取代的吲哚基链烷酸衍生物和含有其的治疗糖尿病并发症用配制剂的制作方法

专利名称：：取代的吲哚基链烷酸衍生物和含有其的治疗糖尿病并发症用配制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗糖尿病并发症的化合物和配制剂，以及制备这种化合物的方法和使用这种配制剂进行治疗的方法。更具体的说，本发明涉及吲哚乙酸的特定形式。
背景技术：
：使用醛糖还原酶抑制剂(ARIs)对糖尿病并发症进行治疗是广为人知的。由于在例如神经、肾脏、视网膜和晶状体的组织中的葡萄糖水平升高引起并发症，其中葡萄糖进入多羟基化合物代谢通道并被葡萄糖还原酶转化为山梨糖醇。因为山梨糖醇不易通过细胞膜，它在某些细胞内积累，导致渗透压的变化，吡啶核苷的氧化环氧态发生改变(即NADH/NAD+升高)并且耗尽细胞内的肌醇水平。醛糖还原酶抑制剂能够控制这些与糖尿病并发症相关联的生物化学变化。已经广泛回顾了使用醛糖还原酶抑制剂对糖尿病并发症进行治疗，参见(a)糖尿病课本，第二版；Pickup，J.C和Williams，G.(Eds.)；BlackwellScience，Boston，MA1997；(b)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N.和Yoshida.M，Bioorg.&Med.Chem.Letters(生物有机化学和药物化学快报)，1997，7，1677；和(c)T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yage，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，J.Med.Chem.(药物化学期刊)，1997，40，684。早前在(a)美国专利第5,700,819号；(b)美国专利第4,868,301号；(c)美国专利第5,330,997号；(d)美国专利第5,236,945号；和美国专利第6,214,991中已经说明了醛糖还原酶抑制剂。尽管已经广泛开发了许多醛糖还原酶抑制剂，没有一种证明在没有明显副作用的情况下在人类临床试验中具有足够的功效。因此现在在美国没有醛糖还原酶可用作被认可的治疗剂；因此，仍然存在对新型、有效和安全的糖尿病并发症治疗用药物的显著需要。
发明内容本发明提供{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸的晶体形式，和含有这种化合物和/或其水合物的药用配制剂。本发明还提供使用这种化合物和/或其水合物和/或其盐与醛糖还原酶相互作用而对糖尿病并发症进行治疗的方法。{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸具有以下结构(化学式I){3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸和/或其水合物(下文称为化学式I表示的化合物)抑制醛糖还原酶。由于醛糖还原酶对于患有糖尿病的个体中高水平的山梨糖醇的产生是极其重要的，所以醛糖还原酶的抑制剂可用于对各种与糖尿病相关的并发症进行预防和/或治疗。因此作为它们抑制醛糖还原酶的能力的结果，本发明的化合物和组合物可有效地治疗糖尿病并发症。因此，在另一方面，本发明提供对与糖尿病相关的慢性并发症包括例如糖尿病性白内障、视网膜病、肾病和神经疾病进行预防和/或治疗的方法。在一个相关的方面，本发明提供使组织中山梨糖醇降低的方法，该组织特别是指坐骨神经、晶状体、视网膜、肾脏皮层或肾髓质，优选糖尿病患者的这些组织。类似地，本发明提供使组织中果糖水平降低的方法。此外，本发明提供使组织中肌醇增加的方法。本发明还包括对多羟基化合物诱发的坐骨神经中神经传导速度的损失进行抑制的方法，使白内障的形成逆转的方法和预防白内障形成的方法。优选这些方法中的每一种用于糖尿病患者，更优选受糖尿病困扰的人类患者。在又一个方面，本发明提供含有{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸的水合物和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、赋形剂或佐剂的药物组合物。在又一个方面，本发明提供制备化学式I表示的化合物的方法，具体的说，制备一水合物的方法。图1是显示了制造本发明的药片和胶囊的方法的流程图。具体实施例方式如上所述，本发明提供一种取代的吲哚基链烷酸和/或其水合物；这些化合物可用于对个体中与提高的葡萄糖水平有关或由它引起的并发症进行治疗和/或预防，这些个体包括受糖尿病困扰的人类和伴生动物例如狗、猫和马，优选人类。本发明I的化合物和组合物可以通过口服、局部施用、肠胃外施用、通过吸入或喷雾或经直肠以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单元配制剂给药。优选含有化学式I表示的化合物和/或水合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，药片(tablet)、丸剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、含水或含油的悬浮剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。优选的给药途径是口服给药，更优选组合物以药片或胶囊进行口服给药。在这些组合物中，化学式I表示的化合物或水合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂以及需要的其它活性成分联合存在。可以根据任何药物组合物的制备领域中公知的方法制备用于口服的组合物，并且这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上品质上乘的美味的制剂。药片中所含的活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂相混合，该赋形剂适用于制造药片。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和分裂剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；接合剂，例如淀粉、凝胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药片可以是无包覆的或者它们可以通过任何的已知技术进行包覆以延迟在胃肠道中的分裂和吸收从而在较长时期提供持续作用。