专利名称：凝血酶受体拮抗剂的使用方法
技术领域：
已知凝血酶在不同细胞种类如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中有各种不同的活性。因此有可能，凝血酶受体(亦已知为蛋白酶激活受体；PAR)拮抗剂将可用於治疗血栓形成性、发炎性、动脉粥样硬化和纤维增生性疾病，以及凝血酶及其受体发挥病理学作用的其他疾病。
背景技术：
凝血酶受体拮抗剂肽经结构活性研究监定涉及凝血酶受体上氨基酸的取代。在Bernatowicz et al，J.Med.Chem.，vol.39，pp.4879-4887(1996)中，四肽或五肽已被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反-肉桂醯基-对-氟Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反-肉桂醯基-对-氟Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂亦公开于1994年2月17日出版的WO 94/03479中。
凝血酶受体拮抗剂经文献建议，在下列各种疾病或病症治疗上有潜在用途，包括血栓形成、血管再狭窄、深层静脉血栓形成、肺部栓塞、大脑梗塞、心脏病、播散性血管内凝血综合征、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经病和/或恶性肿瘤(Suzuki，Shuichi，PCT Int.Appls.WO 0288092(2002)，WO0285850(2002)and WO 0285855(2002))、心律不齐、发炎、心绞痛、中风、动脉粥样硬化、缺血性病症、血管生成相关疾病、癌症和神经变性疾病(Zhang，Han-cheng，PCT Int.Appl.WO 0100659(2001)，WO0100657(2001)and WO 0100656(2001))、肝脏、肾脏和肺脏疾病(Chambers，R.C.，″Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis，″Biochemical Society Transactions，2002，30(2)，pp.194-200)、癌症(Nguyen，Quang-De，″RhoA- and RhoD-dependent regulatory switchof G(subunit signaling by PAR-1 receptors in cellular invasion，″FASEB Journal，2002，16(6)，pp.565-576)、黑素瘤(Tellez，Carmen，″Role and regulation of the thrombin receptor(PAR-1)in humanmelanoma，″Oncogene 22，2003，pp.3130-3137)、肾脏细胞癌(Kaufman，R.，″Meizothrombin，an intermediate of prothrombin cleavagepotently activates renal carcinoma cells by interaction with PAR-typethrombin receptors，″Oncology Reports；2003，10(2)，pp.493-496)、肾脏疾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管自身稳定(Tognetto，Michele，″Proteinase-activated receptor-1(PAR-1)activation contracts theisolated human renal artery in vitro，″British Journal ofPharmacology，2003，139(1)，pp.21-27)、肾小球性肾炎(Ahn，Ho-Sam，″Nonpeptide thrombin receptor antagonists，″Drugs of the Future，2001，26(11)，pp.1065-1085)、炎症(Meli，Rosaria，″Thrombin andPAR-1 activating peptide increase iNOS expression in cytokine-stimulated C6 glioma cells，″Journal of Neurochemistry，2001，79(3)，pp.556-563)、慢性气道疾病(Roche，Nicolas，″Effect of acute andchronic inflammatory stimuli on expression of protease-activatedreceptors 1 and 2 alveolar macrophages，″Journal of Allergy andClinical Immunology，2003，111(2)，pp.367-373)、膀胱发炎(D′Andrea，Michael R.，″Expression of protease-activated receptor -1，-2，-3 and -4in control and experimentally inflamed mouse bladder，″AmericanJournal of Pathology，2003，162(3)，pp.907-923)、神经变性和/或神经中毒疾病、病症和损伤(Traynelis，Stephen Francis，″Treatment ofneurodegenerative diseases and conditions using PAR-1 antagonists，″PCT Int.Appl.WO 0271847(2002))、辐射纤维化、内皮功能障碍(Wang，Junru，″Deficiency of microvascular thrombomodulin and up-regulation of protease-activated receptor-1 in irradiated rat intestinepossible link between endothelial dysfunction and chronic radiationfibrosis，″American Journal of Pathology，June 2002，160(6)，pp.2063-72)、牙周病(Tanaka，Nobuhisa，″Thrombin-induced Ca2+ mobilization inhuman gingival fibroblasts is mediated by protease-activated receptor-1(PAR-1)，″Life Sciences，2003，73，pp.301-310)和创伤(Strukova，S.M.，″Thrombin，a regulator of reparation processes in woundhealing，″Bioorganicheskaya Khimiya，1998，24(4)，pp.288-292)。
凝血酶受体拮抗剂亦被建议作为潜在性抗血管生成药(Chan，Barden，″Antiangiogenic property of human thrombin，″Microvascular Research，2003，66(1)，pp.1-14)、肿瘤细胞对化学疗法的抗药因子(Schiller，H.，″Thrombin as a survival factor for cancercellsthrombin activation in malignant effusions in vivo and inhibitionof idarubicin-induced cell death in vitro，″Int′l.J.of ClinicalPharmacology and Therapeutics，2002，40(8)，pp.329-335.)、血小板凝聚抑制剂以及平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肾脏细胞、骨肉瘤细胞、肌肉细胞、癌细胞和/或胶质细胞的增生抑制剂(Suzuki，supra)。
有取代凝血酶受体拮抗剂公开于美国专利第6,063,847号、美国专利第6,326,380号以及美国专利序号第09/880222号(WO 01/96330)和第10/271715号。
发明内容
一方面，本发明涉及一种治疗性病症的治疗方法，包含对一需要该治疗的哺乳动物给药一有效量的至少一种下式化合物 或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物或共晶形式，其中Z当R10不存在时为-(CH2)n-、 或当R3不存在时为 邻近R34的单虚线 代表一任选双键；邻近X的双虚线 共同代表一任选单键；n为0-2；R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫(C1-C6)烷基组成的一组；或R1和R2共同形成一个＝O基；R3为H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19，-SOR16，-SO2R17，C(O)OR17，-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基；当邻近R34的任选双键不存在时，R34为(H，R3)，(H，R43)，＝O或＝NOR17；当双键存在时，R34为R44；Het为5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，包含1至13个碳原子以及1至4个独立地选自N，O和S组成的一组的杂原子，其中一环氮可以和C1-C4烷基基团形成一N-氧化物或季铵基团，其中Het经由该Het的碳原子环员连结B，且其中Het基团有1至4个片断W取代，后者独立地选自下列组成的一组H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)-烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；有C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基、或＝O取代的杂环烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)-烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷胺基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-胺基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；有下列取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基，有1至3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17组成的一组的基团取代的芳基，其相邻碳原子和一亚甲二氧基基团、-C(O)NR4R5或杂芳基形成一个环的芳基；R21-芳基；其相邻碳原子和一亚甲二氧基基团形成一环的芳基；R41-杂芳基；和其相邻碳原子和一C3-C5烯基基团或亚甲二氧基基团形成一环的杂芳基；R4和R5为独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基组成的一组的基团，或R4和R5合在一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R6独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基组成的一组；R7为H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自R1和-OR1组成的一组，前提是当任选的双键存在时R10不存在；R9为H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤(C1-C6)烷基；B为-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-，-CH2-NR6，-C(O)NR6，-NR6C(O)-， 顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡(C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4和n5独立地是0-2，且R12和R12a独立地选自H，C1-C6烷基和卤素组成的一组；X当邻近X的双虚线代表一单键时为-O-或-NR6-，或当该键不存在时X为H、-OH或-NHR20；Y当邻近X的双虚线代表一单键时为＝O，＝S，(H，H)，(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或是当该键不存在时，Y为＝O，＝NOR17，(H，H)，(H，OH)，(H，SH)，(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；R15当邻近X的双虚线代表一单键时不存在；当该单键不存在时R15为H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或Y为 或 且R15为H或C1-C6烷基；R16为C1-C6低级烷基、苯基或苄基；R17，R18和R19独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、苄基组成的一组；R20为H，C1-C6烷基、苯基、苄基，-C(O)R6或-SO2R6；R21为1至3个独立地选自氢、-CN，-CF3，-OCF3，卤素，-NO2，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷胺基、二-((C1-C6)烷基)胺基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷胺基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-胺基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17，-COR17，-NHCOR16，-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18组成的一组的基团；R22和R23为独立地选自氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基，-OH，-OC(O)R30，-C(O)OR30，-C(O)R30，-C(O)NR30R31，-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30，-OC(O)NR30R31，R24-(C1-C10)烷氧基，R24-(C2-C10)-烯氧基，R24-(C2-C10)炔氧基，R27-杂环烷氧基，R29-(C3-C7)环烷氧基，R29-(C3-C7)环烯氧基，R29-(C3-C7)环烷基-NH-，-CH2-O-CH2-苯基、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)组成的一组；或R22和R10与其所连结的碳一起，或R23和R11与其所连结的碳一起独立地形成一个有R42取代的3-10个原子的碳环，或一个有R42取代的4-10个原子的杂环，其中1-3个环员独立地选自-O-，-NH-和-SO0-2-，前提是当R22和R10形成一个环时任选的双键不存在；R24为1，2或3个独立地选自氢、卤素，-OH，(C1-C6)烷氧基，R35-芳基，(C1-C10)-烷基-C(O)-，(C2-C10)-烯基-C(O)-，(C2-C10)炔基-C(O)-，杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基，-OC(O)R30，-C(O)OR30，-C(O)R30，-C(O)NR30R31，-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30，-OC(O)NR30R31，R24-(C2-C10)-烯氧基，R24-(C2-C10)炔氧基，R27-杂环烷氧基，R29-(C3-C7)-环烷氧基，R29-(C3-C7)环-烯氧基，R29-(C3-C7)环烷基-NH-，-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)组成的一组的基团；R25为1，2或3个独立地选自氢、杂环烷基、卤素，-COOR36，-CN，-C(O)NR37R38，-NR39C(O)R40，-OR36，(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基组成的一组的基团；或在相邻环碳原子上的两个R25基团形成一个稠合亚甲二氧基基团；R26为1，2或3个独立地选自氢、卤素和(C1-C6)烷氧基组成的一组的基团；
R27为1，2或3个独立地选自氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基，R28-(C2-C10)炔基组成的一组的基团；R28为氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；R29为1，2或3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基和卤素组成的一组的基团；R30，R31和R32为独立地选自氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基，杂环烷基、杂芳基，杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基组成的一组；R33为氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R35为1至4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷氧基，三卤(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷胺基，二((C1-C6)烷基)胺基，-OCF3，OH-(C1-C6)烷基、-CHO，-C(O)(C1-C6)-烷胺基，-C(O)二((C1-C6)烷基)胺基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基组成的一组的基团；R36为氢、(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基、二卤(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；R37和R38独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基及(C3-C15)环烷基组成的一组；或R37和R38共同为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R39和R40独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)-环烷基组成的一组，或-NR39C(O)R40基团中的R39R40与其所连结的碳和氮一起形成一个有5-8环员的环状内醯胺；R41为1至4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷胺基，二((C1-C6)烷基)胺基，-OCF3，OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基组成的一组的基团；R42为1至3个独立地选自氢、-OH，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基组成的一组的基团；R43为-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30或-NHCOOR17；R44为H，C1-C6烷氧基，-SOR16，-SO2R17，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19，C1-C6烷基、卤素，氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基；和R45为H、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2，其中该治疗性病症为心血管或循环系统疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、星形神经胶质细胞增生、肝脏、肾脏、肺部或肠道的纤维变性疾病、阿尔茨海默症、糖尿病、糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性化、牛皮癣、辐射纤变性、内皮功能障碍、创伤或脊椎损伤或其症状或结果。
