专利名称：玛咖独行菜的咪唑生物碱及其用途的制作方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及一种新颖的咪唑生物碱化合物，该化合物已从玛咖独行菜(Lepidium meyenii Walp)(常用名为玛咖(Maca))的根茎提取物中以氯化物盐的形式分离出，并且被鉴定为1，3-二(苯甲基)-4，5-二甲基-1H-咪唑(imidazlium)盐酸盐和1，3-二(苯甲基)-2，4，5-三甲基-1H-咪唑盐酸盐。更具体的，本发明还涉及用这些新颖化合物治疗增殖性疾病(例如但并不限于癌症)的用途。
背景技术：
的描述玛咖独行菜(通常称为Maca)原产自海拔10000英尺以上的安第斯山脉。对于安第斯山区的印第安人，玛咖是一种有价值的商品。由于在这一地区很少有作物生长，因此玛咖常常被用来同低海拔地区的居民进行交易，以换取粮食如大米、玉米和豆。干燥的根茎可以储存长达7年。当地的秘鲁人早在印加帝国时期之前就在传统上将玛咖用作营养品和药物。由于玛咖在当地生长的粮食作物中营养价值最高，因此玛咖成为当地印第安居民的主食。玛咖干根茎的营养价值很高，近似于谷物如玉米、大米和小麦。它含有59％碳水化合物、10.2％蛋白质、8.5％纤维和2.2％脂肪。它含有大量的必需氨基酸，以及含量高于土豆的铁和钙质。玛咖含有大量的脂肪酸，如亚麻酸、棕榈酸和油酸。它还含有丰富的甾醇以及大量的矿物质。玛咖除了富含必需营养物质外，还含有生物碱、丹宁酸和皂角苷。它富含糖、蛋白质、淀粉以及必需的矿物质，特别是碘和铁。新鲜的或干燥的玛咖根茎均可食用。新鲜的根茎被视为一种治疗手段，它们在灰中烘或烤(与甜土豆非常相似)。干的根茎可以储存，随后在水或牛奶中蒸煮，从而形成粥。另外，玛咖还经常制成一种很受欢迎，气味芬芳的发酵甜饮料，叫做玛咖奇卡(maca chicha)。
几个世纪以来，玛咖一直被药用，以提高人和动物的生育能力。在西班牙人征服南美洲后不久，西班牙人就发现他们的牲畜在高原地区的繁殖能力很差。当地的印第安人建议给牲畜喂玛咖，结果是非常显著以至于西班牙的年史记录者对此进行了深入报道。甚至在200多年前的殖民地档案中显示，仅仅从一个安第斯山区就购买了约9吨玛咖以作为此用途。它能提高生育力的特性早在1961年就得到了临床支持，那时研究人员发现它可以增强大鼠的生育能力。
玛咖在世界上越来越普及，归因其增强精力、提高生育力和激发性欲的特性。其他传统的用途包括增强运动员的精力、耐力和持久力，促使头脑清醒，治疗男性阳萎，治疗月经不调和雌激素失衡，其中包括绝经期和慢性疲劳综合征。因为它富含甾醇，所以被健美运动员用作促蛋白合成类固醇的替代品。现在，干燥的玛咖根被磨成粉末并在药店以胶囊出售，作为增强耐力和生育力的药物和食品补充剂。在秘鲁的草药中，玛咖也被用作一种免疫刺激剂，用于贫血、肺结核、月经紊乱、更年期综合征、胃癌、不育和其他生殖疾病和性功能紊乱，以及用于增强记忆。
玛咖的种植在安第斯山脉高地逐渐增长，以满足全球日益增长的药物应用需求。在这块经济非常贫困的地区，玛咖所创造的市场将给安第斯山脉的印第安人们提供崭新的和重要的收入来源。玛咖的一个新的栽培品种已在高地的主要生长地区被鉴定，它将为这一新的需求提供大量供给，它已被命名为Lepidiumperuvianum Chacon sp.。
利马Federico Villarreal国立大学人类医学院的前任院长，医学博士AguilaCalderon将玛咖用于男性阳萎、勃起障碍、更年期综合征和全身疲乏，并声称有良好的效果。美国尖端医学院前任院长，亚利桑那州内科医生，医学博士GaryF.Gordon也是玛咖的支持者。他将其称作“自然伟哥”。推测的作用机理是通过使类固醇激素正常化，如睾丸激素、黄体酮和雌激素。它作用于男性，使他们恢复到能体验更活跃性欲的健康功能状态。玛咖可以增强性欲，但不具有伟哥的增强勃起的性质。
秘鲁Cayetano Heredia大学的科学家Gustavo Gonzales率先进行了科学家们所称的世界首次的玛咖对人体的效应的研究，他在新闻发布会上介绍，包括12名男性志愿者的为时3个月的试验表明，性欲提高了180-200％并且精子生成量加倍。玛咖可在两个星期内引起性欲增强。这项由秘鲁Hersil制药公司资助的研究还发现玛咖可降低血压并对心脏无副作用。虽然它也似乎可增加精子的生成量和运动力，但Gonzales称因为试验限于很少量的样本，所以还需进行更多的研究。
