将所得的纯华法令钠转变成浆状物，从该浆状物中蒸发除去约80％～约90％乙醇的步骤；将所得浆状物转变成固体物的步骤；生成被细分的固体物的步骤；和除去所有剩余乙醇的步骤。
25.权利要求24的制备方法，其中在低于约50℃的温度下除去约80％～约90％的乙醇。
26.权利要求24的制备方法，其中所述浆状物转变成固体的步骤是在低于约70℃的温度下在真空中进行的。
27.权利要求24的制备方法，其中所述除去所有剩余乙醇的步骤是在低于约70℃的温度下进行的。
28.通过下述步骤制备的纯华法令钠华法令酸与碳酸钠在无水乙醇中反应；过滤除去不溶性盐；将pH调至约7.8～约8.1，得到纯华法令钠的溶液；和分离纯华法令钠。
29.权利要求28的纯华法令钠，其中所述纯华法令钠的纯度超过美国药典规定的纯度。
全文摘要
本发明涉及一种从华法令酸直接制备纯华法令钠的方法。反应是在极性溶剂中使用可发挥的碱，优选碳酸氢钠或碳酸钠，在低温条件下进行。低温干燥终产物，以避免终产物华法令钠的分解。
文档编号C07D311/46GK1492862SQ01822902
公开日2004年4月28日 申请日期2001年12月28日 优先权日2001年2月28日
发明者米歇尔·阿什卡, 索林·伯科维西, 罗伯特·格拉夫, 格拉夫, 伯科维西, 米歇尔 阿什卡 申请人:塔罗制药工业有限公司