另一方面，本发明涉及一种治疗性病症的治疗方法，包含对一需要该治疗的哺乳动物给药一有效量的至少一种下式化合物 或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物或共晶形式，其中邻近X的双虚线 共同代表一任选单键；邻近R10的单虚线 代表一任选双键；n为0-2；Q为 R1和R2独立地选自H，(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-，二氟(C1-C6)烷基-，三氟-(C1-C6)烷基-，(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基，羟基-(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基组成的一组；R3为H，羟基，(C1-C6)烷氧基，-SOR16，-SO2R17，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19，-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19，(C1-C6)烷基、卤素，氟(C1-C6)烷基-，二氟(C1-C6)烷基-，三氟(C1-C6)烷基-，(C3-C6)环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烯基，芳基(C1-C6)烷基-，芳基(C2-C6)烯基-，杂芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基(C2-C6)烯基-，羟基(C1-C6)-烷基-，-NR22R23，NR22R23-(C1-C6)烷基-，芳基，硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-；Het为5至10个原子的单环或双环杂芳基，包含1至9个碳原子和1至4个独立地选自N，O和S组成的一组的杂原子，其中一个环氮可以和C1-C4烷基基团形成一N-氧化物或季铵基团，其中Het经由该Het的碳原子环员连结B，且其中Het基团有W取代；W为1至4个独立地选自H，(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫(C1-C6)烷基-、-OH，(C1-C6)烷氧基、卤素、-NR4R5、-C(O)OR17、-COR16、(C1-C6)烷基硫-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基中相邻环碳连同两个O原子一起形成一个亚甲二氧基的芳基、和R21-杂芳基组成的一组的基团；R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基和(C3-C6)环烷基组成的一组，或R4和R5合在一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R6为H，(C1-C6)烷基或苯基；R7为H，(C1-C6)烷基、-C(O)-R16，-C(O)OR17或-S(O)2R17；R8，R10和R11独立地选自R1和-OR1组成的一组，前提是当式II中显示的任选双键存在时R10不存在；R9为H，OH或(C1-C6)烷氧基；B为-(CH2)n3-、顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡(C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立地是0-2，且R12和R12a独立地选自H，(C1-C6)烷基和卤素组成的一组；X当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时为-O-或-NR6-，或X当该键不存在时为-OH或-NHR20；Y当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时为＝O，＝S，(H，H)，(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)，或当该键不存在时，Y为＝O，(H，H)，(H，OH)，(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一个R13都独立地选自H，(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4，卤烷基和卤素；每一个R14都独立地选自H，(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基，R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基，-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29其中n6为0-4、卤素和卤烷类；或R13和R14共同形成一含有3-6个原子之螺环或杂螺环；其中R13或R14中至少一个选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29其中n6为0-4组成的一组基团；R15当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时不存在，且当该键不存在时为H，(C1-C6)烷基、-NR18R19或-OR17；R16独立地选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的一组；R16b为H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、卤烷基，烯基、有卤取代烯基、炔基、有卤取代炔基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基)；R17，R18和R19独立地选自H，(C1-C6)烷基、苯基、和苄基；
R20为H，(C1-C6)烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-S(O)2R6；R21为1至3个独立地选自H，-CN，-CF3，-OCF3，卤素，-NO2，(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷胺基-，二-((C1-C6)烷基)胺基-，NR25R26-(C1-C6)烷基-，羟基-(C1-C6)烷基-，-C(O)OR17，-C(O)R17，-NHC(O)R16，-NHS(O)2R16，-NHS(O)2CH2CF3，-C(O)NR25R26，-NR25-C(O)-NR25R26，-S(O)R13，-S(O)2R13和-SR13组成的一组的基团；R22为H或(C1-C6)烷基；R23为H，(C1-C6)烷基、-C(O)R24，-S(O)2R24，-C(O)NHR24或-S(O)2NHR24；R24为(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；R25和R26独立地选自H和(C1-C6)烷基组成的一组；R27为1，2或3个选自H，(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基，卤素和-OH组成的一组的基团；和R28和R29独立地选自H，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环烷基、和卤烷基组成的一组；或R28和R29共同形成一个有3-6个原子的螺环或杂螺环，其中该治疗性病症为心血管或循环系统疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、星形神经胶质细胞增生、肝脏、肾脏、肺部或肠道的纤维变性疾病、阿尔茨海默症、糖尿病、糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、辐射纤维变性、内皮功能障碍、创伤或脊椎损伤或其症状或结果。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，其中心血管或循环系统疾病或病症为动脉粥样硬化、动脉再狭窄、高血压、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心律不齐、心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、血栓性或血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、和激素置换疗法有关的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾脏缺血、脑中风、脑缺血、大脑梗塞、偏头痛、肾血管稳定或勃起功能障碍。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，其中炎性疾病或病症为刺激性肠综合征、节段性回肠炎、肾炎或胃肠道、肺部、膀胱、胃肠道或其他器官的辐射或化学治疗诱发的增生性或炎性疾病。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，其中呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，其中癌症为肾脏细胞癌或与血管生成相关的疾病。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，其中神经变性疾病为帕金森病、肌萎缩侧向硬化症、阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症或肝豆状核变性。
在又另一方面，本发明涉及用於治疗上述疾病或病症中任何一种的医药，包含一种或多种式I或II化合物。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，进一步包含给药至少一种治疗有效药剂，该药剂可用於治疗炎症、风湿、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经病和/或与恶性肿瘤血管生成有关的疾病、癌症、神经变性疾病、肝脏、肾脏和肺脏的疾病、黑素瘤、肾细胞癌、肾脏疾病、急性肾衰竭，慢性肾衰竭、肾血管稳定、肾小球性肾炎、慢性气道疾病、膀胱炎症、神经变性和/或神经毒性疾病、病症和损伤、辐射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤。