为了与秘鲁的用量标准保持一致，一个人应每天服用3000-5000mg玛咖，但一个人的确还可以服用更多。玛咖及其提取物被摄入的越多，可能的受益就越大。在美国进行的玛咖毒性研究显示，完全没有毒性或药物副作用。在动物研究中，动物摄入的玛咖越多，它们就具有越强烈和越多的性活跃。
1981年Johns报道了根中存在的异硫氰酸苄酯和异硫氰酸对甲氧基苄酯，它们具有被称为激发性欲的特性，Johns，T.，J.Ethnobiol.，1208-212(1981)。Dini，A等于1994年还从根和块茎中鉴定出许多脂肪酸、氨基酸和甾醇，Dini，A.等人，O.Food Chem.Toxicol.，49347-349(1994)。先前在PureWorld进行的一项油脂提取物的体内研究显示，可增强了小鼠和大鼠的性功能，Zheng，B.L.等人，Urology，55598-602(2000)。已从纯化的标准产物(玛咖纯化物-01和玛咖纯化物-02)中鉴别出玛咖烯和玛咖酰胺两类化合物，以及少量的甾醇和异硫氰酸盐的成份，Zheng，B.L.，等人，Urology，55598-602(2000)和Zheng，B.L.等人，专利(未审定)，1999。
因此仍然需要提供一种以商业上可行方式从含有咪唑生物碱的生物材料中分离和提纯咪唑生物碱的方法和程序，以直接提供高浓度的多种咪唑生物碱，而这些咪唑生物碱可随后高产量和高纯度地回收。还需进一步测定任一种天然存在的化合物是否具有其它有益的治疗用途。
发明内容
本发明涉及新颖的咪唑生物碱化合物，该化合物已从玛咖独行菜(Lepidiummeyenii Walp)(常用名玛咖(Maca))的根茎提取物中以氯化物盐的形式分离出，并且被鉴定为如下所示的1，3-二(苯甲基)-4，5-二甲基-1H-咪唑(imidazlium)盐酸盐和1，3-二(苯甲基)-2，4，5-三甲基-1H-咪唑盐酸盐，即分别是化合物(1)和(2)。
R＝H (1)R＝Me (2)本发明还涉及用这些新颖化合物(1)和(2)治疗增殖性疾病(例如但并不限于癌症)的用途。
本发明的其他目的、优点和新特征，一部分在随后的说明书和实施例中阐述，一部分对于分析了下列说明书之后的本领域的技术人员而言是显而易见的，或者可通过实践本发明而知晓。本发明的这些目的和优点可以通过各种工具、组合、组合物以及方法(尤其是所附权利要求中特别指出的)而实现和获得。
附图简要说明附图被引入说明书，并构成说明书的一个部分，它阐述了本发明的优选例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
在附图中
图1为经X射线晶体学确定的化合物(1)的分子结构透视图。
优选例的详细描述总体上，本发明涉及新颖的咪唑生物碱化合物，它们被鉴定为1，3-二(苯甲基)-4，5-二甲基-1H-咪唑(imidazlium？)盐酸盐(1) 和1，3-二(苯甲基)-2，4，5-三甲基-1H-咪唑盐酸盐(2) 还涉及用于治疗增殖性疾病(例如癌症)的用途。如下更详细描述的那样，虽然化合物(1)和化合物(2)是从玛咖独行菜中分离出来的，但是化学合成领域的技术人员可以合成化合物(1)和(2)及其类似物如化合物(3) 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以是氢、羟基、甲基、甲氧基、醛基、COOH、Cl、I、F、S、P、NO3、NO2、NH2基团或它们的组合。因此，本发明中的化合物(1)、(2)和(3)不应解释为局限于来源于某一特定的生物材料(biomass)。
