专利名称：具有杀微生物活性的杂环羧酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀微生物活性、尤其是杀真菌活性的新羧酰胺活性成分。本发明还涉及这些活性成分的制备、制备这些活性成分中用作中间体的新的杂环衍生物、这些新中间体的制备、含有至少一种所述新的活性成分的农药组合物、这些组合物的制备以及所述活性成分或组合物在农业或园艺上用于控制或预防植物被植物病源性微生物、尤其是真菌侵害的用途。
具有杀真菌活性的羧酰胺衍生物公开在例如JP2001302605中。
本发明提供式(I)化合物
其中Het1和Het2各自独立地是含有一至三个杂原子的5-或6-元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；Het1被一、二或三个基团Ry1取代和Het2被R6取代并且可选地被一、二或三个基团Ry2取代；R1是氢，甲酰基，CO-C1-4烷基，COO-C1-4烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基，CO-C1-4亚烷氧基(C1-4)烷基，炔丙基或丙二烯基；R2，R3，R4和R5各自独立地是氢，卤素，甲基或CF3；R6是(Z)mC≡C(Y1)，(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)或三(C1-4)烷基甲硅烷基；各Ry1或各Ry2独立地是卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基(C1-3)亚烷基或氰基；X是O或S；Y1，Y2和Y3各自独立地是氢，卤素，C1-6烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，C1-4烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基羰基氧基和三(C1-4)烷基甲硅烷基]，C2-4烯基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C2-4炔基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C3-7环烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1-4烷基和C1-4卤代烷基]或三(C1-4)烷基甲硅烷基；Z是C1-4亚烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基，氰基，C1-4烷氧基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，COOH和COO-C1-4烷基]；和m是0或1。
在一个具体的方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物其中R6是(Z)mC≡C(Y1)或(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)；和Y1，Y2和Y3各自独立地是氢，卤素，C1-4烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，C1-4烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C1-4烷氧羰基和三(C1-4)烷基甲硅烷基]，C2-4烯基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C2-4炔基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C3-7环烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1-4烷基和C1-4卤代烷基]或三(C1-4)烷基甲硅烷基。
一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物其中R6是(Z)mC≡C(Y1)或(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)；和Z是C1-4亚烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，COOH和COO-C1-4烷基]。
卤素是氟，氯，溴或碘[优选氟，氯或溴]。
各烷基部分是直链或支链并且是，例如甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基等，各亚烷基部分是直链或支链的。
卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基部分，并且例如，CF3，CF2Cl，CHF2，CH2F，CCl3，CF3CH2，CHF2CH2，CH2FCH2，CH3CHF或CH3CF2。
烯基和炔基部分可以是直链或支链的形式。所述烯基部分，合适的情况下，可以是(E)-或(Z)-构型。实例有乙烯基、烯丙基、乙炔基和炔丙基。
环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
三(C1-4)烷基甲硅烷基和二(C1-4)烷基氨基中，各烷基部分是独立选择的。
本申请说明书中，Me代表甲基和Et代表乙基。
优选Het1是吡唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，_唑，异_唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，5，6-二氢吡喃或5，6-二氢-1，4-氧硫杂环己烯[更优选吡唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，_唑，吡啶，嘧啶，哒嗪或5，6-二氢吡喃；还更优选吡唑，吡咯，噻吩，噻唑或吡啶；和甚至更优选吡唑，吡咯噻唑或吡啶]。