在又另一方面，本发明涉及上述方法，进一步包含给药至少两种治疗有效药剂。
具体实施例方式
如以上及本说明书全文所使用，下列术语除非另有说明，否则应理解为具有下列含义「受试者」包括哺乳动物和非哺乳动物。
「哺乳动物」包括人类和其他哺乳类动物。
「取代」这一术语系指所指定原子上一个或多个氢原子由选自所指出基团取代，前提是指定原子在现存环境下的正常价不会过多，且该取代导致一种稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当该组合导致稳定化合物时才是允许的。「稳定化合物」或「稳定结构」系指足够强健以便在有用纯度程度上从一反应混合物和配方分离成一种有效治疗药剂的化合物。
「有任选取代」这一术语系指有特定基团、残基或片断的任选取代。应当说明的是，在本文中的正文、流程、实施例和表中，任何有未满足价键的原子都假设有氢原子来满足其价键。
下列定义无论一个术语是单独使用还是和其他术语组合使用都适用，除非另有说明。因此，「烷基」的定义适用于「烷基」以及「羟烷基」、「卤烷基」、「烷氧基」等中的「烷基」部分。
如本文中所使用，「烷基」术语系指脂肪族烃基，可为直链或支化链并在链中包含1至约20个碳原子。较佳烷基基团在链中包含1至约12个碳原子。更佳烷基基团在链中包含1至约6个碳原子。「支化链」系指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接到一个直链烷基链上。烷基可以有一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(其中烷基可相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基组成的一组。适用烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
「烯基」系指在链中包含一个或多个双键且可为共轭或非共轭的脂肪族烃基(直链或支化链碳链)。有用烯基基团可在链中包含2至约15个碳原子，较佳为2至约12个碳原子在链中，且更佳在链中包含2至约6个碳原子。烯基基团可以有一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基组成的一组。适用烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
在烷基或烯基链连结两个其他变量且因而成为二价的情况下，可分别使用术语亚烷基和亚烯基。
「烷氧基」系指烷基-O-基团，其中该烷基基团如前所述。有用的烷氧基基团可包含1至约12个碳原子，较佳为1至约6个碳原子。适用烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基基团是经由醚氧连接至一相邻片断的。
「炔基」系指包含至少一个碳-碳三键、可为直链或支化链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂肪族烃基。较佳炔基基团在链中有约2至约12个碳原子；且更佳在链中有约2至约4个碳原子。支化链系指一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基连接至一线型炔基链上。适用炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基基团可以有一个或多个取代基取代，该取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基组成的一组。
「芳基」系指包含约5至约14个碳原子、较佳约6至约10个碳原子的芳香族单环或多环环系。芳基可以有一个或多个如上所定义的取代基取代，取代基可相同或不同。适用芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基和2，3-二氢化茚基。「亚芳基」系指二价苯基基团，包括邻位、间位和对位-取代。
烷基、烯基和炔基链上的取代视链长度和取代基的大小和性质而定。业内技术人员将会知道，虽然较长的链可容纳多个取代基，但较短的烷基链例如甲基或乙基也可有卤素的多次取代，但也可以只有氢以外的一个或二个取代基。较短的不饱和链例如乙烯基或乙炔一般是无取代的或取代限于一或二个基团，因可供利用的碳键数目而异。
「环烷基」系指非芳香族单环或多环环系，包含约3个至约10个碳原子，较佳约5个至约10个碳原子。较佳环烷基环包含约5个至约7个环原子。环烷基可以有一个或多个如上定义的取代基取代，该取代基可以相同或不同。适用的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。适用的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。「亚环烷基」系指对应的二价环，其中与其他基团的连接点包括所有位置异构物。
「二羟基(C1-C6)烷基」系指在两个不同碳原子上有两个羟基基团取代的烷基链。
「氟烷基」、「二氟烷基」、「三氟烷基」系指其末端碳分别有1，2或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F。「卤烷基」系指有1至3个卤原子取代的烷基链。
「卤素」或「卤基」系指氟、氯、溴或碘基。较佳为氟氯或溴，且更佳为氟和氯。
「杂芳基」系指芳香族单环或多环环系，包含5至14个环原子、较佳约5至10个环原子，包含1至13个碳原子和1至4个杂原子，杂原子独立地选自N，O和S组成的一组，前提是该环不包括相邻氧和/或硫原子。也包括该环氮的N-氧化物以及其环氮有(C1-C4)烷基基团取代而形成季胺的化合物。单环杂芳基基团的实例为吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例为二氮杂萘基(例如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合杂芳基基团的实例为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并苯并呋咱基。所有位置异构物全都涵盖，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有W-取代杂芳基系指这样的基团，其中可取代环碳原子有如上述定义的取代基，或其相邻碳原子和一个亚烷基基团或一个亚甲二氧基基团形成一个环，或其Het环中的氮可以有R21-芳基取代，或有W中定义的任选取代的烷基取代。
「Het」术语的实例为单环、有另一个环(可相同或不同)取代的环、如以上刚定义的苯并稠合杂芳基，以及三环基团例如苯并喹啉基(例如1，4或7，8)或菲咯啉基(例如1，7；1，10或4，7)。Het基团是经由碳环员连接到基团B上的，例如Het为2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。
相邻碳原子和亚烷基形成一个环的杂芳基基团实例为2，3-环戊烷并吡啶、2，3-环己烷并吡啶和2，3-环庚烷并吡啶。
「杂环烷基」系指4至6员饱和环，含有3至5个碳原子和1或2个杂原子，后者选自N，S和O组成的一组，前提是杂原子并不相邻。杂环烷基环的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基和四氢硫吡喃基。
「杂螺环」术语系指螺环结构，含有3至5个碳原子和1或2个杂原子，后者选自N，S和O组成的一组，前提是杂原子并不相邻。
由 代表的「任选单键」术语系指在式I和II的结构中在X和Y与R15所连结的碳之间由双虚线显示之键。「任选单键」系指单键可以存在，或没有键存在。由 代表的「任选双键」系指为式I和II显示的结构的中间环中由实线/单虚线组合显示的键，并意指至少必须有一单键存在，但亦可有一双键存在。当双键存在时，R10就不存在。
当R4和R5和其所连结的氮共同形成一个环时，该形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基环亦可在4-位氮上有R7取代。
以上陈述，例如其中说R4和R5独立地选自一组取代基，意指R4和R5当连结至相同氮时是独立选择的，但当R4或R5变量在一个分子中出现不止一次时，这些出现也是独立选择的。同样地，R13或R14的每次出现都独立於同一Q环中任何其他的R13或R14。业内技术人员会认识到取代基的大小和性质将影响可存在的取代基数目。
本发明化合物有至少一个不对称碳原子，因此式I或II化合物(存在时)的所有异构体，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋异构体都期待成为本发明的组成部分。本发明包括呈纯粹形式和呈掺和物的d和l异构体，包括外消旋混合物。异构物可利用传统技术制备，要么通过使光学或光学上富集的起始原料反应要么通过使式I或II的化合物的异构体分离得到。异构体也可以包括几何异构体，例如当双键存在时。
「多晶型物」系指一种物质的一种晶型区别於另一种晶型但共享同一化学式。式I或II的化合物的多晶型形式，无论是结晶的或无定形的，也都期待成为本发明的组成部分。
也应说明的是，在本专利说明书和/或本文中的权利要求书中，有未满足价键的任何化学式、化合物、片断或化学实例都假设具有足够的氢原子来满足该价键。
「有效量」或「治疗有效量」系指用来描述本发明化合物或组合物能有效拮抗凝血酶受体从而产生所希望的治疗、改善、抑制或预防效果的数量。
业内技术人员会知道，对於式I或II的一些化合物来说，一种异构体会显示出比其他异构体更大的药理学活性。
式I和II的典型较佳化合物有下列立体化学
有这些绝对立体化学的化合物更佳。
有碱性基团的本发明化合物可以与有机酸和无机酸生成医药上可接受盐。适合于盐生成的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及业内人士众所周知的其它无机酸和羧酸。较佳具体实施方案包括硫酸氢盐，该盐的制备是使游离硷形式和足够量的所希望酸接触以产生一种盐。该游离硷形式的再生可通过对该盐以适用稀硷水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理进行。游离硷形式在某些物理性能例如极性溶剂中的溶解度方面稍微不同於其各自的盐形式，但为了本发明之目的，该盐还是等效于其各自的游离硷形式。本发明的化合物也可形成医药上可接受溶剂合物，包括水合物。
本发明的某些化合物是酸性的(例如那些有羧基基团的化合物)。这些化合物与无机硷和有机硷形成医药上可接受盐。这样的盐的实例为钠、钾、钙、铝、锂、金和银盐。也包括的是和医药上可接受胺类例如氨、烷胺类、羟基烷胺类、N-甲基葡萄糖胺类等形成的盐类。
