专利名称：2－脱氧－l－核糖的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有下面化合物(1)的化合物的合成方法，更具体而言，涉及可用容易的反应、分离和纯化从2-脱氧-L-核糖合成化合物(1)的大规模生产和节省成本的方法。
化合物(1)背景技术最近，作为抗病毒剂的天然或改性的L-核苷正吸引人们的注意。有些L-核苷如L-胸苷、L-2’-硫代胞苷(3TC)和L-2’，3’-二脱氧胞苷(L-ddC)比它们的D-异构体的毒性更小和具有更好的抗病毒活性。此外，L-核苷在抗敏低聚核苷酸治疗中具有良好的效果。
因为上面的原因，对不能作为天然产品得到的有效合成的L-核苷进行了许多尝试。这些尝试集中于对L-糖的衍生物，特别是可以作为L-核苷的关键中间体使用的2-脱氧-D-核糖和L-核糖的经济和大规模制备方法。
已知某些从D-核糖、L-阿拉伯糖或或L-抗坏血酸合成2-脱氧-L-核糖的方法。(WO 9839347、CS274394B1、Nucleosides Nucleotidees 1999，18(11& 12)，2357-2365、TetrahedronAsymmetry 2000，11，1869-176，Org.Lett1999，1(10)，1517-1519)但是在这些方法中，使用昂贵的或高毒性的试剂；需要艰难的分离和纯化；总产量低；所有这些是大规模合成应用的障碍。
发明内容
因此，本发明的目的是提供2-脱氧-L-核糖的合成方法，由于过程短、容易反应和纯化，允许节省成本和大规模合成。
实施本发明的最佳方法为了实现上面的目的，本发明提供化合物(1)的合成方法，该方法包含4个步骤保护、活化和2-脱氧-D-核糖的3-和4-OH基团的转化和脱保护。
本发明提供化合物(1)的合成方法，该方法包括下面步骤(A)保护步骤，其中在缩醛形式中保护2-脱氧-D-核糖的乙醛基。在酸存在下，通过2-脱氧-D-核糖与醇反应制备2-脱氧-1-O-烷基-D-吡喃核糖苷(ribopyranoside)；(B)活化步骤，其中活化2-脱氧-D-核糖的3-和4-OH基团。通过上面所述的2-脱氧-1-O-烷基-D-核糖与有机磺酰氯反应，制备2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖，以活化3-和4-OH，；(C)转化步骤，其中改变了3-和4-OH基团的立体化学。上面所述2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖与有机酸的金属盐反应，得到2-脱氧-L-核糖衍生物，其3-和4-OH的立体化学不同于相应的2-脱氧-D-核糖衍生物的；(D)脱保护步骤，其中通过步骤(C)中的产物与酸和碱的连续反应制备2-脱氧-L-核糖。
下面将解释每一个步骤。
(1)保护在这个步骤中，在酸存在下，通过化合物(2)，2-脱氧-D-核糖与醇反应以缩醛形式将保护基团引入。
化合物(2) 化合物(3)这里，R1表示碳数为1至5个的低级烷基、苄基或取代的苄基。在这个步骤中使用的酸包括无机酸，如盐酸和硫酸；或有机酸，如甲磺酸和对-甲苯磺酸，且优选酸的浓度为1至10％。可以使用低级醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，苄醇或取代的苄醇。
(2)3-和4-OH基团的活化2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖的制备。
在这个步骤中，由有机磺酰卤和有机碱的作用，将化合物(3)中的3-和4-OH基团转变为3-和4-磺酰基团，而得到2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖。这个反应的目的是通过活化3-和4-OH基团，用于进一步反应。
