专利名称：含苯酚化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种将磺酰基或氨磺酰基连接药物的苯酚邻位以增加化合物代谢稳定性和半寿期并同时保持苯酚酸度的方法。
背景技术：
人们经常会发现苯酚对许多靶向受体如白介素-8、阿片样物质、多巴胺、seritonin、COX1、COX2、肾上腺素能和雌激素受体是重要的药效基因。在许多酶的抑制剂如β-内酰胺酶和交连异构酶中也会发现它们。但是，由于含苯酚的化合物是通过苯酚的葡萄糖醛酸化和/或硫酸化共同代谢的，所以含苯酚的药物应用经常受到这些化合物半寿期短的制约(参见Mulder，G.J.和Meerman，J.H.药物转化中的共轭反应，由A.Aito(阿姆斯特丹Elseveir-North荷兰)编辑的，第389-397页，1978，也参见Silverman，R.B.药物设计和药物作用的有机化学，第327-333页，1992)。例如吗啡含有苯酚，半寿期短并且首过清除率高，限制了它只能静脉给药。含苯酚药物如吗啡、扑热息痛和沙丁胺醇的主要代谢是苯酚的葡萄糖醛酸化或硫酸化(PDR)。
现在已有比较各种取代的苯酚的体内和体外的葡萄糖醛酸化或硫酸化速率的一些研究(E.Holmes Xenobiotica，1995，25(12)，1269-1281和A.Timellini Xenobiotica，1991，21(2)，171-177)。但是，这些研究中没有特别提到氨磺酰基或磺酰基(sulfone)，更没有解释为什么这类功能基团对阻断葡萄糖醛酸化那样有效。在A.Temellini所写的有关人肝脏磺基转移酶和葡萄糖醛酸酶的结构活性关系的论文所列的数据表明在苯酚的邻位非常庞大的取代基如叔丁基似乎能够抑制葡萄糖醛酸化，但是吸电子基团如硝基似乎增加了葡萄糖醛酸化速率。这暗示了庞大的烷基取代基如叔丁基对降低葡萄糖醛酸化速率是有效的，但是由于氨磺酰基或磺酰基吸更多电子，所以是无效的。
发明概述本发明涉及将磺酰基或氨磺酰基连接在药物苯酚的邻位以增加化合物的代谢稳定性和半寿期并同时保持苯酚的酸性的方法。
用于本发明的通式(I)化合物的结构式表示为 其中Rb独立地选自氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，和杂环基C2-4烯基；所有这些基团都可以分别被选自下列的取代基任选取代1-3次卤原子、硝基、卤原子取代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单或双-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra；或者两个Rb取代基联合形成3-10节环，其任选被取代并且分别含有除碳原子外的1-3个选自下列的取代基NRa、O、S、SO和SO2，该取代基任选是不饱和的；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10烯基、芳基氧、芳基C1-4烷基氧、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10烯基、杂芳基C1-4烷基氧、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基氧、杂环基C2-10烯基、NR4C(O)NR4R5、NR4C(S)NR4R5、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10烯基C(O)R11、C2-10烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5和 或者两个R1基团一起可以形成O-(CH2)sO或者饱和的或不饱和的5-6节环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基可以任选取代；R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与氮原子一起连接形成可任意含选自于氧、氮和硫中的另外杂原子的5-7节环；R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基、杂芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4杂烷基；或者R6和R7与氮原子一起连接形成可以任选含有选自于氧、氮和硫中的另外杂原子的5-7节环，该环可以任选取代；Ra选自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、COORa和杂环基C1-4烷基，所有这些基团都可以被任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1-4烷基；R13选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基；m是0-4的整数；m′是0或1或2的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；以及t是0或1或2的整数。
本发明优选的化合物通式为(II) 其中Rb独立地选自氢，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4烯基，环烷基，环烷基C1-5烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基和杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以分别用选自下列的取代基任选取代1-3次卤原子，硝基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，单或双-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羟基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra，或者两个Rb取代基可以连接形成可任选取代的并含除