本发明化合物的药物前体和溶剂合物也是本文中所期待的。本文中使用之术语「药物前体」代表一种药物前体化合物，该化合物当对受试者给药时会通过代谢或化学过程发生化学转化而产生式I或II的化合物或其盐和/或溶剂合物(例如一药物前体当达到生理学pH时或经由酶作用转化成所希望的药物形式)。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series中以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press中提供了药物前体的讨论，这两篇均列为本文参考文献。
「溶剂合物」系指本发明化合物和一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能分离出来，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。「溶剂合物」涵盖溶液相和可分离溶剂合物。适用溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。「水合物」是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
「共晶物」系指同时包含医药活性分子和惰性分子的结晶结构。共晶可藉由一弱硷和一弱酸化合而形成，此酸硷要选择得能匹配氢键供体和受体。共轭偶的pKa差可与水中盐生成不一致。用来形成共晶的共晶化剂通常为二官能酸例如延胡索酸、琥珀酸、苹果酸和酒石酸。有关共晶的讨论见下列文献J.F.Remenar et al.，″CrystalEngineering of Novel Cocrystals of a Triazole Drug with 1，4-Dicarboxylic Acids″，Journal of the American Chemical Society，2003，vol.125，pp.8456-8457。
有羧酸基的本发明化合物可以与醇生成医药上可接受酯。适用醇的实例包括甲醇和乙醇。
式I和II的化合物可以用分别公开于美国专利第6,645,987号和专利申请序号第10/412,982号中的合成流程图和制备实例所描述的方法制备，其流程图和实例亦列为本文参考文献。
式I化合物对于式I化合物，其变量的较佳定义如下R2，R8，R10和R11均较佳为氢。R3较佳为氢、OH，C1-C6烷氧基，-NHR18或C1-C6烷基。变量n较佳为零或一。R9较佳为H，OH或烷氧基。R1较佳为C1-C6烷基，更佳为甲基。双虚线较佳代表一个单键；X较佳为-O-且Y较佳为＝O或(H，-OH)。B较佳为反-CH＝CH-。Het较佳为吡啶基、有取代吡啶基、喹啉基或有取代喹啉基。Het上较佳的取代基(W)为R21-芳基、R41-杂芳基或烷基。更佳的是其Het为5-位上有R21-芳基、R41-杂芳基或烷基取代的2-吡啶基、或6-位上有烷基取代的2-吡啶基的化合物。R34较佳为(H，H)或(H，OH)。
R22和R23较佳选自OH，(C1-C10)烷基、(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)-烯基，三氟(C2-C10)炔基，(C3-C7)-环烷基、R25-芳基，R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羟基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基，(C3-C7)环烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-杂环-烷基(C1-C6)烷基。更佳为其R22和R23独立地选自(C1-C10)烷基和OH-(C1-C6)烷基组成的一组的化合物。
更佳地，本发明涉及由下列任何结构式所代表的凝血酶受体拮抗剂
或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物、多晶型物或共晶物。
下列为式I化合物的实例。
实例8又进一步化合物公开于表1中。
表1
实例8的又进一步化合物公开于表2中。
表2
实施例9A 制备了下式的类似化合物 其中W如表3中定义
表3 实施例10A 式II化合物对於式II化合物，变量的较佳定义如下变量n较佳为0-2，且更佳为0。任选双键较佳为不存在(即该键为一单键)。
Q较佳为
以六员Q环为更佳。R13较佳为H或-CH3。R14较佳为H或-CH3。对于五-员Q环来说，较佳不超过两个R13和R14取代基不是氢。对于六-员Q环来说，较佳不超过四个R13和R14取代基不是氢，更佳不超过两个R13和R14取代基不是氢。
特别佳的Q环为分别为 较佳分别如 所示。
在上述较佳的Q环中，R较佳为-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5其中n6为0-2，且R16b、R16和R4为(C1-C6)烷基而R5为H。更佳为式II的化合物，其中R为-NHC(O)OR16b，-NHC(O)R16b，-NHC(O)NR4R5，-NHSO2R16或-NHSO2NR4R5，其中R16b、R16和R4为(C1-C6)烷基且R5为H。甚至更佳为式II的化合物，其中R为-NHC(O)OR16b，-NHC(O)R16b或-NHC(O)NR4R5，其中R16b和R4为(C1-C6)烷基且R5为H。
R1和R2较佳独立地选自H和(C1-C6)烷基组成的一组；更佳地，R1为(C1-C6)烷基且R2为H；特别佳是R1为-CH3且R2为H的化合物。
R3较佳为H，-OH，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，卤素，(C3-C6)环烷基、-C(O)OR17或-NR22R23；更佳地，R3为H或(C1-C6)烷基。
Het较佳为通过一碳环员连结到B上的吡啶基，且较佳是有1或2个选自W的取代基取代，更佳为1个取代基。W较佳为R21-芳基或R21-杂芳基。芳基较佳为苯基。杂芳基较佳为吡啶基。R21较佳为H，卤素或-CN，或-CF3，特别是F，-CN或-CF3。
R8，R10和R11各自独立地较佳为H或(C1-C6)烷基，更佳为H或-CH3；特别佳的是式II化合物，其中R8、R10和R11各自为H。
R9较佳为H、OH或(C1-C6)烷氧基；更佳地，R9为H。
B较佳为顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4，n5，R12和R12a同以上定义；更佳地，R12和R12a各为H，且n4和n5各为零。特别佳的是B为反-烯基、尤其-CH＝CH-的化合物。
一群较佳的化合物是其中任选单键存在、X为-O-、Y为＝O，且R15不存在者。另一群较佳的化合物为其中任选单键不存在、X为-OH、Y为(H，OH)且R15为H者。其任选单键存在、X为-O-、Y为＝O且R15不存在的化合物是更佳的。
特别佳的是式II化合物，其中R为-NHC(O)OR16b其中R16b为(C1-C6)烷基。R16b较佳为甲基或乙基。也较好的化合物是其中R基团连结至Q环的C-7位置者，如以下式IIAB所示。
本发明的较佳实施方案为式IIAB的化合物 其中R1，R2，R3，R8，R10，R11，B，和Het如以上较佳定义。环碳原子5-8中至少一个较好有下列取代-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHCOR16b，-(CH2)n6NHCONR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6为0-2，且R16b、R16和R4为(C1-C6)烷基而R5为H。
本发明的更佳实施方案为式IIBB的化合物 其中Het为有R21-芳基基团、较佳R21-苯基基团取代的吡啶基，其中R21较佳为F，-CN或-CF3。
特别佳为式IIAB或IIBB的化合物，其中环碳原子5-8中至少一个有-NHC(O)OR16b取代，其中R16b为(C1-C6)烷基。R16b较佳为甲基或乙基。
其n6为O的式II化合物可用业内众所周知的方法、例如US.6,063,847中所述方法制备，该专利列为本文参考文献。
其n6为1或2的式II化合物一般用按照美国专利申请第10/412,982号所揭示的流程中的方法制备。
下列化合物为式II化合物的实例。
制备了下列结构的化合物，
其中R21和R如表4中所定义表4
用喹啉基取代化合物1B的吡啶基，制备了下列结构的化合物， 其中R和Ar如表5中定义表5
下列类似物是采用选自有取代苯基和杂芳基的W的进一步变化制备的 其中R和Ar如表6中定义
表6
实施例69B
实施例70B 实施例71B 实施例72B 实施例73B 实施例74B 表7通过显示R的定义公开了下列结构的化合物
表7
实施例85B-92B 表8通过显示NRR′的定义公开了下列结构的化合物
表8 配方和剂量对於从本发明描述的化合物制备医药组合物来说，惰性、医药上可接受载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含5～95％活性成份。适用固体载体是业内已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用来作为适用於经口给药的固体剂型。医药上可接受载体的实例和各种组合物的制造方法可参阅A.Gennaro(ed.)，The Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，(2000)。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮液剂和乳状液剂。作为实例可提及非经肠注射用水或水-丙二醇溶液剂或加上口服溶液剂、悬浮液剂或乳状液剂用增甜剂和不透明剂。液体形式制剂亦可包括经鼻内给药用溶液剂。
适用於吸入的气囊制剂包括溶液剂或散剂形式的固体，这些可以与医药上可接受载体例如惰性压缩气体如氮气组合。
也包括的是意在临使用前转化成经口或非经肠给药用液体形式制剂的固体形式制剂。该液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明的化合物亦可为经皮输送。经皮组合物可以呈霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳状液剂形式，且可像传统上用於此目的的行业中那样包括在基体型或储池型的经皮贴剂中。
较佳地，该化合物是经口给药的。
较佳地，该医药制剂呈单元剂型。在该剂型中，该制剂可细分为适当大小的单元剂量，包含适量活性成份，例如能达到所希望目的的有效量。