例如，可以使用诸如甘油硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的时间延迟材料。口服用的配制剂也可以是硬凝胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或者是软凝胶胶囊，其中的活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。含水悬浮剂中所含的活性物质与适用于含水悬浮剂制备的赋形剂相混合。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂可以是天然磷脂例如卵磷脂，或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩聚产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生白脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩聚产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基安息香酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。含油悬浮剂可以通过使活性成分在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或矿物油例如液体石蜡中悬浮而配制。含油悬浮剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如以上列出的那些以及调味剂以提供宜人的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行防腐。适用于通过加入水制备含水悬浮剂的可分散粉末和颗粒所提供的活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合。适用的分散或湿润剂和悬浮剂例如以上所提到的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生白脂肪酸和己糖醇、酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及所述的偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以配有甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这种配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。在上述病症的治疗中，每日每千克体重所使用的化学式I表示的化合物或水合物，即活性成分的剂量水平为0.01mg至大约100mg，优选为0.01mg至大约75mg，更优选为0.01mg至大约25mg。更优选剂量水平为大约0.025mg至大约15mg/千克体重/日。进一步优选剂量水平为大约0.05mg至大约10mg/千克体重/日。更进一步优选剂量水平为大约0.05mg至大约2.5mg/千克体重/日。特别优选剂量水平为大约0.1至0.5mg/千克体重/日。可以与载体物质一起制成单独剂型的活性成分的量将根据治疗的主体和具体的给药模式而改变。单位剂型通常含有大约0.25mg至大约1400mg活性成分。更优选单位剂型通常含有大约0.5mg至大约100mg活性成分。进一步优选单位剂型通常含有大约1mg至大约50mg活性成分。更进一步优选单位剂型通常含有大约1mg至大约25mg活性成分。特别优选单位剂型通常含有大约1mg至大约15mg活性成分。然而要理解，对于任何具体病人的特定剂量水平将随各种因素改变，这些因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄的速度、联合用药以及进行治疗的具体疾病的严重程度。本申请中所有论文和参考文献包括专利的公开内容在此完整引入作为参考。通过以下实施例进一步解释了本发明，这些实施例不被解释为将本发明的范围或精神限制在其中所述的具体程序和化合物中。实施例13-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚N-乙酸一水合物的制备2，3，5，6，-四氟乙酰苯胺用乙酸酐(120ml，1.27mol)处理2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)溶于无水吡啶(103ml，1.27mol)的溶液，将该溶液加热到120℃并保持2小时。冷却到室温后，将该溶液倾入冰冷水中(500ml)。得到的沉淀过滤，在乙酸乙酯中溶解，经MgSO4干燥，过滤，然后进行浓缩。用庚烷(200ml)洗涤该固体物质然后进行干燥获得2，3，5，6-四氟乙酰苯胺的白色结晶固体(206g，82％)熔点136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)。C8H5F4NO的元素分析(Anal.Calcd)C，46.39；H，2.43；N，6.67。实测C，46.35；H，2.39；N，6.68。2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺向烘干的5,000ml四颈圆底烧瓶中填充入五硫化二磷(198g，0.45mol)，然后用无水苯(3,000ml，0.34M)进行稀释。一次性加入2，3，5，6-四氟乙酰苯胺(185g，0.89mol)，将亮黄色悬浮液加热到缓慢回流的温度并保持3小时。将该溶液冷却到0℃然后进行过滤。用醚(2×250ml)洗涤该不溶性物质，然后用10％NaOH水溶液(750ml，500ml)对合并的滤液进行萃取。将水层冷却到0℃后，用浓盐酸(pH2-3)小心的对它进行酸化。通过过滤收集沉淀产物，然后用水(500ml)对它进行洗涤。将橙黄色物质溶解在乙酸乙酯(1,000ml)中，经MgSO4和活性炭(3g)干燥，通过二氧化硅(50g)短柱(shortpad)进行过滤，然后进行浓缩。