优选Het2是吡唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，_唑，异_唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪，_二唑，噻二唑或咪唑。在该实施方案中，甚至更优选Het2是吡唑，吡咯或噻吩。在该实施方案的另一个优选方面，优选Het2是吡唑，噻吩或呋喃。
优选R1是氢，炔丙基，丙二烯基，甲酰基，COMe，COEt或COCH2OMe。
更优选R1是氢，炔丙基，丙二烯基或COMe。
甚至更优选R1是氢。
优选R2是氢。
优选R3是氢。
优选R4是氢。
优选R5是氢或卤素。
更优选R5是氢或氟。
甚至更优选R5是氢。
在本发明的优选实施方案中R6是(Z)mC≡C(Y1)或(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)。
在本发明的另一个优选实施方案中R6是(Z)mC≡C(Y1)。
在本发明的又一个优选实施方案中R6是(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)。
在本发明的再一个优选实施方案中R6是三(C1-4)烷基甲硅烷基；
优选Y1，Y2和Y3独立地是氢，卤素，C1-6烷基，C1-3卤代烷基，C1-4(卤代烷氧基)C1-4烷基，C1-4(卤代烷硫基)C1-4烷基，三甲基甲硅烷基，C2-4烯基，C2-4卤代烯基或C3-6环烷基(可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-2烷基)。
优选Z是C1-2亚烷基[其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基]。
优选R6是乙烯基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基(可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3和C1-2卤代烷基)和三甲基甲硅烷基]，乙炔基[可选地被一个取代基取代，所述取代基独立地选自环丙基，环戊基和环己基(各自可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3和C1-2卤代烷基)，卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C2-4烯基，C2-4卤代烯基和三(C1-4)烷基甲硅烷基]，烯丙基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3，C1-2卤代烷基和三甲基甲硅烷基]，炔丙基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-2卤代烷基和三甲基甲硅烷基]或三(C1-4)烷基甲硅烷基。
还优选R6是乙烯基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基(可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3和C1-2卤代烷基)和三甲基甲硅烷基]，乙炔基[可选地被一个取代基取代，所述取代基独立地选自环丙基，环戊基和环己基(各自可选地被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3和C1-2卤代烷基)，卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C2-4烯基，C2-4卤代烯基和三(C1-4)烷基甲硅烷基]，烯丙基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CH3，C1-2卤代烷基和三甲基甲硅烷基]或炔丙基[可选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-2卤代烷基和三甲基甲硅烷基]。
更优选R6是CH＝CH2，CH＝CH(CH3)，CH＝CHSiMe3，CH＝CF2，CH＝CCl2，C(CH3)＝CCl2，CH＝CBr2，C(CH3)＝CBr2，C(CH3)＝CF2，CH＝CFCl，CH＝CFBr，C(CH3)＝CFCl，C(CH3)＝CFBr，CH＝CFMe，CH＝CBrMe，CH＝CClMe，CH＝CHBr，CH＝CHF，CH＝CHCl，CF＝CF2，CCl＝CF2，CCl＝CH2，CBr＝CH2，CF＝CH2，C(CF3)＝CFBr，C(CF3)＝CFCl，C(CF3)＝CBr2，C(CF3)＝CCl2，C(CF3)＝CF2，C(CF3)＝CH2，CF＝CHF，CH＝CHCF3，CH＝CFCF2Cl，CH＝CClCF2Cl，CH＝CBrCF2Cl，CH＝C(CF3)2，CH＝CHC2F5，CH＝CHCF(CF3)2，C(CH3)＝CHCF3，C(CH3)＝CFCF3，C(CH3)＝CClCF3，C(CH3)＝CBrCF3，CH＝CClCF3，CH＝CClC2F5，CH＝CBrCF3，CH＝CFC2F5，CH＝CFCF3，CH2CH＝CH2，CH2CH＝CF2，CH2CH＝CCl2，CH2CH＝CBr2，CH2CH＝CFBr，CH2CH＝CFCl，CH2CH＝CClCF3，CH2CH＝CHSiMe3，C≡CH，C≡CSiMe3，C≡CSiEt3，C≡CSiMe2C(CH3)3，C≡CCl，C≡CBr，C≡CF，C≡CCF3，C≡CCF2H，C≡CCF2Cl，C≡CCF2Me，C≡CCF2Et，C≡CCHFCl，C≡CCF2Br，C≡CC2F5，C≡CCF(CF3)2，C≡CCHF(CF3)，C≡CCH2F，C≡CCH(Me)F，C≡CCH(Et)F，C≡CMe，C≡CCH2Me，C≡CCHMe2，C≡CCH2CHMe2，C≡CCMe3，C≡CCH2CMe3，C≡CCH2SiMe3，C≡CCMe2Cl，C≡CCMe2F，C≡CCH2OMe，C≡CCH2CF3，C≡CCMe2OMe，C≡CCMe2OH，C≡CCMe2OCOMe，C≡CC(Me)＝CH2，C≡CCF＝CF2，C≡C(环丙基)，C≡C(环戊基)，C≡C(1-F-环戊基)，CH2C≡CH，CF2C≡CH，CHFC≡CH，CH(CF3)C≡CH，SiMe3，CH2C≡CCMe3或CH2C≡CSiMe3。