碳原子外的独立地选自的1-3个取代基的3-10节环NRa，O，S，SO和SO2，这些取代基任选是不饱和的；Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa和杂环基C1-4烷基，所有这些基团可以任选取代；M是0-3的整数；m′是0，或1或2的整数；n是0-5的整数；q是0，或1-10的整数；t是0，或1或2的整数；s是1-3的整数；R1独立地选自氢，卤原子，硝基，氰基，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1基团一起可以形成O-(CH2)sO或者饱和或不饱和的5-6节环，其中烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂环基都可以任选取代；R4和R5独立地选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫中的另外的杂原子的5-7节环；R6和R7独立地选自氢，C1-4烷基，杂芳基，芳基，烷基芳基和烷基C1-4杂烷基；或者R6和R7一起与氮原子连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫中的另外的杂原子的5-7节环；并且该环可以任选取代；Y选自氢，卤原子，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C2-10烯基，CR8R8)qNR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者两个Y基团一起形成O-(CH2)s-O或饱和或不饱和的5-6节环，其中的烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基都可以被任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1-4烷基；R13选自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；以及 和X是C＝O；或其药学上可接受的盐类。
通式(I)和(II)详细举例的化合物包括，但不限于N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N″，N″-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″，N″-二甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯-2-羟基-3-[N″-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；1-(4-氯-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-丙基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基-苯基)-脲；1-(3-溴-4-氰基-2-羟基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羟基-3-甲基亚磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-苯基}-甲磺酰胺；3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯甲酰胺；6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺；1-[4-氯-2-羟基-3-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；6-氯-3-(3，4-二氧-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯磺酰胺；3-(3，4-二氧-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯甲腈；3-(3-氟-2-羟基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮；4-(3，4-二氧-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-3-羟基-苯甲腈；以及3-(2-羟基-4-；硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
本发明优选化合物具有2小时或更长的半寿期，更优选5小时或更长，甚至更优选10小时或更长。本发明优选的化合物具有廓清率数值Clint为1或更低，更优选0.8或更低，甚至更优选0.6或更低。优选的本发明化合物保持苯酚基团的酸度，具有的pKa为8.5或更低，更优选pKa为8.0或更低，甚至更优选7.0或更低。
试验结果相对于Temellini的发现，本发明公开了在苯酚邻位导入氨磺酰基或亚磺酰基(sulfoxide)能够降低苯酚结合的速率并由此增加该化合物的体内半寿期。其他功能基团在阻断苯酚的葡萄糖醛酸化的作用较弱。例如，已经发现在肝脏微粒体中用UDPGA(尿苷二磷酸葡糖醛酸)温育在苯酚的邻位含氨磺酰基或磺酰基的一系列IL-8抑制剂与相应的酰胺、亚砜和烷基取代的化合物比较廓清率减小(见表1和2)。
这些试验的一般步骤如下在大约37℃将最终体积1.0mL的加热过的物料进行温育。每次温育都含有大约0.5mg/mL的微粒体蛋白和0.5uM的化合物。用50mM的磷酸钾缓冲剂(pH7.4)进行温育，接着在37℃预温育5分钟，通过加入辅因子(UDPGA，4mM)启动。每隔3分钟取等分试样并用两体积的含适当内标的ACN/EtOH/醋酸(80∶20∶1)淬灭。样本冷冻(约-70℃)储藏直到用LC/MS方法定量分析母化合物。从符合适当指数衰退方程式的相对浓度与时间的曲线测得每种化合物的消失速率。用标准比例因数计算CLint(mL/min/g肝)。