式I或II化合物用於治疗上述提及的疾病或病症的日剂量为每kg体重每日约0.001至约100mg，较佳为约0.001至约10mg。因此对于平均体重为70kg的人来说，日剂量水平为约0.1至约700mg药物，以单一剂量或分成2-4个分剂量给药。
本发明化合物和/或其医药上可接受盐的给药量和频率可按照临床主治医师考量患者的年龄、身体情况和体型大小以及所治疗症状严重性等因素的判断而做调整。
本发明的进一步实施方案包含式I或II化合物和至少一种其他治疗有效药剂一起给药。所期待的其他治疗有效药剂在原子构成或排列上不同於式I或II化合物。可用来与本发明新颖化合物组合的治疗有效药剂包括已知和已用於下列疾病的治疗的药物炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经病和/或恶性肿瘤，血管生成相关疾病、癌症、肝脏、肾脏和肺脏疾病、黑素瘤、肾细胞癌、肾脏疾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管稳定、肾小球性肾炎、慢性气道疾病、膀胱发炎、神经退化和/或神经毒性疾病、病症或伤害、辐射纤维化、内皮功能障碍、牙周病和创伤。可以与式I或II化合物组合给药的治疗有效药剂的进一步实例包括肿瘤细胞对化学治疗的抗药因子，以及平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肾脏细胞、骨肉瘤细胞、肌肉细胞、癌细胞和/或神经胶质细胞之增生抑制剂。治疗有效药剂可为心血管药剂。
可以与本发明新颖化合物组合使用的心血管药剂包括有抗凝血、抗血小板凝聚、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血剂活性的药物。这样的药物可用於治疗与血栓形成有关的疾病包括血栓形成、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球性肾炎、血栓性或血栓栓塞性中风、周围血管疾病、其他心血管疾病、脑缺血、炎性疾病和癌症，以及凝血酶及其受体发挥病理学作用的疾病。适用的心血管药剂选自下列组成的一组血栓素A2生物合成抑制剂，例如阿司匹林；血栓素拮抗剂，例如塞曲司特、皮考醯胺(picotamide)和雷马曲班(ramatroban)；腺苷二磷酸(ADP)抑制剂，例如氯吡格雷；环氧酶抑制剂，例如阿司匹林、美洛昔康、罗非昔布(rofecoxib)和塞莱昔布(celecoxib)；血管紧张素结抗剂例如缬沙坦，替米沙坦、甘迪沙坦(candesartran)、伊尔贝沙坦(irbesartran)、氯沙坦和依普沙坦(eprosartan)；内皮素拮抗剂例如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农和依诺西酮(enoximone)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利和贝那普利(benazapril)；中性肽链内切酶抑制剂例如坎沙曲和依卡曲尔；抗凝血剂例如希美加群(ximelagatran)、芳达肝素(fondaparin)和依诺肝素；利尿剂例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米和阿米洛利；血小板凝集抑制剂例如阿昔单抗和埃替非巴肽(eptifibatide)；以及GP IIb/IIIa拮抗剂。
与本发明的新颖化合物组合使用的较佳药物类型为血栓素A2生物合成抑制剂、环氧酶抑制剂、和ADP拮抗剂。特别适用于这些组合的是阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐。
本发明的进一步实施方案包含式I或II化合物和不止一种其他治疗有效药剂一起给药。在这些实施方案中，其他治疗有效药剂可以是也可以不是常用于同一种病症治疗的。例如，式I或II化合物可和两种心血管药剂一起给药。替而代之，式I或II化合物可和一种心血管药物及一种可用於炎症治疗的治疗有效药剂一起给药。
当本发明包含式I或II化合物和一种或多种其他治疗有效药剂的组合时，这两种或更多种活性成份可同时或依序共同给药，或可以以单一医药组合物给药，该组合物包含在一医药上可接受载体中的式I或II化合物及其他治疗有效药剂。该组合的各成份可以各自单独给药，或以任何传统剂型例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、悬浮液剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷剂等一起给药。其它治疗活性药剂之剂量可从公开文献资料决定，可能范围为每个剂量1至1000mg。
在本专利说明书中，术语「至少一种式I化合物」系指在一种医药组合物或治疗方法中可以使用一至三种不同的式I化合物。较佳使用一种式I化合物。同样地，术语「一种或多种其他心血管药剂」系指可与式I化合物组合给药一种至三种其他药剂；较佳，一种其他药剂和式I化合物组合给药。其他心血管药剂可依序或同时和式I化合物组合给药。术语「至少一种式II化合物」具有关于式II化合物的类似含义。
虽然本发明已结合以上列举的具体实施方案予以描述，但其很多替代方案、修饰和变异对于业内普通技术人员来说是显而易见的。所有这样的替代方案、修饰和变异都意在落入本发明的精神和范围内。
权利要求
1.一种治疗性病症的治疗方法，包含对需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种下式化合物 或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物或共晶形式，其中Z当R10不存在时为-(CH2)n-、 或当R3不存在时为 邻近R34的单虚线 代表一任选双键；邻近X的双虚线 共同代表一任选单键；n为0-2；R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫(C1-C6)烷基组成的一组；或R1和R2共同形成一个＝O基；R3为H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19，-SOR16，-SO2R17，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基；当邻近R34的任选双键不存在时，R34为(H，R3)，(H，R43)，＝O或＝NOR17；当双键存在时，R34为R44；Het为5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，包含1至13个碳原子以及1至4个独立地选自N，O和S组成的一组的杂原子，其中一环氮可以和C1-C4烷基基团形成一N-氧化物或季铵基团，其中Het经由该Het的碳原子环员连结B，且其中Het基团有1至4个片断W取代，后者独立地选自下列组成的一组H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)-烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；有C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基、或＝O取代的杂环烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)-烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷胺基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-胺基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；有下列取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基，有1至3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17组成的一组的基团取代的芳基，其相邻碳原子和一亚甲二氧基基团、-C(O)NR4R5或杂芳基形成一个环的芳基；R21-芳基；其相邻碳原子和一亚甲二氧基基团形成一环的芳基；R41-杂芳基；和其相邻碳原子和一C3-C5烯基基团或亚甲二氧基基团形成一环的杂芳基；R4和R5为独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基组成的一组的基团，或R4和R5合在一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R6独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基组成的一组；R7为H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自R1和-OR1组成的一组，前提是当任选的双键存在时R10不存在；R9为H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤(C1-C6)烷基；B为-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-，-CH2-NR6，-C(O)NR6，-NR6C(O)-， 顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡(C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4和n5独立地是0-2，且R12和R12a独立地选自H，C1-C6烷基和卤素组成的一组；X当邻近X的双虚线代表一单键时为-O-或-NR6-，或当该键不存在时X为H、-OH或-NHR20；Y当邻近X的双虚线代表一单键时为＝O，＝S，(H，H)，(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或是当该键不存在时，Y为＝O，＝NOR17，(H，H)，(H，OH)，(H，SH)，(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；R15当邻近X的双虚线代表一单键时不存在；当该单键不存在时R15为H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或Y为 或 