本发明可以通过独特的提取和分离方法而实现。经水洗净的玛咖独行菜的根与第一溶剂(例如但不限于乙醇)混合或接触，其中植物原料含有化合物(1)和(2)。其他可用于提取步骤的有机溶剂有水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。取决于所采用的植物原料种类或其物理状态，可能需要将其研磨至0.1-10min的范围。植物原料的粉碎(comminutation)程度应提供与第一溶剂接触的足够的颗粒表面积，但这又依赖于所用植物原料的种类。本领域的技术人员会认识到，在文献中已有多种提取方法，如渗滤、大容器提取、逆流提取等。所使用的特定提取方法对于本发明方法而言中不是关键的。在提取过程中，提取温度在40-70℃，以50-60℃为优选。在提取过程中，植物原料和所用的溶剂混合物的比从1∶1至1∶10(按克毫升计)，以1∶3至1∶7为优选。粉碎的植物原料中所含的咪唑生物碱化合物(1)和(2)以及一些无关物质可溶于所用的第一溶剂。这样，第一溶剂、化合物(1)和(2)以及一些无关物质组成粗提物。粗提物接着被溶解于第二溶剂(例如但不限于甲醇)，至含有20％固体物质(w/w)的终体积，温度在40-60℃，优选50℃。缓慢地搅拌加入酸(例如但不限于盐酸)，并放置此混合物一段时间以充分形成沉淀和水相。沉淀从酸性的水-甲醇溶剂中被分离并按上述方法萃取至少2次。
然后将得到的水相用二氯甲烷多次萃取，将二氯甲烷层合并，然后蒸发干燥，得到第一提取物。剩余的水相被富集并用5N氢氧化钠调至pH约12，再用二氯甲烷萃取，得到第二提取物。
在第一提取物的形成完成后，开始第二个步骤，即化合物(1)和(2)的分离。由于第一提取物不仅含有所期望的化合物(1)和(2)，而且还含有溶解在粗提物第一溶剂中的无关物质，所以需要回收化合物(1)和(2)并且无关物质尽可能少。随后从第一提取物中分离出化合物(1)和(2)的步骤，包括部分去除不利的无关物质如酚、水、蛋白质、单糖和多糖等，同时选择性地保留化合物(1)和(2)。为了回收化合物(1)和(2)，将第一提取物上柱(例如但不限于反向柱)。此步骤中优选的吸附剂为Diaion HP20。在化合物(1)和(2)吸附于基质之后，用一系列特定的溶剂使化合物(1)和(2)的基团从基质上特异性解除吸附并洗脱为各洗脱级分，每个溶剂的体积为承载基质的柱体积的5倍，并形成含有特定比例的第二溶剂(例如醇)和水，并混有乙酸和丙酮。优选的醇为甲醇或乙醇。对吸附剂具有最低亲和力的分子被特异性解吸附，直接通过基质并被收集于第一洗涤柱体积中。对于每个连续的柱体积洗脱剂而言，其第二溶剂和水的特定比例(specific ratio)逐渐增大，而化合物(1)和(2)依据它们对吸附剂的亲和力而依次特异性地解吸附。
收集后的级分(fraction)在溶剂系统中进行薄层色谱鉴定，并将板浸入Dragendorff试剂中以揭示出在第二级分中包含生物碱阳性斑点。第二级分通过常态硅胶柱色谱层析细分级，得到7个级分。级分5经收集并通过酸性柱进行分级，得到粗的生物碱级分，该级分进一步地用柱色谱和硅胶制备性HPLC两者进行纯化，得到化合物(1)和(2)。
本方法中优选的第三和最终步骤是对化合物(1)和(2)各自进行结晶或最终纯化。开始时，将前述步骤中得到的化合物(1)和(2)各自溶解于一定体积的溶剂中(5mg/ml)。首选的溶剂是丙酮/甲醇，尽管丙酮/乙醇也是可使用的。得到的悬浮液通过冷却过夜而结晶。冷却的悬浮液随后通过过滤器，终产物(即结晶的化合物(1)和(2))被收集和干燥。化合物(1)和(2)两者的结晶良好，在丙酮中形成白色针状物，而在10％的丙酮/甲醇中形成白色片状物。
下述非限制的实施例提供了分离化合物(1)和(2)的具体的高产方法。所有科技术语具有本领域的普通技术人员所理解的含义。下述的描述和特定实施例仅用作说明的目的，不能被解释为以任何方式限制可通过其它方法分离的本发明化合物。正如所论述的那样，用于获得本发明化合物的合成途径被包含在本发明中，但并未具体揭示。此外，以略微不同的方式制备同样化合物的本方法的变化形式，对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如未详细说明，温度均应被理解为摄氏温度(℃)。核磁共振(NMR)光谱特征指相对于参考标准四甲基硅烷(TMS)而言，以百万分之一(ppm)所表示的化学位移δ。1H和13C核磁共振光谱由Varian XL-400仪器记录，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。低分辨率电喷雾电离质谱(Low-resolution ESIMS)光谱由FinniganMAT-LCQ仪器测量。质子核磁共振光谱数据中报道的各位移的相对面积对应于分子中特定官能型的氢原子数量。