表1中的数据显示在苯酚邻位含有氨磺酰基或磺酰基的二苯基脲(项目1-9)比在苯酚邻位含烷基(项目10-13和16)、卤素(项目14)、亚磺酰基(项目15)或酰胺(项目17-19)的化合物明显有较低的廓清率(＜0.6mL/min/g)。表2显示了squaramide系列化合物的相似数据。
表1.在大鼠和人肝脏微粒体葡萄糖醛酸化结果
表2.在大鼠和人肝脏微粒体的葡萄糖醛酸化结果
在苯酚邻位含氨磺酰基的化合物与苯酚邻位含其他功能基团的化合物相比也显示出半寿期延长和体内廓清率下降(表3)。
表3中化合物体内半寿期(T1/2)的测定方法该试验在两次独立的试验时间使用交叉设计进行。在试验前至少3天将三只雄性Sprague-Dawley大鼠在腔静脉(经过股骨静脉)和在股骨动脉接受手术植入导管。在试验第一天，动物(饲喂)接受60分钟该化合物的静脉输液(4.0mL/kg)。在10％的PEG 400和等渗盐水(pH＝3.0-3.5)中配制给药溶液并含有1.4％DMSO。在试验第二天，动物(禁食的)通过口腔管饲法接受该化合物(16.0mL/kg)。在10％的PEG 400和水(pH＝3.0-4.0)中配制给药溶液并含有1.6％DMSO。在给药前和给药该化合物后的各个时间收集血样。用HPLC/MS/MS方法定量测定该化合物的血浆浓度(LLQ＝10ng/mL)。血浆浓度与时间数据的药代动力学分析是使用非分隔分析法。
表3.大鼠体内半寿期和廓清率
NDa没有充分定义最终消除阶段，不能测定参数。
化合物pKa的测定方法用下列方法测定化合物的pKa。向磷酸盐缓冲液中加入该化合物(在10％DMSO溶液中20uM)。然后用UV(280nm)平板读数计测定该化合物的浓度。再用下列方程式的线性回归分析测定pKa数值pH＝pKa+log((Amax-A)/(A-Amin))其中A是UV吸光率Amax是abs的最大值Amin是abs的最小值制备方法通式(I)的化合物可以使用合成方法得到，下面在方案中详细说明合成方法的步骤。这些方案中的所提供的合成方法是用于生产含有可反应的各种不同R基团的通式(I)化合物，使用任选适当保护的取代基从而获得本文所列的反应相容性。在这些情况中，随后脱保护，然后得到一般所公开性质的化合物。一旦建立了脲核，还可以通过一般技术制备这些本领域公知的功能基团互变的通式化合物。
方案1 a.)POCl3，甲苯，回流；b.)HN(Rb)2，TEA，CH2Cl2。
所需的通式(I)化合物可以按照方案1中概述的从商业上可得到的磺酸1得到。用本领域公知的方法如在回流的甲苯中用氯氧化磷将磺酸1转化成磺酰氯2。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中在有胺碱如三乙胺存在下用本领域公知的一般技术将磺酰氯2与所需的胺(HN(Rb)2)偶合得到磺酰胺(I)。
方案2 a.)mCPBA或NaIO4；CH2Cl2。
如果所需的磺酸1不能从商业上得到，它可以按照方案2概述的从商业上可得到的硫醇制备。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中用本领域公知的氧化条件如间氯苯甲酸(mCPBA)或高碘酸钠(NaIO4)从硫醇1制备磺酸2。
如果所需的磺酸或硫醇在商业上不能得到，用其他方法能够制备所需的取代苯酚的磺酰胺(I)。如方案3中所列，通过亲核取代反应得到苯酚磺酰胺(I)硫醇前体。(Zh.Organ.XIMII 1978，14，120(1)，187-192和J.Med.Chem.1989，32，2396)。
方案3
a.)S2H或S2Cl2；Zn；HCl；b.)i.)NaNO2；ii.)黄原酸钾按照方案3中概述的，从商业上可得到的邻氯苯酚1或邻氨基苯酚3制备方案3中所需的硫醇2。在锌和盐酸存在下将邻氯苯酚与硫化氢或二氯化硫(dichloro sulfide)反应得到所需的硫醇2。邻氨基苯酚3通过中间体叠氮基(没有显示)能够转化成硫醇2。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中用本领域熟知的条件如硝酸钠(NaNO3)从苯胺3可得到叠氮化物。在适当有机溶剂如二氯甲烷中用黄原酸钾将叠氮化物转化成硫醇2。
方案4 a.)RSH，Ag2O。
方案4概述了使用亲核芳香取代化学方法从商业上可得到的取代苯酚1起始制备所需的硫醇2的其他方法(J.HeterocyclicChem.(杂环基化学杂志)1981，18(6)，1161-1164)。这样，在适当的有机溶剂如二氯甲烷中在氧化银(Ag2O)存在下通过苯酚1与所需的硫醇(RSH)反应可引入硫醇基团。
方案5
a.)ClSO3H或H2SO4或SO3所需的磺酸2也能够按照方案5概述的通过亲电芳香取代化学方法从商业上可得到的苯酚1得到。(Acta.Chem.Scand.1979，B33(4)，261-264和J.Med.Chem.1981，24(9)，1063-1067)。在本领域熟知的一般反应条件下苯酚1能够与氯磺酸、磺酸或三氧化硫反应得到磺酸苯酚2。
通式(II)化合物能够按照下面概述的方法制备。
方案6 a.)PivCl，TEA；b.)i.BuLi(2eq)，THF，-40℃；ii.SO3；c.)i.(COCl)2，DMF(cat.)，ii.HN(Rb)2，TEA；d.)H2SO4，H2O。
如果所需的苯酚胺5不能从商业上得到，它可以按照方案2概述的制备。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中用本领域熟知的一般条件如新戊酰氯(pivavolyl)和三乙胺将商业上可得到的3-氯苯胺1转化成酰胺2。在还原反应温度-20-40℃下在适当有机溶剂如THF中用过量的强碱如丁基锂将酰胺2转化成苯并噁唑3，接着用三氧化硫气体淬灭反应。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中用本领域熟知的一般条件如乙二酰氯将磺酸3转化成中间体磺酰氯。在适当的有机溶剂如二氯甲烷中在有适当胺碱如三乙胺存在下用本领域熟知的一般条件将将磺酰氯中间体与胺HN(Rb)2反应转化成磺酰胺4。用本领域熟知的一般水解条件并在90℃加热从苯并噁唑4得到所需的苯酚胺5。
方案7 a.)(Y)nPhN＝C＝o，DMF.