且R15为H或C1-C6烷基；R16为C1-C6低级烷基、苯基或苄基；R17，R18和R19独立地选自H，C1-C6烷基、苯基、苄基组成的一组；R20为H，C1-C6烷基、苯基、苄基，-C(O)R6或-SO2R6；R21为1至3个独立地选自氢、-CN，-CF3，-OCF3，卤素，-NO2，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷胺基、二-((C1-C6)烷基)胺基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷胺基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-胺基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17，-COR17，-NHCOR16，-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18组成的一组的基团；R22和R23为独立地选自氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基，-OH，-OC(O)R30，-C(O)OR30，-C(O)R30，-C(O)NR30R31，-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30，-OC(O)NR30R31，R24-(C1-C10)烷氧基，R24-(C2-C10)-烯氧基，R24-(C2-C10)炔氧基，R27-杂环烷氧基，R29-(C3-C7)环烷氧基，R29-(C3-C7)环烯氧基，R29-(C3-C7)环烷基-NH-，-CH2-O-CH2-苯基、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)组成的一组；或R22和R10与其所连结的碳一起，或R23和R11与其所连结的碳一起独立地形成一个有R42取代的3-10个原子的碳环，或一个有R42取代的4-10个原子的杂环，其中1-3个环员独立地选自-O-，-NH-和-SO0-2，前提是当R22和R10形成一个环时任选的双键不存在；R24为1，2或3个独立地选自氢、卤素，-OH，(C1-C6)烷氧基，R35-芳基，(C1-C10)-烷基-C(O)-，(C2-C10)-烯基-C(O)-，(C2-C10)炔基-C(O)-，杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基，-OC(O)R30，-C(O)OR30，-C(O)R30，-C(O)NR30R31，-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30，-OC(O)NR30R31，R24-(C2-C10)-烯氧基，R24-(C2-C10)炔氧基，R27-杂环烷氧基，R29-(C3-C7)-环烷氧基，R29-(C3-C7)环-烯氧基，R29-(C3-C7)环烷基-NH-，-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)组成的一组的基团；R25为1，2或3个独立地选自氢、杂环烷基、卤素，-COOR36，-CN，-C(O)NR37R38，-NR39C(O)R40，-OR36，(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基组成的一组的基团；或在相邻环碳原子上的两个R25基团形成一个稠合亚甲二氧基基团；R26为1，2或3个独立地选自氢、卤素和(C1-C6)烷氧基组成的一组的基团；R27为1，2或3个独立地选自氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基，R28-(C2-C10)炔基组成的一组的基团；R28为氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；R29为1，2或3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基和卤素组成的一组的基团；R30，R31和R32为独立地选自氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基，杂环烷基、杂芳基，杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基组成的一组；R33为氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R35为1至4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷氧基，三卤(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷胺基，二((C1-C6)烷基)胺基，-OCF3，OH-(C1-C6)烷基、-CHO，-C(O)(C1-C6)-烷胺基，-C(O)二((C1-C6)烷基)胺基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基组成的一组的基团；R36为氢、(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基、二卤(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；R37和R38独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基及(C3-C15)环烷基组成的一组；或R37和R38共同为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R39和R40独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)-环烷基组成的一组，或-NR39C(O)R40基团中的R39R40与其所连结的碳和氮一起形成一个有5-8环员的环状内醯胺；R41为1至4个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷胺基，二((C1-C6)烷基)胺基，-OCF3，OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基组成的一组的基团；R42为1至3个独立地选自氢、-OH，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基组成的一组的基团；R43为-NR30R31，-NR30C(O)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHSO2R30或-NHCOOR17；R44为H，C1-C6烷氧基，-SOR16，-SO2R17，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19，C1-C6烷基、卤素，氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基；和R45为H、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2，其中该治疗性病症为心血管或循环系统疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、星形神经胶质细胞增生、肝脏、肾脏、肺部或肠道的纤维变性疾病、阿尔茨海默症、糖尿病、糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性化、牛皮癣、辐射纤变性、内皮功能障碍、创伤或脊椎损伤或其症状或结果。
2.权利要求1的方法，其中心血管或循环系统疾病或病症为动脉粥样硬化、动脉再狭窄、高血压、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心律不齐、心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、血栓性或血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、和激素置换疗法有关的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾脏缺血、脑中风、脑缺血、大脑梗塞、偏头痛、肾血管稳定或勃起功能障碍。
3.权利要求1的方法，其中炎性疾病或病症为刺激性肠综合征、节段性回肠炎、肾炎或胃肠道、肺部、膀胱、胃肠道或其他器官的辐射或化学治疗诱发的增生性或炎性疾病。
4.权利要求1的方法，其中呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。
5.权利要求1的方法，其中癌症为肾脏细胞癌或与血管生成相关的疾病。
6.权利要求1的方法，其中神经变性疾病为帕金森病、肌萎缩侧向硬化症、阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症或肝豆状核变性。
7.权利要求1的方法，进一步包含给药至少一种治疗有效药剂，该药剂可用於治疗炎症、风湿、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经病和/或与恶性肿瘤血管生成有关的疾病、癌症、神经变性疾病、肝脏、肾脏和肺脏的疾病、黑素瘤、肾细胞癌、肾脏疾病、急性肾衰竭，慢性肾衰竭、肾血管稳定、肾小球性肾炎、慢性气道疾病、膀胱炎症、神经变性和/或神经毒性疾病、病症和损伤、辐射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤。
8.权利要求7的方法，进一步包含给药至少两种治疗有效药剂。
