专利名称：一种莽草酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机药物化学领域，具体而言涉及一种新的莽草酸衍生物的合成方法。
背景技术：
Itzstein.M.von等人在Nature，363(6428)418-423(1993)中公开了流行性感冒病毒复制的唾液酸酶抑制剂的理论设计；而后又在WO91/16320和EP0593204A中公开了与神经氨酸酶结合的化合物，并声称具有体内抗病毒活性。
Choung U.Kim等人在J.Am.Chem.Soc.119，681-690(1997)中和JohnC.Rohloff等人在J.Org.Chem.63，4545-4550(1998)中分别公开神经氨酸酶抑制剂(GS-4104，Oseltamivir)的两种合成方法即奎尼酸法和莽草酸法，在医药事业上具有非凡的创新意义。
其中方法之一是以奎尼酸为起始原料，要经过12步化学反应，且要使用昂贵的化学试剂硼烷二甲基硫醚/三甲基甲磺酸三氟甲基硅酯，工艺繁杂，成本较高。方法之二以莽草酸为起始原料，要经过16步化学反应，且两次使用易爆危险品迭氮化钠，也存在着操作繁琐，总收率较低的缺陷；且莽草酸是天然植物的提取物，其资源受地理、气候影响较大。
发明目的本发明目的是设计和提供一种新的莽草酸衍生物的工艺路线和合成方法，该方法应具有原料易得、安全性高、工艺简洁、成本较低和总收率较高等优点。
发明内容
本发明设计和提供了采用具有莽草酸骨架结构的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、溴代、亚硝化、成肟、还原，乙酰化、再还原，经拆分得GS-4104和它的对映体之一(+)8的合成方法。
本发明提供了十个新的化合物，并设计其合成路线和工艺，验证合成了已知化合物(-)8，即GS-4104。
本发明的合成路线之一
本发明的合成路线之二 起始原料1-环己烯-4-酮甲酸乙酯按Anestis L.L.，J.Org.Chem.(27)1438-1439(1962)制备。
本发明优点是本发明无需奎尼酸或莽草酸为起始原料，而以具有莽草酸骨架结构的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为原料。4，5位上两个氨基在反应过程中较易制备，且无需保护羟基或进行环氧化，更不用昂贵和危险化学试剂。九步反应总收率13.8％，为工业化生产提供一条有效途径。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一化合物1的制备在装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，放入33.6g(0.2mol)干燥的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯和36g(0.21mol)99.4％的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，将烧瓶小心地在甘油浴上加热并时常搅拌。加热时，NBS溶解，液体显浅黄色。加热20分钟，冷却，过滤除去琥珀酰亚胺。将滤液用常压蒸馏，蒸出未反应的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯，将残留的高沸点液体减压蒸馏，收集中间馏份。化合物1的产量为29.5g，收率65.1％。
实施例二化合物2的制备在装有回流冷凝管及分水装置的三颈瓶中，投入24.7g(0.1mol)化合物1和环戊醇50ml和氢氧化钾8.4g(0.15mol)，再加入甲苯进行回流共沸分水。直至基本无水珠产生，蒸去甲苯，加入盐酸，调pH至中性，用乙酸乙酯提取。经后处理，化合物2的产量为21.6g，收率85.0％。
实施例三化合物3的制备以化合物2为原料与NBS进行溴代反应，操作过程同实施例一，化合物3的产量为24.1g，收率72.5％。
实施例四化合物4的制备在圆底烧瓶中投入33.3g(0.1mol)化合物3，溶于50ml水中，用6g研细的无水碳酸钠中和至弱碱性，将0℃的亚硝酸钠溶液(由7.5g亚硝酸钠与8ml水组成)在搅拌下加入上述溶液中。将圆底烧瓶小心加热，瓶中液体先是黄色后变绿，最后为棕色。升温至80℃，开始有气泡冒出，此时停止加热，用乙酸乙酯50ml×3提取，蒸除有机溶剂，得化合物4，产量是14.8g，收率64.6％。