如方案7概述的，在适当有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中通过将苯胺1与所需的异氰酸酯稠合得到所需的二苯基脲2。如果所需的异氰酸酯不能在商业上得到，在适当的有机溶剂如二氯甲烷中，用本领域熟知的条件例如三光气和三乙胺，从苯胺制得异氰酸酯。
方案8 a.)(COCl)2，45℃；b.)THF；c.)DMSO，室温或45℃.
按照方案8概述的制备所需的结构式6化合物。在二氯甲烷中用本领域熟知的一般氯化方法如草酰氯和催化量的DMF并在45℃加热从方形酸1制备二氯方形酸酯2。在有机溶剂如THF中将二氯方形酸酯2与所需的苯酚胺3反应得到单-氯方形酸酯4。在室温或45℃下加热在有机溶剂如DMSO中将单-氯方形酸酯4与所需的苯胺5反应得到通式6的目标化合物。
实施例现在本发明参考下列实施例进行描述，这些实施例只是用来具体说明并且不是用来限定本发明的范围。所有温度都是以摄氏给出的，所有的溶剂都是可得到的最高纯度并且所有反应都是在氩气氛中无水条件下进行的，除非另外说明。
在实施例中，所有的温度都是摄氏(℃)。用快速原子轰击的VG Zab质谱仪进行质谱，除非另外说明。用Bruker AM 250或Am 400分光计在250MHz记录1H-NMR(下文″NMR″)谱。所示的多重性s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，并且br表示宽单峰。Sat.表示饱和溶液，eq表示试剂与主要反应物的摩尔当量比。
实施例1N-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲钠盐和N-(2-溴苯基)-N′-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲2，6-二氯苯磺酰氯向200毫升(下文为″mL″)的醋酸、水和二氯甲烷(3/1/4，v/v/v)的混合物中，加入2，6-二氯苯硫醇(10.0克(下文为″g″)，55.8毫摩尔(下文为″mmol″)，N-氯丁二酰亚胺(37.28g，279mmol)和醋酸钾(2.29g，27.9mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌，然后加温热到室温过夜。混合物用200mL的二氯甲烷稀释并用水冲洗(100mL×3)。有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到所需的产物(11g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.47(t，1H)。
2，6-二氯苯磺酰胺将2，6-二氯苯磺酰氯(10.50g，42.77mmol)的100mL吡啶溶液滴加到100mL吡啶中，同时无水氨气穿过该溶液鼓泡。在0℃4小时后，用6N盐酸水溶液将混合物酸化到pH＞1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩得到所需的产物(8.69g，90％)。EI-MS(m/z)225.0，227.1(M-)。
2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺在0℃向2，6-二氯苯磺酰胺(7.8g，34.5mmol)的30mL浓硫酸溶液中滴加硝酸(1.74mL，41.4mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，然后加入200mL水产生沉淀。过滤所得到的混合物。收集白色固体，用水冲洗并真空干燥得到所需的产物。(7.17g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)。
2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺在45℃将2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.04g，7.5mmol)、醋酸钾(2.21g，22.5mmol)和18-crown-6(5.95g，22.5mmol)的50mL二甲基亚砜溶液加热7天。用1N盐水水溶液将混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩得到粗产物。硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需的产物(1.67g，76％)。EI-MS(m/z)293.1，295.1(M-)。
6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺将2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.72g，5.83mmol)、三甲基氯硅烷(2mL)和发烟硫酸(0.5mL)的甲醇溶液加热回流20小时。蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗。然后将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩得到所需的产物(1.0g，68％)。EI-MS(m/z)251.1，253.2(M-)。
3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺向6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.1g，4.36mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(500mg)。混合物用氩气冲洗，然后在室温氢气下在气球压力下搅拌4小时。混合物通过塞利特硅藻土过滤并用甲醇冲洗塞利特硅藻土。蒸发溶剂得到所需的产物(0.9g，93％)。EI-MS(m/z)221.1，223.1(M-)。
N-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室温将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(0.88g，3.9mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.62mL，4.6mmol)的5mL N，N-二甲基-甲酰胺溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70 to 50/50，v/v)洗脱，接着从二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需的产物(1.18g，74％)。mp 241-242℃。
N-(2-溴苯基)-N′-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲在室温将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(65mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(45μL，0.36mmol)的2mL N，N-二甲基-甲酰胺溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70 to 40/60，v/v)洗脱，得到所需的产物(50mg，41％)。EI-MS(m/z)418.2，420.2，422.2(M-)。
N-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲钠盐向N-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲(1.47g，59mmol)的150mL丙酮溶液中加入2.46 mLNaOH水溶液(1.45M)。在室温搅拌该混合物16小时并蒸发溶剂。残余物从丙酮和二氯甲烷重结晶得到所需的产物(1.41g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，2H)，8.01(m，3H)，7.77(d，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，1H)。
实施例3和4N-[4-氯-3-(N″ ，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羟基苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羟基苯基]脲N，N-二甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺向2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氢化钠(122mg，3.06mmol)的10mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碘甲烷(0.64mL，10.2mmol)。在室温将混合物搅拌20小时。用1N盐酸水溶液酸化所得到的混合物，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，纯化得到所需的产物(140mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.03(d，1H)，2.87(s，6H)。