位移的多重性特性被报道为宽单峰(bs)，宽双重峰(bd)，宽三重峰(bt)，宽四重峰(bq)，单峰(s)，多重峰(m)，双重峰(d)，四重峰(q)，三重峰(t)，双二重峰(dd)，双三重峰(dt)和双四重峰(dq)。核磁共振光谱使用的溶剂为DMSO-d6(氘代二甲基亚枫)，D2O(重水)，CDCl3(氘代氯仿)和其他常规氘代溶剂。化学位移以相对于CDCl3或DMSO参照的ppm表示。氘代溶剂购自Aldrich化学试剂公司。红外光谱由Midac Collegian FT-IR干涉仪记录。X射线数据由Enral-Nonius CAD4衍射仪(石墨-单色Mo Kα射线，ω-2θ扫描)测量。硅胶60F254薄层色谱板购自默克公司(E.M.Merck)，并在使用之前置于密闭的容器中的Drierite之上。熔点由配置了数字式Barnant 100热电偶温度计的MEL-TEMP II仪器测量，并未经修正。高效液相色谱(HPLC)在日立色谱分光仪(L-6200A智能泵，D-6000界面，L-4000紫外探测仪和AS-4000智能自动取样器)上进行。CH3CN和H2O不同浓度的混合物被用作在高效液相色谱溶剂系统。所有的溶剂在使用前均经过蒸馏。购买的化学试剂不需进一步纯化即可使用。纯化本发明产物的各种方法是本领域的技术人员已知的和理解的，并且实施例中介绍的纯化方法仅是作为实例而列出，并不用于限制本发明。
实施例1实验部分植物原料。玛咖独行菜(L.meyenii)(茄科)的根于1998年从秘鲁安第斯山脉收集。代表这次收集的证明标本被存放于秘鲁利马的Herbrio de Museo deHistoria Natural′J.Prado″Un.H.S.。
提取与分离。干燥的玛咖独行菜的根(10kg)用水洗净，之后用100％SDA萃取三次。除去有机溶剂后，得到的萃取产物(2kg)溶解于10升加热至50℃的甲醇，接着缓慢加入7升1N盐酸(HCL)溶液并搅拌，放置4小时。将酸性的水-甲醇溶剂与沉淀(用相同方法处理过两次)分离开。去除有机溶剂后，合并的水相用二氯甲烷(CH2Cl2)(3×4L)萃取。二氯甲烷层被合并并蒸干，可提供提取物AE(42g)。剩余的水相被富集并用5N氢氧化钠(NaOH)溶液调至pH＝12，然后用二氯甲烷(3×3L)萃取，得到提取物BE(10g)。部分提取物AE(25g)在Diaion HP-20MG柱(ID8cm，60cm深)上吸附层析，并分别用10％甲醇水溶液、40％甲醇水溶液加0.5％醋酸、甲醇和丙酮洗脱，从而分别得到A1、A2、A3和A4级分。薄层色谱板(硅胶)在BuOH∶AcOH∶H2O(BAW，5∶1∶4)溶剂体系中显色后，将板浸入Dragendorff试剂，发现生物碱阳性斑点在A2级分中。A2通过常态相硅胶柱色谱进行细级分，用CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(20∶1∶0.1-9∶1∶0.1)混合物作为溶剂体系，得到7个合并级分B1-B7。亚级分A5用Al2O3(酸性)柱进行级分，用CH2Cl2∶MeOH∶H2O(20∶1∶0.1-9∶1∶0.1)混合溶剂洗脱，得到粗的生物碱级分，其该级分进一步地通过柱色谱和制备性硅胶HPLC两者进行纯化，得到化合物1(310mg)和化合物2(180mg)。化合物1和2两者的结晶良好，在丙酮中形成白色针状物而在10％的丙酮/甲醇中形成白色片状物。
玛咖素A(Macaline A)(1)。丙酮中形成的白色针状结晶；熔点128-30℃；紫外(甲醇)λmax213，229(nm)；红外(膜)vmax1641(C＝CH2)，1265，1167cm-1；1H和13C核磁共振(CDCl3)，见表1；(+)-ESIMS m/z 277[M-CI]+，186[M-CI-亚甲基苄基(methylenebenzyl)]+，91[亚甲基苄基]+。高分辨质谱(HRFABMS)C19H21N2的计算值为277.1704，测量值为277.1717。
玛咖素B(Macaline B)(2)。丙酮中形成的白色片状结晶；熔点143-5℃；紫外(甲醇)λmax213，229(nm)；红外(膜)vmax1640(C＝CH2)，1263，1169cm- 1；1H和13C核磁共振(CDCl3)，见表1；(+)-ESIMS m/z 291[M-Cl]+，200[M-Cl-亚甲基苄基(methylenebenzyl)]+，91[亚甲基苄基]+。