用庚烷(500ml)将得到的固体进行研磨并过滤，得到2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(174.9g，88％)熔点103-104℃；Rf0.67(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)。C8H5F4NS的元素分析C，43.05；H，2.26；N，6.28。实测C，43.10；H，2.23；N，6.19。4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑向烘干的配有高架式搅拌器的5,000ml圆底烧瓶中加入氢化钠(15.9g，0.66mol)，然后用无水甲苯(3,000ml，0.2M)进行稀释。将悬浮液冷却到0℃，然后用一次性加入的2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(134g，0.60mol)进行处理。将该溶液回暖至室温并保持超过一个小时，然后加热至缓慢回流。30min后，小心地加入二甲基甲酰胺(400ml)，继续将混合物搅拌2小时。将该溶液冷却到0℃并加入到冰水(2,000ml)中。用乙酸乙酯(1,500ml)萃取该溶液，然后用盐水(1,000ml)进行洗涤。将有机层浓缩至干，用庚烷稀释然后依次用水(300ml)和饱和NaCl水溶液(1,000ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)的浅棕色固体熔点91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.76-7.67(m，1H)，2.87(s，3H)。C8H4F3NS的元素分析C，47.29；H，1.98；N，6.82；S，15.78。实测C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚盐酸化物使用氮气流对4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)溶于乙二醇(310ml，0.4M)和30％NaOH水溶液(310ml，0.4M)形成的溶液进行脱气，然后将该溶液加热到缓慢回流(125℃)并保持3小时。将该溶液冷却至0℃并且用浓盐酸(约200ml)将它酸化到pH3-4。用醚(750ml)萃取该溶液然后用水(200ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤然后用2，2-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.135g，0.5mol)进行处理。浓缩至干后，将粗产品溶解在无水甲醇(200ml)中，然后用溶解在1，4-二氧杂环乙烷中形成的HCl溶液(37ml，4N，148mmol)进行处理。将得到的混合物浓缩至干，利用异丙醚(100ml)进行研磨，然后过滤得到2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚盐酸化物(19.3g，73％)的浅棕色固体，该固体无需进一步纯化即可使用。熔点121-124℃；Rf0.43(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；C6H5ClF3NS的元素分析C，33.42；H，2.34；N，6.50；S，14.87。实测C，33.45；H，2.27；N，6.48；S，14.96。3-氰甲基-吲哚-N-乙酸乙酯在氮气气氛下，用氢化钠(95％，4.2g，168mmol)对3-吲哚基乙腈(25.0g，160mmol)溶于无水乙腈(530ml，0.3M)中形成的溶液进行处理并且搅拌30min。在10min的时间内滴加溴乙酸乙酯(21.3ml，192mmol)，在室温下将该溶液搅拌16小时。减压浓缩后，将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中并且用饱和NaCl水溶液洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤然后进行浓缩。用庚烷和乙酸乙酯对粗产品进行重结晶，得到目标化合物的白色结晶固体(19g，49％)熔点98-99℃；Rf0.29(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(dd，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(bt，J＝7.2Hz，1H)，7.10(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06，(s，2H)，1.20(t，J＝7.2hz，3H))。C14H14N2O2的LRMScalcd242.3，实测为243.0(M+1)+。C14H14N2O2的元素分析C，69.49；H，5.82；N，11.56。实测C，69.39；H，5.89；N，11.59。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯在氮气气氛下，用2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚盐酸化物(12.7g，59.0mmol)对3-乙腈-吲哚-N-乙酸乙酯(11.0g，45.4mmol)溶解于无水乙醇(90ml，0.5M)中形成的溶液进行处理，然后加热到缓慢回流并保持16小时。冷却到室温后，将该溶液在减压下进行浓缩，用乙酸乙酯稀释然后用2NHCl和饱和NaCl水溶液进行洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤然后进行浓缩。使用MPLC(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液，23ml/min，150min)进行纯化，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯(6.0g，36％)的白色结晶固体熔点110-111℃；Rf0.41(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(brt，J＝6.9Hz，1H)，7.04(brt，J＝7.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.66，(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3H)；)；。