N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺向N，N-二甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.50mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(50mg)。混合物用氢气冲洗，然后在室温氢气气球压力下搅拌11.5小时。混合物通过塞利特硅藻土过滤并用甲醇冲洗塞利特硅藻土。蒸发溶剂得到所需的产物(100mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，1H)，6.80(d，1H)，2.82(s，6H)。
N-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羟基苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室温下将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(50μL，0.38mmol)的2mLN，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱，接着从乙酸乙酯和己烷重结晶得到所需的产物(63mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.29(d，1H)，7.32(m，2H)，7.16(d，1H)，2.87(s，6H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羟基苯基]脲在室温下N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(47μL，0.38mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱，接着从乙酸乙酯和己烷重结晶得到所需的产物(88mg，62％)。EI-MS(m/z)446.2，448.3，450.3(M-)。
实施例5和6N-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]脲N-甲基-2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺向2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氢化钠(53mg，1.32mmol)的10mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中加入碘甲烷(70μL，1.12mmol)。在室温将混合物搅拌66小时。用1N盐酸水溶液将混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂得到粗产物。用硅胶柱柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需的产物(185mg，59％)。EI-MS(m/z)307.3，309.3(M-)。
N-甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺将N-甲基-2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.55mmol)、0.5mL三甲基氯硅烷和3滴熏蒸的硫酸的乙醇溶液加热回流20小时。蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗。然后将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到所需的产物(160mg，＞100％)。EI-MS(m/z)265.2，267.2(M-)。
N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺向N-甲基-6-氯-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.53mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(60mg)。用氩气冲洗混合物，然后在室温在氢气气球压力下搅拌1.5小时。混合物通过塞利特硅藻土过滤并用甲醇冲洗塞利特硅藻土。蒸发溶剂得到所需的产物(160mg，＞100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(bs，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，2.48(d，3H)。
N-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室温将N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(57μL，0.44mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌66小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需的产物(60mg，49％，三步)。EI-MS(m/z)422.3，424.3，426.3(M-)。
N′-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]脲在室温下将N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(55μL，0.44mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌66小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗得到粗产物。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需的产物(85mg，67％，三步)。EI-MS(m/z)432.2，434.2，436.3(M-)。
用与实施例5和6中所述的相似方法制备下列其他化合物。
实施例7N-[4-氯-2-羟基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲按照实施例5和6中概述的方法得到N-[4-氯-2-羟基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；元素分析是理论值C 41.00％，H3.44％，N 8.96％，实验值C 40.77％，H 3.28％，N 8.83％。
实施例81-(4-氯-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲使用实施例5和6中概述的方法制备1-(4-氯-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS(m/z)411(M+)。
实施例91-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-甲烷磺酰基-苯基)-脲使用实施例5和6中概述的方法制备1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲。LCMS 412(m/z)(M+)。
实施例10合成烷基取代的苯酚脲1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-丙基-苯基)-脲的一般方法2-烯丙氧基-4-氰基硝基苯。
向2-硝基-5-氰基苯酚(1.03g，6.29mmol)的干DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(2.19g，6.71mmol)，在25℃氩气氛下搅拌反应混合物16小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3冲洗、MgSO4干燥并浓缩得到题目化合物(1.21g，95％)。1H NMR(CDCl3)d 7.88(d，1H，J＝8.07Hz)，7.37(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.97Hz)6.04(m，1H)，5.51(dd，1H，J＝17.11Hz，1.20Hz)，5.41(dd，1H，J＝9.42Hz，1.16Hz)，4.74(d，2H，J＝6.58Hz)。