化合物1的X-射线实验数据和结构分析晶体数据。C19H21N2Cl，Mr＝312.846，单斜晶系的，C2/c，α＝18.799(4)，b＝10.101(2)，c＝9.612(2)，β＝111.11(2)°，V＝1702.7(6)3，Z＝4，Dc＝1.22g cm-3，μ(Mo-Kα)＝2.203cm-1。
数据收集和处理。用作数据收集的晶体的大小约为0.24×0.36×0.88mm。其结构通过多重溶液法(multiple-solution precedure)进行解析并通过全矩阵最小平方法进行修正(refine)。在最终的修正中，非氢原子被各向异性地修正。氢原子被包括在结构因素的计算中，但它们的参数并未修正(refined)。850个观察的反射影像的最终差异系数为R＝0.049，Rw＝0.049。最终的差异图谱无大于±0.21e-3的峰。1498个θ＜25(°)的反射影像中，850个被认为可观测[/＞3.0σ(/)]。
丙酮中获得的新颖化合物1为白色针状，通过高分辨质谱(HRFABMS)确定其分子结构为C19H19N2。化合物1的红外光谱在1560cm-1处显示强的芳香族吸光。化合物1的13C核磁共振光谱中，仅在δ8.1(q)，49.6(t)，127.2(s)，127.8(d)，128.6(d)，129.1(d)，134.3(s)和135.5(d)观测到8个碳元素信号，提示化合物1的分子是对称的，与质谱数据相符。对1H核磁共振在δ5.41(s)，7.31(dd，J＝8.8，2.2Hz)和7.37-7.46(m)的信号及相应的13C核磁共振(gHMQC)在δ49.6(t)，127.8(d)，128.6(d)，129.1(d)和134.3(s)的信号进行分析，表示存在苯基亚甲基(phenylmethylene)。这得到了同核化学位移相关谱(COSY)和异核13C-1H远程相关谱(gHMBC)的谱数据的支持。一个属于甲基的质子信号在δ2.18的单峰被观察到，但在gHMQC核磁共振实验中，相应碳元素在超高场出现于δ8.1(q)处，这类似于那些溴化1，3-二(4-氟苄基)-4，5-二甲基咪唑溴鎓(一种用于细胞内pH测定探测物的合成产物)。在化合物(1)的gHMBC核磁共振实验中，除了苄基亚甲基部分之外，5.41(s)处的质子信号在12，7.2(s)和135.5(d)处显示其它相关的交叉峰，分别归因于C-2和C-4(5)，。另一方面，H-2在49.6(t)和127.2(s)显示两个相关的交叉峰，分别归属于亚甲基和C-4(5)。
此化合物的结构通过单晶X射线衍射分析被证实。在晶体中，化合物(1)似乎是氯化季铵盐，并且结构是对称的。二重对称轴通过C-2、它的氢和氯离子。N1-C2的键长为1.325，N1-C5的键长为1.393，咪唑环的碳-碳双键为1.342，显示环中无离域作用。玛咖-N(MACA-N)的分子透视图示于图1。化合物1所有的质子和碳元素的分配(表1)由合适的1H-1H COSY、DEPT、gHMQC和gHMBC核磁共振实验完成。
表1化合物1和2在DMSO-d6(400MHz，δ，ppm)的1H和13C核磁共振光谱数据
J值(Hz)在圆括号中。
化合物2，白色片状物，在m/z 291处显示一个分子离子峰，比化合物1的低分辨率电喷雾电离质谱(ESIMS)高14个原子质量单位(amu)。化合物2的1H和13C核磁共振光谱(表1)出现了与化合物1相同的信号，但缺少H-2信号。化合物2的1H和13C核磁共振光谱分析显示咪唑环的C-2位置有一个甲基，分别来自在δ2.61(3H，s)和10.6(q)的信号观察。此推理也得到gHMQC和gHMBC核磁共振实验的支持。在化合物2的gHMBC核磁共振实验中，质子信号在δ145.1(s)处与碳原子信号显示一个相关的交叉峰，可归于C-2。从而，化合物2的结构被确定为1，3-二苯基-2，4，5-三甲基咪唑盐酸盐，即利匹素B(lepidiline B)。
为了测定化合物(1)和(2)的细胞毒性，进行了筛查实验；这些活性总结于如下的表2
表2 玛咖独行菜中获取的分离物的毒性。a
a结果以ED50值表示(μg/mL)。