C20H15F3N2O2S的LRMScalcd404.4，实测为405.0(M+1)+。C20H15F3N2O2S的元素分析C，59.40；H，3.74；N，6.93；S，7.93。实测C，59.52；H，3.72；N，6.92；S，8.04。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸将3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯(5.91g，14.6mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(73ml，0.2M)形成的溶液冷却到0℃，然后滴加NaOH水溶液(1.25N，58ml，73.1mmol)对它进行处理，滴加时间为15min。加入完成后，继续搅拌该溶液30min，然后用2NHCl将它酸化至pH＝3，然后在减压下进行浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，然后用盐水(30ml)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤然后进行浓缩。在庚烷中搅拌得到的物质形成悬浮液，过滤然后进行干燥得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g，98％)的浅黄色固体熔点177-178℃；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd376.4，实测为375.0(M-1)+。C18H11F3N2O2S的元素分析C，57.44；H，2.95；N，7.44；S，8.52。实测C，57.58；H，2.99；N，7.38；S，8.51。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸水合物(“化学式I的水合物)用乙腈和水对浅黄色的3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸进行重结晶，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(4.53g，92％)的白色结晶固体熔点176-177℃；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd376.4，实测为375.0(M-1)-。C18H13F3N2O3S的元素分析C，54.82；H，3.32；N，7.10；S，8.13。实测C，54.92；H，3.32；N，7.16；S，8.23。实施例2对实施例1的化合物作为人类醛糖还原酶抑制剂的药效、选择性和效力进行试验。使用与Butera等人在J.Med.Chem(药物化学期刊)1989，32，757中所述的那些相似的方法对药效或对醛糖还原酶的抑制效果进行试验。使用这种试验方法，确定了人类醛糖还原酶(hALR2)活性的50％(IC50)受到抑制时需要的浓度。在第二种试验方法中，对同样的化合物抑制醛还原酶(hALR1)(一种结构上有关联的酶)的能力进行试验。所采用的试验方法基本上与Ishii等人在J.Med.Chem(药物化学期刊)1996391924中所述的方法相同。使用这种试验方法，确定了人类醛还原酶活性的50％(IC50)受到抑制时需要的浓度。由这些数据，确定了hALR1/hALR2的比率。因为希望试验化合物作为醛糖还原酶的抑制剂具有高药效，所以寻求低的hALR2IC50s值。另一方面，不希望试验化合物作为醛还原酶的抑制剂具有高药效，所以寻求高的hALR1IC50值。因此，使用hALR1/hALR2比率确定试验化合物的选择性。这种选择性的重要之处如Kotani等人在J.Med.Chem(药物化学期刊)40684，1997中所述。合并这些试验的结果，并且在表1中列出。以上结果显示了实施例1中化合物的优越的药效、选择性和效力。该化合物可用于糖尿病引起的慢性并发症的治疗，例如糖尿病性白内障、视网膜病和神经疾病。因此，本发明的一个方面是用本发明的化合物对这种并发症的治疗；治疗包括预防和缓解。该化合物可用于例如糖尿病性白内障、视网膜病、肾病和神经疾病的治疗当中。实施例3在第三组试验中，对实施例1的化合物使患有链脲菌素诱发的糖尿病的大鼠类的坐骨神经中山梨糖醇的积累正常化或降低的能力进行检测。用来测定效力的试验方法基本上是Mylari等人在J.Med.Chem.(药物化学期刊)34108，1991中的那些。{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物使组织中山梨糖醇水平的降低与剂量相关。在对大鼠坐骨神经的15日研究中，{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物的ED50为1.3mg/kg日，当剂量为4.8mg/kg/日时对山梨糖醇积累的抑制作用达到100％。在果糖(水平降低)和mysinositol(水平升高)中也观察到类似的有利变化。-1H-吲哚-1-基]乙酸一水合物使患有STZ诱导糖尿病的大鼠的组织中山梨糖醇水平降低ND＝未检出。“-”＝由于未经治疗糖尿病的白内障而不能准确测定。实施例5将{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物与已知的醛糖还原酶抑制剂(ARI)折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)在8日STZ糖尿病大鼠模型中进行比较。在10mg/kg/日的剂量下，在使坐骨神经和晶状体中山梨糖醇水平降低方面，化学式I表示的化合物的药效明显好于折那司他或唑泊司他。实施例6在STZ糖尿病大鼠的4周研究中，{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物对多羟基化合物诱发的坐骨神经的神经传导速度(NCV)损失的抑制作用与剂量有关。剂量为5、10、25mg/kg/日时对下降的抑制程度分别为14％、41％和79％。在对STZ糖尿病大鼠进行3个月的5、10和25mg/kg/日的给药的第二次长时间研究中，证实了这种活性。数据如下。实施例7对{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物与折那司他和唑泊司他对NCV下降的抑制能力进行非常有利的比较。