9.一种治疗性病症的治疗方法，包含对需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种下式化合物 或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物或共晶形式，其中邻近X的双虚线 共同代表一任选单键；邻近R10的单虚线 代表一任选双键；n为0-2；Q为 R1和R2独立地选自H，(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-，二氟(C1-C6)烷基-，三氟-(C1-C6)烷基-，(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基，羟基-(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基组成的一组；R3为H，羟基，(C1-C6)烷氧基，-SOR16，-SO2R17，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19，-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19，(C1-C6)烷基、卤素，氟(C1-C6)烷基-，二氟(C1-C6)烷基-，三氟(C1-C6)烷基-，(C3-C6)环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烯基，芳基(C1-C6)烷基-，芳基(C2-C6)烯基-，杂芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基(C2-C6)烯基-，羟基(C1-C6)-烷基-，-NR22R23，NR22R23-(C1-C6)烷基-，芳基，硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-；Het为5至10个原子的单环或双环杂芳基，包含1至9个碳原子和1至4个独立地选自N，O和S组成的一组的杂原子，其中一个环氮可以和C1-C4烷基基团形成一N-氧化物或季铵基团，其中Het经由该Het的碳原子环员连结B，且其中Het基团有W取代；W为1至4个独立地选自H，(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、-NR4R5、-C(O)OR17、-COR16、(C1-C6)烷基硫-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基中相邻环碳连同两个O原子一起形成一个亚甲二氧基的芳基、和R21-杂芳基组成的一组的基团；R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基、苯基、苄基和(C3-C6)环烷基组成的一组，或R4和R5合在一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与其所连结的氮一起形成一个环；R6为H，(C1-C6)烷基或苯基；R7为H，(C1-C6)烷基、-C(O)-R16，-C(O)OR17或-S(O)2R17；R8，R10和R11独立地选自R1和-OR1组成的一组，前提是当式II中显示的任选双键存在时R10不存在；R9为H，OH或(C1-C6)烷氧基；B为-(CH2)n3-、顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡(C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立地是0-2，且R12和R12a独立地选自H，(C1-C6)烷基和卤素组成的一组；X当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时为-O-或-NR6，或当该键不存在时X为-OH或-NHR20；Y当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时为＝O，＝S，(H，H)，(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)，或当该键不存在时，Y为＝O，(H，H)，(H，OH)，(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一个R13都独立地选自H，(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4，卤烷基和卤素；每一个R14都独立地选自H，(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基，R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基，-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29其中n6为0-4，卤素和卤烷基；或R13和R14共同形成一含有3-6个原子之螺环或杂螺环；其中R13或R14中至少一个选自-(CH2)n6NHC(O)OR16b，-(CH2)n6NHC(O)R16b，-(CH2)n6NHC(O)NR4R5，-(CH2)n6NHSO2R16，-(CH2)n6NHSO2NR4R5，和-(CH2)n6C(O)NR28R29其中n6为0-4，组成的一组基团；R15当式II中显示的邻近X的虚线代表一单键时不存在，且当该键不存在时为H，(C1-C6)烷基、-NR18R19或-OR17；R16独立地选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的一组；R16b为H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、卤烷基，烯基、有卤取代烯基、炔基、有卤取代炔基、R21-杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂芳基、R21-(C1-C6)烷基杂环烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基)；R17，R18和R19独立地选自H，(C1-C6)烷基、苯基、和苄基；R20为H，(C1-C6)烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-S(O)2R6；R21为1至3个独立地选自H，-CN，-CF3，-OCF3，卤素，-NO2，(C1-C6)烷基、-OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷胺基-，二-((C1-C6)烷基)氨基-，NR25R26-(C1-C6)烷基-，羟基-(C1-C6)烷基-，-C(O)OR17，-C(O)R17，-NHC(O)R16，-NHS(O)2R16，-NHS(O)2CH2CF3，-C(O)NR25R26，-NR25-C(O)-NR25R26，-S(O)R13，-S(O)2R13和-SR13组成的一组的基团；R22为H或(C1-C6)烷基；R23为H，(C1-C6)烷基、-C(O)R24，-S(O)2R24，-C(O)NHR24或-S(O)2NHR24；R24为(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；R25和R26独立地选自H和(C1-C6)烷基组成的一组；R27为1，2或3个选自H，(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基，卤素和-OH组成的一组的基团；和R28和R29独立地选自H，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，R27-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环烷基、和卤烷基组成的一组；或R28和R29共同形成一个有3-6个原子的螺环或杂螺环，其中该治疗性病症为心血管或循环系统疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、星形神经胶质细胞增生、肝脏、肾脏、肺部或肠道的纤维变性疾病、阿尔茨海默症、糖尿病、糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、辐射纤维变性、内皮功能障碍、创伤或脊椎损伤或其症状或结果。
10.权利要求9的方法，其中心血管或循环系统疾病或病症为动脉粥样硬化、动脉再狭窄、高血压、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心律不齐、心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、血栓性或血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、和激素置换疗法有关的心血管疾病、播散性血管内凝血综合征、肾脏缺血、脑中风、脑缺血、大脑梗塞、偏头痛、肾血管稳定或勃起功能障碍。
11.权利要求9的方法，其中炎性疾病或病症为刺激性肠综合征、节段性回肠炎、肾炎或胃肠道、肺部、膀胱、胃肠道或其他器官的辐射或化学治疗诱发的增生性或炎性疾病。
12.权利要求9的方法，其中呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。
13.权利要求9的方法，其中癌症为肾脏细胞癌或与血管生成相关的疾病。
14.权利要求9的方法，其中神经变性疾病为帕金森病、肌萎缩侧向硬化症、阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症或肝豆状核变性。
15.权利要求9的方法，进一步包含给药至少一种治疗有效药剂，该药剂可用於治疗炎症、风湿、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经病和/或与恶性肿瘤血管生成有关的疾病、癌症、神经变性疾病、肝脏、肾脏和肺脏的疾病、黑素瘤、肾细胞癌、肾脏疾病、急性肾衰竭，慢性肾衰竭、肾血管稳定、肾小球性肾炎、慢性气道疾病、膀胱炎症、神经变性和/或神经毒性疾病、病症和损伤、辐射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤。
16.权利要求15的方法，进一步包含给药至少两种治疗有效药剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗性病症的治疗方法，包含对需要该治疗的哺乳动物给药一有效量的至少一种式(I)和(II)化合物或其医药上可接受异构体、盐、溶剂合物或共晶形式，其中该取代基如本说明书所定义。其中该治疗性病症是心血管或循环系统疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、星形神经胶质细胞增生、肝脏、肾脏、肺部或肠道的纤维变性疾病、阿尔茨海默症、糖尿病、糖尿病性神经病、类风湿性关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、辐射纤维变性、内皮功能障碍、创伤或脊椎损伤，或其症状或结果。也公开了和其他治疗有效药剂的组合治疗。
文档编号C07D417/14GK1878552SQ200480033135
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月10日
发明者S·查克卡拉曼尼尔, M·C·克拉斯拜, W·J·格林利, Y·王, Y·夏, E·P·维尔特里, M·V·彻里阿哈, W·吴, M·P·格拉兹安诺, T·科索格劳, M·驰恩塔拉 申请人:先灵公司