实施例五化合物5的制备取22.9g(0.1mol)化合物4溶于110ml 2mol/L氢氧化钠溶液中，加入6.2g盐酸羟胺。将混合物在水浴上加热50分钟，用冰醋酸调至中性，冷水浴冷却，将化合物5(即酮肟)析出，得31.2g，收率99.4％。
实施例六化合物(±)6的制备取化合物5(酮肟)31.4g(0.1mol)溶于200ml冰醋酸中，控制温度不超过75℃，分三次加入锌粉30g，再反应30分钟，滤去沉淀物，滤液不超过60℃真空蒸去乙酸。
残留物加入80ml水，通入H2S气体直至不再有白色ZnS生成。过滤，除去ZnS沉淀物，加盐酸成白色固体化合物6盐酸盐27.6g，收率82.3％。
实施例七化合物(±)7的制备取化合物6盐酸盐33.6g(0.1mol)加入500ml水中使之溶解，加热至50℃加入醋酐40ml，搅匀后立即加入40g醋酸钠溶于100ml水的溶液，激烈搅拌30分钟，冰水冷却，滤出产物，水洗、干燥得化合物7(乙酰化物)28.5g，收率83.3％。
实施例八化合物(±)8(外消旋体)的制备取34.2g(0.1mol)化合物7加入雷尼镍5g，乙醇100ml和水合肼50ml，常压通入H2，室温下搅拌8小时，滤去催化剂，蒸去溶剂，再用乙醇重结晶，得外消旋体(±)8，产量28.1g，收率90.0％。
实施例九化合物(+)8(右旋体)的制备取62.4g(0.2mol)外消旋体(±)8，溶于乙醇，加入1-(-)-酒石酸16.5g(0.11mol)成盐。冷却结晶24小时，过滤得化合物(+)8·(-)-酒石酸盐，溶于水调成碱性，用乙酸乙酯100ml×3提取。减压浓缩得粗品，经乙醇重结晶得化合物(+)8，产量28.7g，收率46.0％。
实施例十化合物(+)6和(-)6的制备取60.0g(0.2mol)外消旋体(±)6溶于乙醇，加入1-(-)-酒石酸16.5g(0.11mol)成盐，冷却结晶24小时，过滤得(+)6·(-)-酒石酸盐。将其溶于水，调成碱性，用乙酸乙酯提取，减压浓缩，重结晶得(+)6，产量27.5g，收率45.8％；在上述滤去(+)6·(-)-酒石酸盐后的母液中，加入16.5g(0.11mol)d-(+)-酒石酸成盐，同理操作得到(-)6，产量27.2g，收率45.3％。
验证例一化合物(-)8(左旋体)的制备取实施例九滤去化合物(+)8·(-)-酒石酸盐后得滤液，投入d-(+)-酒石酸16.5g(0.11mol)，使成盐，冷却结晶24小时，过滤得化合物(-)8·d(+)-酒石酸盐，溶于水后成碱性，用乙酸乙酯100ml×3提取，减压浓缩得粗品，加入85％磷酸成盐，经乙醇重结晶得化合物(-)8磷酸盐，产量35.3g，收率43.0％，mp203-204℃，[α]D-39.3°(Cl，H2O)，经红外光谱、质谱、比旋度和手性柱HPLC检测与GS-4104对照品一致。
验证例二化合物(-)8(左旋体)的制备取实施例十得到的(-)6化合物经乙酰化(参照实施例七)和还原(参照实施例八)，得到粗品，加入85％磷酸成盐，经乙醇重结晶得化合物(-)8磷酸盐，mp203-204℃，[α]D-39.2°(Cl，H2O)，经红外光谱、质谱、比旋度和手性柱HPLC检测与GS-4104对照品一致。
权利要求
1.一种以1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、溴代、亚硝化、肟化、还原、乙酰化和再还原得外消旋体，然后经拆分得GS-4104和它的对映体(+)8的合成方法。
2.根据权利要求1的方法，其中化合物1-8及其对映体(除GS-4104外)等十个化合物均是新的化学实体及合成方法。
3.根据权利要求1-2的方法，以化合物(±)6为起始原料，经酒石酸拆分后得到化合物(-)6和(+)6。分别经乙酰化、还原后得到GS-4104和它的对映体(+)8的合成方法。
4.根据权利要求1-3的方法，化合物(±)6和(±)8的拆分剂为具有光学活性的以d、l酒石酸为代表的有机酸。
全文摘要
本发明提供了一种新的莽草酸衍生物的合成方法，采用具有莽草酸骨架结构的1－环己烯－4－酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、溴代、亚硝化、肟化、还原、乙酰化和再还原得消旋体，然后经拆分得GS－4104和它的(+)对映体，还提供了十个新的莽草酸衍生物及其合成方法。
文档编号C07C233/00GK1966485SQ200510124489
公开日2007年5月23日 申请日期2005年11月14日 优先权日2005年11月14日
发明者陈新, 梅以成, 苏国强 申请人:南京莱因医药科技有限公司