2-烯丙氧基-4-氰基苯胺。
向苯胺(9.60mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入SnCl2(28.85mmol)。在70℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物中倒入冰中，用碳酸氢钠调节pH至7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用Mg2SO4干燥、过滤并浓缩。用快速色谱分离(2％MeOH/CH2Cl2)得到2-烯丙氧基-4-氰基硝基苯(96％)。1H NMR(CDCl3)d 7.12(d，1H，J＝8.05Hz)，6.98(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.12Hz)，6.05(m，1H)，5.40(m，2H)，4.59(d，2H，J＝6.13Hz)，4.31(bs，2H)；EI-MS m/z175(M+H)+。
4-氰基-2-羟基-3-(2-丙烯)苯胺将2-烯丙氧基-4-氰基苯胺(1.49g，8.55mmol)溶于二甲基苯胺(15mL)中。将该溶液在亚气氛下和175℃下加热3小时。冷却该溶液，然后直接在硅胶上纯化(70％己烷/30％EtOAc)得到题目化合物(1.33g，89％)。1H NMR(CDCl3)d 7.12(d，1H，J＝8.10Hz)，6.62(d，1H，J＝8.19Hz)6.01(m，1H)，5.28(m，3H)4.24(bs，2H)3.63(d，2H，J＝6.08 Hz)；EI-MS m/z 173(M-H)-。
4-氰基-2-羟基-3-丙基苯胺用氩气冲洗4-氰基-2-羟基-3-(2-丙烯)苯胺(0.60g，3.44mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液。加入10％Pd/C(0.25g)，用H2冲洗该混合物，，然后在25℃氢气(气球压力)下搅拌14小时。该反应混合物通过塞利特硅藻土过滤并浓缩得到题目化合物(0.579g，95％)。1H NMR(CDCl3)d 7.11(d，1H，J＝8.30Hz)，6.59(d，1H，J＝8.35Hz)，2.77(t，2H，J＝7.64Hz)，1.66(m，2H)，1.04(t，2H，J＝7.44 Hz)；EI-MS m/z 174.8(M-H)-。
1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-丙基-苯基)-脲在25℃用2-溴苯基异氰酸酯(0.297mmol)处理4-氰基-2-羟基-3-丙基苯胺(52.4mg，0.297mmol)的DMF(0.40mL)溶液14小时。将该产物用二氯甲烷稀释并用己烷沉淀进行纯化。过滤得到题目化合物(72mg，65％)，mp174-175℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.41(s，1H)，9.35(s，1H)，9.05(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.55Hz)，7.90(d，1H，J＝6.89Hz)，7.63(d，1H，J＝7.97Hz)，7.36(t，1H，J＝8.36Hz)，7.27(d，1H，J＝8.53Hz)，7.35(t，1H，J＝7.92Hz)，2.81(t，2H，J＝7.41Hz)，1.58(q，2H，J＝7.53Hz)，0.95(t，3H，J＝7.26Hz)；EI-MS m/z372(M-H)-。元素分析(C17H16BrN3O2/1H2O)C，H，N计算值52.06，4.63，10.71；实验值51.71，4.35，10.37。
实施例111-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丙基)-苯基]-脲按照实施例10中概述的一般方法得到1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲。LCMS(m/z)389(M+)。
实施例121-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲按照实施例10中概述的一般方法得到1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲。LCMS(m/z)403(M+)。
实施例131-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基-苯基)-脲按照实施例10中概述的方法得到1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基)-脲。LCMS(m/z)389(M+)。
实施例141-(3-溴-4-氰基-2-羟基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲使用实施例5和6中概述的方法制备1-(3-溴-4-氰基-2-羟基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲。LCMS(m/z)413(M+)。
实施例151-(4-氯-2-羟基-3-甲基亚磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲使用实施例5和6中概述的方法制备1-(4-氯-2-羟基-3-甲基亚磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS 395(m/z)(M+)。
实施例16{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-苯基}-甲磺酰胺使用实施例5和6中概述的方法制备{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-苯基}-甲磺酰胺。LCMS(m/z)426(M+)。
实施例173-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯甲酰胺按照实施例18概述的一般方法得到3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯甲酰胺。LCMS(m/z)385(M+)。
实施例18合成3-酰氨基苯酚6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺的一般方法2，6-二氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺在0℃向2，6-二氯-3-硝基苯甲酸(499mg，2.11mmol)的二氯甲烷(8ml)的溶液中加入乙二酰氯(0.32ml，3.67mmol)和一滴DMF。搅拌反应混合物直到气泡消失，然后加热到室温并浓缩。将粗反应混合物放入DMF(5ml)并且冷却到0℃。加入三乙胺(0.32ml，2.30mmol)，接着加入苯胺(0.21ml，2.30mmol)。将反应加热到室温并搅拌14小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取，Mg2SO4干燥并浓缩。在硅胶上快速色谱分离(70％己烷/30％EtOAc)得到题目化合物(406mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)d 10.91(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝8.0)7.80(d，1H，J＝8.0)7.79(d，2H，J＝8.0)7.41(t，2H)7.28(t，1H)；EI-MS m/z 3 09(M+H)-。
6-氯-2-羟基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺向2，6-二氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(950mg，3.05mmol)的DMSO(20ml)溶液中加入KOAc(892mg，9.09mmol)和18-Crown-6(2.42g，9.15mmol)。在101℃搅拌反应混合物23小时。冷却到室温后，加入10％NaOH，并搅拌反应混合物1小时并用6N盐酸酸化pH到1。该反应混合物用水稀释、用乙酸乙酯萃取、Mg2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上快速色谱分离(70％己烷/30％EtOAc/0.1％HOAc)得到题目化合物(392mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6)d11.13(bs，1H)，10.68(bs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.5)，7.71(d，2H，J＝8.5)，7.36(t，2H)7.25(d，2H，J＝8.4)，7.12(t，1H)；EI-MS m/z 291(M+H)-。