在相当的剂量下对{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物的活性是已知ARI化合物活性的两倍。数据如下。药物组合物以下化合物基本上是根据实施例9的程序制备的。组合物A{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，50mg药片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物组合物B{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，200mg药片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物组合物C{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，25mg药片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物组合物D{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，50mg胶囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物组合物E{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，200mg胶囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物组合物F{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，25mg胶囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物实施例9药物组合物的制备在受控室温(15-30℃)下保存{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。以下是批量为大约1,200片药片成品的典型工艺说明，其中该药片中每片含有200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。该工艺如图1所示。(1)在干净的、已去皮重并且做好标记的聚乙烯袋中分别称重{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖fastflo和PVP。(2)在转速500rpm的Niro-FielderPP1搅拌机中使{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖和PVP进行5分钟的混合，无需磨碎。(3)当用切碎机(设定为速度2)在500rpm下混合时，使用蠕动泵向搅拌机加入纯化水。水的量为大约60ml。当颗粒很好地形成时停止加入水。(4)将湿颗粒从搅拌机转移到Aeromatic流化床干燥器中，并且在70℃下进行干燥，直到水含量达到1.0和2.5％之间。(5)使用ErwekaAR400的1mm筛对干燥的颗粒进行筛分。(6)得到大约410g颗粒。对颗粒重量进行水含量校正。然后基于校正的颗粒重量计算需要的交联甲基纤维素钠和硬脂酸镁的量。然后在设定为中速的Turbula混合器中将颗粒与交联甲基纤维素钠搅拌6分钟。(7)向掺和物中加入硬脂酸镁并在设定为最慢速度下混合4分钟。(8)将该掺和物排放到聚乙烯袋中。(9)使用配有10mm标准凹面冲孔的ManestyF3压片机对该掺和物进行压制。压制制备的药片芯的重量为大约330mg(±5％)。(10)测定该芯的厚度和硬度，然后将该芯进行双包被。(11)得到大约400g的药片芯，然后测定Opadry和水的数量。使用Heidolph磁力搅拌机对Opadry和水进行30分钟的混合。(12)将AeromaticStrea1预热到65℃。将配有1mm喷嘴的喷雾枪设定为最小喷雾宽度和最低喷雾位置，并且将该枪置于中间位置。(13)将排风设为10，在Strea中对药片芯进行15分钟的预热。将Opadry溶液置于Heidolph搅拌机中搅拌均匀，并且将来自蠕动泵的管子插入该溶液中。(14)将喷雾的初始设定调整到温度为65℃，喷雾压力为1.2bar，排风量为15，并且将蠕动泵设为7。(15)开始包被过程，并调整排风量确保药片被均匀包被。喷雾速率保持在4到5g/分钟之间。(16)全部溶液喷雾完成之后，在大约65℃下对药片进行10分钟的干燥，排风量10。然后使药片恢复到室温，然后在两层聚乙烯袋中保存。现在用这种完整、清楚、简洁和准确的术语描述了本发明以及制造和使用其的方式和方法，以使其所属领域的任何普通技术人员能够制造和使用本发明。应当理解前述说明了本发明的优选实施方案，在不脱离如权利要求中所列出的本发明的精神或范围的情况下可以对它做出修改。为具体指出并且清楚地要求本发明的主题，所附权利要求概括了本说明书。权利要求1.一种由以下化学式表示的化合物的水合物2.一种化合物，它是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。3.一种药物组合物，该药物组合物中含有有效量的根据权利要求1或2所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、赋形剂或佐剂。4.一种预防或缓解由糖尿病引起的慢性并发症的方法，该方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的化合物，所述化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸、或其药学上可接受的盐、或其水合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的哺乳动物是人类。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述的并发症选自糖尿病性白内障、视网膜病、肾病和神经疾病。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述的并发症选自糖尿病性白内障或视网膜病。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述的并发症是肾病或神经疾病。10.