这个步骤中使用的有机磺酰卤可以包括低级链烷磺酰卤，如甲烷磺酰氯和三氟甲基磺酰氯；和芳基磺酰卤，如苯磺酰氯和对-甲苯磺酰氯。详细反应条件是根据有机合成的基本方法。
化合物(3) 化合物(4)这里，R1表示碳数为1至8个的低级烷基、取代的或未取代的苄基，且R2表示碳数为1至8个的低级烷基磺酰基、取代的或未取代的芳基磺酰基。
(3)转化(从D-糖转化为L-糖)2-脱氧-1-O-烷基-3-酰基-L-核糖和2-脱氧-1-O-烷基-4-酰基-L-核糖混合物的制备通过化合物(4)与有机酸的金属盐反应，制备混合物(5)，2-脱氧-1-O-烷基-3-酰基-L-核糖和2-脱氧-1-O-烷基-4-苯甲酰基-L-核糖的混合物，其中改变了3-和4-碳的立体化学。
在这个步骤中使用的有机酸的金属盐可以包括低级烷基有机酸的金属盐，如醋酸钠、醋酸钾；或芳基有机酸的金属盐，如苯甲酸钠或苯甲酸钾。在这个步骤中使用的溶剂可以包括水和有机溶剂，如二甲基甲酰胺(DMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)和醇类，但是考虑到反应物的溶解性，优选DMF或水和有机溶剂的混合物。
化合物(4)化合物(5)这里，R1表示碳数为1至8个的低级烷基、取代的或未取代的苄基，且R2表示碳数为1至8个的低级烷基磺酰基、取代的或未取代的芳基磺酰基。
(4)脱保护通过化合物(5)与酸和碱逐步反应，得到化合物(1)，2-脱氧-L-核糖。在本步骤中还可以使用在常规保护中使用的酸和碱。根据反应的便利性，可以改变逐步反应的顺序。
化合物(5) 化合物(1)在没有纯化下，化合物(1)可以用作原料用于进一步的反应，或可以通过作为众所周知的2-脱氧-D-核糖的纯化方法，形成苯胺衍生物，来纯化，以得到固体。
在下面的路线中描述上面所述的制备方法
[R1碳数为1至8个的低级烷基，或取代的或未取代的苄基R2碳数为1至8个的低级烷基磺酰，或取代的或未取代的芳基磺酰基R3碳数为1至8个的低级烷基，或取代的或未取代的苄基]上面描述的合成提供化合物(1)的简单制备方法，该方法利用主要和商购的试剂，而没有毒性试剂如重金属，并且利用可以容易达到的温度和压力范围。
此外，不需要特殊设备，容易分离和纯化，因为通过再结晶可以纯化关键中间体和最终产物。
原料，2-脱氧-D-核糖不仅在天然产品中丰富，而且通过化学合成得到。上面所述的所有理由得到可以有效大规模生产的过程。
为了帮助更清楚地理解本发明，附加下面的实施方案。当然，实施方案不应该被解释为限制或改变本发明的范围。此外，本领域的普通技术人员可以容易做出没有离开本发明精神的本发明的变化或修改，并且认为这些变化或修改落入本发明的范围之内。
优选实施方案实施方案1保护2-脱氧-1-O-丁基-D-核糖的制备向含有3％HCl(56.4mL)冷却的丁醇中，加入2-脱氧-D-核糖(robse)(10g)，并且在-2℃下搅拌16小时。保持温度低于10℃，用三乙基胺中和反应混合物，并且在20℃至25℃搅拌。过滤混合物，并且用丙酮(20mL)洗涤。浓缩合并的滤出液和洗涤溶液，在不纯化下用于进一步反应。
实施方案23-4-OH基团的活化2-脱氧-1-O-丁基-3，4-二(对-甲苯磺酰基)-D-核糖的制备在30℃以下，向在实施方案1中得到的2-脱氧-1-O-丁基-D-核糖的固体中逐步加入吡啶(36mL)、对-甲苯磺酰氯，并且在27℃至30℃搅拌混合物20小时。将反应混合物加热至75±2℃且搅拌2小时。在反应完成后，将混合物冷却至15℃至20℃，并且加入纯水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取得到的混合物两次。浓缩萃取物，并且加入乙醇和异丙醇。冷却溶液、过滤和干燥，得到固体2-脱氧-1-O-丁基-3，4-二-(对-甲苯磺酰基)-D-核糖(23g)。