3-氨基-6-氯-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺使用6-氯-2-羟基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺按照实施例10概述的方法得题目化合物(94mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)d 10.35(bs，1H)，7.74(d，2H，J＝8.5)，7.31(t，2H)，7.06(t，1H)6.73(d，1H，J＝8.5)，6.66(d，2H，J＝8.5)；EI-MSm/z 263(M+H)+。
6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺在室温用2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.046ml，0.348mmol)处理3-氨基-6-氯-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺(91.0mg，0.346mmol)的DMF(1.5ml)溶液14小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水冲洗。有机层用Mg2SO4干燥、过滤并浓缩。用二氯甲烷和己烷重结晶纯化该产物。过滤得到题目化合物(63.2mg，42％)，mp 244-245℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.53(bs，1H)，10.00(s，1H)，9.25(s，1H)，9.14(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，2H，J＝7.87Hz)，7.32(m，4H)，7.11(t，1H)，7.00(d，1H，J＝8.75)；EI-MS m/z 448(M+H)-。元素分析(C20H14N3O3Cl3)C，H，N计算值53.30，3.13，9.32；实验值52.94，2.85，9.11。
实施例191-[4-氯-2-羟基-3-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲按照实施例18概述的方法得到1-[4-氯-2-羟基-3-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS(m/z)445(M+)。
实施例206-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯磺酰胺下列是合成二苯氨基方形酸酯的一般方法。向3-苯氨基-4-乙氧基-1，2-环丁-3-烯二酮(0.11g，0.5mmol)的甲苯(1mL)溶液加入3-氨基-6-氯-2-羟基-苯磺酰胺(0.11g，0.5mmol)并在110℃加热反应混合物。24小时后，浓缩反应混合物并通过用丙酮/己烷滴定(titration)纯化粗残余物得到40mg(20％)of 6-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯磺酰胺黄褐色固体。LCMS(m/z)394(M+)。
实施例213-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯甲腈按照实施例20概述的一般方法得到3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯甲腈黄褐色固体。LCMS(m/z)306(M+)。
实施例223-(3-氟-2-羟基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮按照实施例20概述的一般方法得到3-(3-氟-2-羟基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮黄褐色固体。LCMS(m/z)299(M+)。
实施例234-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-3-羟基-苯甲腈按照实施例20概述的一般方法得到4-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-3-羟基-苯甲腈黄褐色固体。LCMS(m/z)306(M+)。
实施例243-(2-羟基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
按照实施例20概述的一般方法得到3-(2-羟基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮黄褐色固体。LCMS(m/z)326(M+)。
本说明书中所引用的所有公开出版物包括不是用于限定的专利和专利申请都作为参考文献，就象每篇单独的公开都特别地和单独地说明上述全部都引用为参考文献一样。
权利要求
1.一种增加含苯酚的化合物代谢稳定性和/或半寿期的方法，将磺酰基或氨磺酰基取代基连接在苯酚的邻位。
2.按照权利要求1所述的方法，其中磺酰基或氨磺酰基部分具有(Rb)2NS(O)2的结构式，其中Rb独立地选自氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基和杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以分别用选自下列的基团任选地取代1-3次卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单或双-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、和NHS(O)2Ra、或者两个Rb取代基能够连接形成被任选取代并除碳原子外分别含选自下列的1-3个取代基的3-10节环NRa、O、S、SO和SO2，这些取代基可以任选是不饱和的；Ra选自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、COORa和杂环基C1-4烷基，这些基团都可以任选被取代；m′是0或1或2的整数；和R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基、杂芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4杂烷基；R6和R7与氮原子一起连接形成可任选含有另外选自于氧、氮或硫的杂原子并且可以被任选取代的5-7节环。
3.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物用通式(I)表示 其中Rb独立地选自氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，和杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以分别用选自于下列的基团任选取代1-3次氢、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单或双-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra；或者两个Rb取代基能够形成任选取代的并分别含除碳原子外的选自的1-3个取代基的3-10节环NRa、O、S、SO和SO2，这些取代基任选不是不饱和的；R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10烯基，NR4C(O)NR4R5，NR4C(S)NR4R5，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，以及 或者两个R1基团一起可以形成O-(CH2)sO或饱和或不饱和的5-6节环，并且其中的烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂环基都可以任选取代；R4和R5独立地选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，以及杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环；R6和R7独立地选自氢，C1-4烷基，杂芳基，芳基，烷基芳基，以及烷基C1-4杂烷基；或者R6和R7与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环，并且环可以任选取代；Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa，以及杂环基C1-4烷基，所有这些基团都可以任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，任选取代的杂环基，和任选取代的杂环基C1-4烷基；R13选自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，以及杂环基C1-4烷基；m是0-4的整数；m′是0，或1或2的整数；q是0，或1-10的整数；s是1-3的整数；以及t是0，或1或2的整数。
