专利名称：工业合成取代的噻吩甲酸酯的新方法和该化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种工业合成5-[双(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的四酯的方法和该化合物在工业生产阮内酸(ranelic acid)的二价盐及其水合物中的应用。
更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的新方法 其中R和R’相同或不同，且各自代表线性或支化的(C1-C6)烷基。
根据本发明方法得到的式(I)化合物可用于合成阮内酸、式(II)的其锶盐、钙盐或镁盐 其中M代表锶、钙或镁，以及所述盐的水合物。
阮内酸的二价盐具有非常有价值的药理学和治疗性能，尤其是显著的抗骨质疏松性能，使得这些化合物可用于治疗骨疾病。
阮内酸的二价盐，更尤其是阮内酸锶，其制备及其治疗用途已公开在欧洲专利说明书EP 0 415 850中。
考虑到所述化合物的药学价值，重要的是能够通过使用有效的工业合成工艺来合成式(I)中间体，使得式(I)化合物以良好的产率和优异的纯度得到，并且这还可容易地转移到工业规模上。
杂志Bull.Soc.Chim.France 1975，pp 1786-1792描述了通过使5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩甲酸与溴乙酸乙酯在碳酸钾存在下反应，并随后通过在高度稀释的含水有机介质中分离得到式(I)化合物(R＝R’＝乙基)。
然而，所述反应的低产率(65％)、所述反应产生的大量含水盐水废液以及最重要的非常长的反应时间(5天)完全排除了以工业规模使用该反应。
申请人现在已开发出一种能使式(I)化合物以非常好的的产率、显著短的反应时间和优异的纯度得到，并且其中完全避免了含水盐水废液的简单的工业合成方法。
更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法该方法的特征在于使其中R代表线性或支化(C1-C6)烷基的式(III)化合物 与其中R’代表线性或支化(C1-C6)烷基的式(IV)化合物 在催化剂量的C8-C10型季铵化合物存在下，并在碳酸钾存在下，在有机溶剂回流下反应；随后将反应混合物过滤；然后通过蒸馏将混合物浓缩；然后加入共溶剂，并将反应混合物冷却和过滤，在将由此得到的粉末干燥之后，得到式(I)化合物。
C8-C10型季铵化合物应理解为式(A)化合物或式(A)化合物的混合物R1R2R3R4-R+-X(A)其中R1代表(C1-C6)烷基，R2、R3和R4相同或不同且各自代表(C8-C10)烷基，以及X代表卤原子。
优选C8-C10型季铵化合物是Adogen 464和Aliquat 336催化剂。
令人惊奇的是，与其它类型的季铵相比，仅使用C8-C10型季铵化合物就使式(I)化合物以大大缩短的反应时间和非常好的选择性得到，如下表所示。
此外，稍微简化的分离(沉淀步骤之后接着过滤被简单的反应混合物的过滤代替)因所开发的特定条件而使得式(I)化合物不仅以非常好的产率(89％)而且还以优异的纯度(大于98％)得到，同时还避免了含水盐水废液对环境产生的负担。
-碳酸钾的量优选为2-3mol/mol式(III)化合物。
-式(IV)化合物的量优选为2-3mol/mol式(III)化合物。
-有机溶剂的初始体积优选为6-12ml/g式(III)化合物。
-反应优选的有机溶剂是丙酮和乙腈。
-分离优选的共溶剂是甲醇。
式(I)化合物的特定并优选的情形-5-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯是可在化学或制药工业中，尤其在合成阮内酸锶中用作合成中间体的新化合物，并因而形成本发明的整体部分。
下文中的实施例阐述本发明，但绝不限制本发明。
实施例15-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反应器中加入400kg 5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩甲酸、478kg碳酸钾、2810升丙酮、16kg Adogen 464和529.6kg溴乙酸甲酯。
将温度升至60℃。在回流5小时后，将反应混合物冷却，然后过滤。将所得滤液浓缩。
加入甲醇；将所得悬浮液冷却并过滤，然后将粉末干燥。
由此得到5-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，产率大于85％，化学纯度大于98％。
实施例25-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯以与实施例1相同的方式，但用Aliquat 336代替Adogen 464，得到5-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
实施例35-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯以与实施例1相同的方式，但用乙腈代替丙酮，得到5-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
实施例45-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯以与实施例1相同的方式，但用578.1kg溴乙酸乙酯代替529.6kg溴乙酸甲酯，得到5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
权利要求
1.一种工业合成式(I)化合物的方法 其中R和R’相同或不同，且各自代表线性或支化的(C1-C6)烷基，其特征在于使其中R如前面所定义的式(III)化合物 与其中R’如前面所定义的式(IV)化合物 在催化剂量的C8-C10型季铵化合物存在下，并在碳酸钾存在下，在有机溶剂回流下反应；随后将反应混合物过滤；然后通过蒸馏将混合物浓缩；然后加入共溶剂，并将反应混合物冷却和过滤，在将由此得到的粉末干燥之后，得到式(I)化合物，其中C8-C10型季铵化合物应理解为式(A)化合物或式(A)化合物的混合物R1R2R3R4-R+-X(A)其中R1代表(C1-C6)烷基，R2、R3和R4相同或不同且各自代表(C8-C10)烷基，以及X代表卤原子。
2.如权利要求1所述的合成方法，允许得到其中R代表甲基且R’代表乙基的式(I)化合物。
3.如权利要求1所述的合成方法，允许得到其中R和R’各自代表甲基的式(I)化合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于C8-C10型季铵化合物是Adogen 464或Aliquat 336。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于碳酸钾的量为2-3mol/mol式(III)化合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于式(IV)化合物的量为2-3mol/mol式(III)化合物。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于有机溶剂的初始体积为6-12ml/g式(III)化合物。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于用于反应的有机溶剂是丙酮或乙腈。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于分离过程中所用的共溶剂是甲醇。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于所得的式(I)化合物的化学纯度大于98％。
11. 5-[双(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
12. 5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
13.一种合成阮内酸，其锶盐、钙盐或镁盐以及所述盐的水合物的方法，由式(I)化合物开始 其中R和R’相同或不同，且各自代表线性或支化的(C1-C6)烷基，其特征在于式(I)化合物通过权利要求1-10任一项所述的合成方法得到。
14.一种合成阮内酸锶及其水合物的方法，由式(I)化合物开始 其中R和R’相同或不同，且各自代表线性或支化的(C1-C6)烷基，其特征在于式(I)化合物通过权利要求1-10任一项所述的合成方法得到。
全文摘要
工业合成式(I)化合物的方法，其中R和R’相同或不同，且各自代表线性或支化的(C
文档编号C07B61/00GK1500784SQ0313481
公开日2004年6月2日 申请日期2003年9月24日 优先权日2002年9月24日
发明者L·韦斯-吕多, J-P·勒库夫, P·朗格卢瓦, L 韦斯-吕多, 湛夥, 衤 申请人:瑟维尔实验室