b关键词A495＝人肺癌；UMUC3＝人膀胱癌；HT-29＝人结肠腺癌；PC3＝人前列腺腺癌；PACA2＝人胰腺腺癌；A4982LM＝人肾癌；MDA231＝人乳房癌；FDIGROV＝人卵巢癌。
用表2列出的一组人类癌细胞对化合物(1)和(2)进行评价。发现化合物(1)仅对FDIGROV细胞株有微弱的作用(ED507.39mg/ml)。化合物(2)对UMUC3、PACA2、MDA231和FDIGROV细胞株显示出细胞毒活性，其ED50值分别为6.47、1.38、1.66和5.26mg/ml。化合物(1)和(2)对A-549、HT-29、PC-3和A4982LM细胞株无活性。
前述描述仅被认为是对本发明原理的阐述。在本说明书和下列权利要求中使用的词语“包含”、“包含的”、“包括”、“包括的”和“包括着”意指存在一个或多个所述的特征、整数(integer)、组分或步骤，但它们不排除存在或附加一个或多个其他的特征、整数(integer)、组份、步骤，或它们的组合。而且，因为本领域技术人员将容易想到许多修改和改变形式，所以不应将本发明限定于上述所描述的具体结构和步骤。因此，所有适当的修改形式和等同形式可落入正如下述权利要求书限定的本发明范围之内。
权利要求
1.一种下式化合物
2.一种下式化合物
3.一种下式化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢、羟基、甲基、甲氧基、醛基、COOH、Cl、I、F、S、P、NO3、NO2、NH2基团或它们的组合。
4.一种治疗增殖性疾病的方法，其特征在于，给患有所述的增殖性疾病的病人施用下式化合物
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的增殖性疾病为癌症。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的癌症选自下组肺癌、膀胱癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、胰腺腺癌、肾癌、乳房癌、卵巢癌。
7.一种治疗增殖性疾病的方法，其特征在于，给患有所述的增殖性疾病的病人施用下式化合物
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的增殖性疾病为癌症。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的癌症选自下组肺癌、膀胱癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、胰腺腺癌、肾癌、乳房癌、卵巢癌。
10.一种治疗增殖性疾病的方法，其特征在于，给患有所述的增殖性疾病的病人施用下式化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢、羟基、甲基、甲氧基、醛基、COOH、Cl、I、F、S、P、NO3、NO2、NH2基团或它们的组合。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的增殖性疾病为癌症。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的癌症选自下组肺癌、膀胱癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、胰腺腺癌、肾癌、乳房癌、卵巢癌。
全文摘要
本发明涉及新颖的咪唑生物碱化合物，该化合物已从玛咖独行菜(Lepidium meyenii Walp)(常用名玛咖(Maca))的根茎提取物中以氯化物盐的形式分离出，并且被鉴定为如下所示的1，3－二(苯甲基)－4，5－二甲基－1H－咪唑(imidazlium)盐酸盐和1，3－二(苯甲基)－2，4，5－三甲基－1H－咪唑盐酸盐，即分别是化合物(1)和(2)。本发明还涉及用这些新颖化合物(1)和(2)治疗增殖性疾病(例如但并不限于癌症)的用途。
文档编号C07D233/10GK1684680SQ03822945
公开日2005年10月19日 申请日期2003年8月12日 优先权日2002年8月14日
发明者B·崔, B·L·郑, K·何, Q·Y·郑 申请人:纯净世界植物学股份有限公司