4.按照权利要求1的方法，其中含苯酚的化合物有2小时或更长的半寿期。
5.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物有1或更低的廓清率数值Clint。
6.按照权利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物的pKa为8.5或更小。
7.按照权利要求2所述的方法，其中该化合物具有式(III)的结构式 其中Rb独立地选自氢，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4烯基，环烷基，环烷基C1-5烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，以及杂环基C2-4烯基，所有这些基团都可以任意被独立地选自于下列的取代基取代1-3次卤原子，硝基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，单或双-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羟基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)2NR6R7，以及NHS(O)2Ra；或者两个Rb取代基可以连接形成可被任选取代的并且含有除碳原子外的独立地选自的取代基的3-10节环NRa，O，S，SO，和SO2，这些取代基任选是不饱和的；Ra选自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，COORa，以及杂环基C1-4烷基，所有这些取代基都可以任选取代；m是0-3的整数；m′是0，或1或2的整数；n是0-5的整数；q是0，或1-10的整数；t是0，或1或2的整数；s是1-3的整数；R1独立地选自氢，卤原子，硝基，氰基，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C1-4烷氧基，杂环基C2-10烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1基团一起可以形成O-(CH2)sO或饱和或不饱和的5-6节环，其中的烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂环基都可以任选取代；R4和R5选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，以及杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环；R6和R7独立地选自氢，C1-4烷基，杂芳基，芳基，烷基芳基，以及烷基C1-4杂烷基；R6和R7与氮原子一起连接形成可任选含有选自于氧、氮和硫的另外杂原子的5-7节环；并且该环可以任选取代；Y选自氢，卤原子，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C2-10烯基，CR8R8)qNR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者两个Y基团一起形成O-(CH2)s-O或者饱和的或不饱和的5-6节环，其中烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基可以任选取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1-4烷基；R13选自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，以及 X是C＝O；或其药学上可接受的的盐类。
8.按照权利要求7所述的方法，其中该化合物选自N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N″，N″-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″，N″-二甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯-2-羟基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；1-(4-氯-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-丙基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羟基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基-苯基)-脲；1-(3-溴-4-氰基-2-羟基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羟基-3-甲基亚磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-苯基}-甲磺酰胺；3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯甲酰胺；6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羟基-N-苯基-苯甲酰胺；1-[4-氯-2-羟基-3-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；6-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯磺酰胺；3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-2-羟基-苯甲腈；3-(3-氟-2-羟基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮；4-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-环丁烯-1-基氨基)-3-羟基-苯甲腈；以及3-(2-羟基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
9.一种合成权利要求3所述的含苯酚的化合物的方法，包括将通式(IV)的芳基氯 转化成通式(V)的硫醇步骤 其中R1独立地选自氢，卤原子，硝基，氰基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基取代的C1-4烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10烯基，C(O)NR4R5，C(O)OH，C(O)ORa，NR4C(O)NR4R5，NR4C(S)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，以及 以及m是1-4的整数。
10.一种合成照权利要求3所述的含苯酚化合物的方法，包括将通式(VI)的苯胺 转化成通式(VII)硫醇的步骤 其中R1独立地选自氢原子、卤原子、硝基、氰基、S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基取代的C1-4烷基、杂芳基、杂芳基、烷基、杂芳基C2-10烯基、C(O)NR4R5、C(O)OH、C(O)ORa、NR4C(O)NR4R5、NR4C(S)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5以及 m是1-4的整数。
全文摘要
本发明公开了在药物上苯酚邻位连接磺酰基或氨磺酰基取代基以增加该化合物的代谢稳定性和半寿期同时保持苯酚酸度的方法。本发明也公开了含苯酚的化合物的合成方法。
文档编号C07C315/04GK1529591SQ02810087
公开日2004年9月15日 申请日期2002年3月27日 优先权日2001年3月30日
发明者迈克尔·R·帕洛维奇, 凯瑟琳·L·威多森, L 威多森, 迈克尔 R 帕洛维奇 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司