实施方案3从D-形式糖转化为L-形式糖2-脱氧-1-O-丁基-3-苯甲酰基-L-核糖和2-脱氧-1-O-丁基-4-苯甲酰基-L-核糖的制备向在实施方案2中得到的化合物(20g)中，加入正-丁醇(7mL)、水(4.4mL)、N，N-二甲基甲酰胺(27.6mL)和苯甲酸钾(21.2g)，并且将反应混合物加热至115℃，反应8小时。在反应混合物浓缩后，向分开的有机层和水层加入水和乙酸乙酯。浓缩有机层后，将剩余物与水混合，且再次蒸发，以有效浓缩二甲基甲酰胺。将剩余物用于下一反应。
实施方案42-脱氧-L-核糖的制备向在实施方案3中得到的剩余物中，加入水(10mL)和40％的氢氧化钠溶液(10mL)，在室温搅拌混合物3小时。向混合物中加入6N盐酸(50mL)，并且在25℃至30℃搅拌得到的混合物4小时，得到2-脱氧-L-核糖。通过苯胺衍生物的形成，其对于它的对映异构体2-脱氧-D-核糖是已知的，得到作为固体的纯2-脱氧-L-核糖(3.4g)。
工业适用性本发明涉及2-脱氧-L-核糖的合成方法，其中反应和纯化在可以容易达到的温度和压力范围下是容易的，并且其试剂更廉价和毒性更少。此外，本发明提供了在设备、原材料和加工成本方面较先前已知的方法更经济的方法，本发明的方法从2-脱氧-D-核糖开始，使用低成本和无毒的试剂，2-脱氧-D-核糖是天然丰富的并且可以从D-葡萄糖容易地合成。
权利要求
1.一种用于制备2-脱氧-L-核糖的方法，该方法包括下面的步骤(A)用于制备2-脱氧-1-O-烷基-D-吡喃核糖苷的保护步骤，其中在酸存在下，通过2-脱氧-D-核糖与醇反应，以缩醛形式保护在2-脱氧-D-核糖中的醛基；(B)用于制备2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖的活化步骤，其中在碱存在下，通过上面所述的2-脱氧-1-O-烷基-D-核糖与有机磺酰氯反应，活化在2-脱氧-D-核糖的3-和4-OH基团；(C)用于制备2-脱氧-1-O-烷基-3-酰基-L-核糖和2-脱氧-1-O-烷基-4-酰基-L-核糖混合物的转化步骤，其中通过上面所述2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(链烷磺酰基)-D-核糖或2-脱氧-1-O-烷基-3，4-二-(芳基磺酰基)-D-核糖与有机酸的金属盐反应，转化3-OH和4-OH的立体化学；(D)用于制备2-脱氧-L-核糖的脱保护步骤，该步骤通过上面所述的2-脱氧-1-O-烷基-3-酰基-L-核糖和2-脱氧-1-O-烷基-4-酰基-L-核糖的混合物与酸，然后与碱，或与碱，然后与酸反应。
2.根据权利要求1制备2-脱氧-L-核糖的方法，其中在所述的保护步骤中使用的醇是碳数为1至4个的低级醇、苄醇或取代的苄醇。
3.根据权利要求1制备2-脱氧-L-核糖的方法，其中在所述的活化步骤中使用的有机磺酰卤是低级链烷磺酰卤如甲烷磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，或芳基磺酰卤如苯磺酰氯和对-甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1制备2-脱氧-L-核糖的方法，其中在所述的转化步骤中使用的有机酸的金属盐是碳数为1至8个的低级烷基有机酸的金属盐或芳基有机酸的金属盐。
全文摘要
本发明涉及可用容易的反应、分离和纯化从2－脱氧－D－核糖中经济合成2－脱氧－L－核糖的方法。本发明由4个步骤组成，包括保护、3－和4－OH基团的活化、转化和脱保护步骤。关于设备、试剂和操作费用，通过本发明，可以更经济地制备2－脱氧－L－核糖，因为本发明使用天然丰富和从D－葡萄糖容易合成的2－脱氧－L－核糖，并且采用简单和收率高的方法。
文档编号C07H3/08GK1668626SQ03816606
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月15日 优先权日2002年7月15日
发明者姜在声, 尹美泓, 李相大, 全炳瓒, 申姃娥 申请人:三千里制药