根据权利要求5所述的治疗方法，其中所述的口服给药治疗有效量为大约0.01mg至100mg/kg体重/日。11.根据权利要求10所述的治疗方法，其中所述的口服给药治疗有效量为大约0.025mg至15mg/kg体重/日。12.根据权利要求11所述的治疗方法，其中所述的口服给药治疗有效量为大约0.05mg至10mg/kg体重/日。13.根据权利要求10所述的治疗方法，其中所述的口服给药治疗有效量为大约0.05mg至2.5mg/kg体重/日。14.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物的有效量包含在含大约1至10mg该化合物的单位剂型中。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的单位剂型含有大约0.5mg至100mg的所述化合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的单位剂型含有大约1mg至50mg的所述化合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的单位剂型含有大约1mg至15mg的所述化合物。18.一种使组织中的山梨糖醇减少的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。19.根据权利要求24所述的方法，其中所述的组织是坐骨神经、晶状体、视网膜、肾皮层或肾髓质。20.一种使组织中果糖水平降低的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。21.一种使组织中肌醇增多的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。22.一种对多羟基化合物诱发的坐骨神经的神经传导速度损失进行抑制的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。23.一种使白内障形成逆转的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。24.一种预防白内障形成的方法，该方法包括施用大约0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其盐或水合物。25.根据权利要求5所述的方法，其中所述的单位剂型含有大约5mg至10mg的所述化合物。26.一种药物组合物，该药物组合物含有{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖和聚乙烯基吡咯烷酮。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述的组合物制成颗粒。28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述的颗粒尺寸小于1.0mm。29.一种药片形式的药物组合物，所述药物组合物中包含占药片重量的大约5至75％的{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大约25至85％的乳糖一水合物、大约3至6％的聚乙烯基吡咯烷酮、大约2至4％的交联羧甲基纤维素钠和大约4至8％的硬脂酸镁。30.一种药片形式的药物组合物，所述药物组合物含有大约50mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大约248mg乳糖一水合物、大约16mg聚乙烯基吡咯烷酮、大约10mg交联羧甲基纤维素钠和大约6mg硬脂酸镁。31.一种药片形式的药物组合物，所述药物组合物含有大约200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大约98mg乳糖一水合物、大约16mg聚乙烯基吡咯烷酮、大约10mg交联羧甲基纤维素钠和大约6mg硬脂酸镁。32.一种胶囊形式的药物组合物，所述药物组合物含有大约200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大约98mg乳糖一水合物和大约16mg聚乙烯基吡咯烷酮。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的胶囊包括混合了{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷酮的颗粒。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述的颗粒的平均尺寸为大约1mm。35.一种制备权利要求29-34中任意一项所述的药物组合物的方法，该方法包括使混合的{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成颗粒，其中所述的颗粒的平均尺寸为大约1mm。36.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括使{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸溶解在乙腈和水中形成溶液，随后形成权利要求1所述的化合物的晶体。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述的溶液是加热的。38.一种药片形式的药物组合物，所述药物组合物含有大约20至30mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大约270至280mg乳糖一水合物、大约10至20mg聚乙烯基吡咯烷酮、大约5至15mg交联羧甲基纤维素钠和大约3至10mg硬脂酸镁。39.一种使人类患者组织中山梨糖醇水平正常化的方法，该方法包括对需要所述治疗的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。全文摘要本发明公开了一种化学式(I)表示的化合物、它的水合物和/或药学上可接受的盐，它们可用于糖尿病引起的慢性并发症的治疗。本发明还公开了含有该化合物的药物组合物和使用这种化合物进行治疗的方法，以及制备它们的方法。文档编号C07D417/06GK1684685SQ03822906公开日2005年10月19日申请日期2003年7月28日优先权日2002年7月26日发明者M·C·梵赞迪替申请人:药物研发有限责任公司