在本发明的该实施方案中R6是优选CH＝CH2，CH＝CH(CH3)，CH＝CHSiMe3，CH＝CF2，CH＝CCl2，C(CH3)＝CCl2，CH＝CBr2，C(CH3)＝CBr2，C(CH3)＝CF2，CH＝CFCl，CH＝CFBr，C(CH3)＝CFCl，C(CH3)＝CFBr，CH＝CFMe，CH＝CBrMe，CH＝CClMe，CH＝CHBr，CH＝CHF，CH＝CHCl，CF＝CF2，CCl＝CF2，CCl＝CH2，CBr＝CH2，CF＝CH2，C(CF3)＝CFBr，C(CF3)＝CFCl，C(CF3)＝CBr2，C(CF3)＝CCl2，C(CF3)＝CF2，C(CF3)＝CH2，CF＝CHF，CH＝CHCF3，CH＝CFCF2Cl，CH＝CClCF2Cl，CH＝CBrCF2Cl，CH＝C(CF3)2，CH＝CHC2F5，CH＝CHCF(CF3)2，C(CH3)＝CHCF3，C(CH3)＝CFCF3，C(CH3)＝CClCF3，C(CH3)＝CBrCF3，CH＝CClCF3，CH＝CClC2F5，CH＝CBrCF3，CH＝CFC2F5，CH＝CFCF3，CH2CH＝CH2，CH2CH＝CF2，CH2CH＝CCl2，CH2CH＝CBr2，CH2CH＝CFBr，CH2CH＝CFCl，CH2CH＝CClCF3，CH2CH＝CHSiMe3，C≡CH，C≡CSiMe3，C≡CSiEt3，C≡CSiMe2C(CH3)3，C≡CCl，C≡CBr，C≡CF，C≡CCF3，C≡CCF2H，C≡CCF2Cl，C≡CCF2Me，C≡CCF2Et，C≡CCHFCl，C≡CCF2Br，C≡CC2F5，C≡CCF(CF3)2，C≡CCHF(CF3)，C≡CCH2F，C≡CCH(Me)F，C≡CCH(Et)F，C≡CMe，C≡CCH2Me，C≡CCHMe2，C≡CCH2CHMe2，C≡CCMe3，C≡CCH2CMe3，C≡CCH2SiMe3，C≡CCMe2Cl，C≡CCMe2F，C≡CCH2OMe，C≡CCH2CF3，C≡CCMe2OMe，C≡CCMe2OH，C≡CCMe2OCOMe，C≡CC(Me)＝CH2，C≡CCF＝CF2，C≡C(环丙基)，C≡C(环戊基)，C≡C(1-F-环戊基)，CH2C≡CH，CF2C≡CH，CHFC≡CH，CH(CF3)C≡CH，CH2C≡CCMe3或CH2C≡CSiMe3。
甚至更优选R6是CH＝CF2，CH＝CCl2，C(CH3)＝CCl2，CH＝CBr2，C(CH3)＝CBr2，C(CH3)＝CF2，CH＝CFCl，CH＝CFBr，C(CH3)＝CFCl，C(CH3)＝CFBr，CH＝CHBr，CH＝CHF，CH＝CHCl，CCl＝CH2，CH＝CHCF3，CH＝CFCF2Cl，CH＝CClCF2Cl，CH＝CBrCF2Cl，CH＝C(CF3)2，CH＝CHC2F5，CH＝CHCF(CF3)2，C(CH3)＝CHCF3，CH＝CClCF3，CH＝CClC2F5，CH＝CFC2F5，CH＝CBrCF3，CH＝CFCF3，CH2CH＝CClCF3，CH2CH＝CCl2，CH2CH＝CBr2，C≡CH，C≡CSiMe3，C≡CSiEt3，C≡CSiMe2C(CH3)3，C≡CCl，C≡CCF3，C≡CCF2H，C≡CCF2Cl，C≡CCHFCl，C≡CCF2Me，C≡CCF2Et，C≡CCHFEt，C≡CCF2Br，C≡CCF(CF3)2，C≡CCF2CF3，C≡CCHF(CF3)，C≡CCH2F，C≡CCH(Me)F，C≡CMe，C≡CCHMe2，C≡CCH2Me，C≡CCH2CHMe2，C≡CCMe3，C≡CCH2CMe3，C≡CCMe2F，C≡CCH2CF3，C≡C(环丙基)，C≡C(环戊基)，C≡C(1-F-环戊基)，C≡CC(Me)＝CH2，C≡CCF＝CF2，C≡CCH2SiMe3，CH2C≡CH，CF2C≡CH或CHFC≡CH。
还更优选R6是CH＝CF2，CH＝CCl2，CH＝CBr2，CH＝CFCl，CH＝CFBr，CH＝CHBr，CH＝CHF，CH＝CHCl，CCl＝CH2，CH＝CHCF3，CH＝CFCF2Cl，CH＝CClCF2Cl，CH＝CBrCF2Cl，CH＝C(CF3)2，CH＝CHC2F5，CH＝CClCF3，CH＝CBrCF3，CH＝CFCF3，C≡CH，C≡CSiMe3，C≡CCl，C≡CCF3，C≡CCF2H，C≡CCHFCl，C≡CCHF(CF3)，C≡CCF2Cl，C≡CCF2Me，C≡CCF2Br，C≡CCF2CF3，C≡CCH2F，C≡CCH(Me)F，C≡CMe，C≡CCHMe2，C≡CCH2CHMe2，C≡CCMe3，C≡CCCH2CMe3，C≡CCMe2F，C≡CCH2CF3，C≡C(环丙基)，C≡C(环戊基)，C≡C(1-F-环戊基)，CH2C≡CH，CF2C≡CH，CHFC≡CH或C≡CCH2Me。
最优选R6是C≡CCMe3。
优选Het1中的氮原子独立地是未取代的或被Ry1取代。
当Ry1是是氮原子上的取代基时，优选它是C1-3烷基，C1-3卤代烷基或甲氧基亚甲基；更优选C1-2烷基，CF3，CF2Cl，CHF2，CH2F或甲氧基亚甲基；甚至更优选甲基，CHF2或甲氧基亚甲基；还更优选甲基或甲氧基亚甲基；和最优选甲基。
优选Het1中不与被CXNR1取代的原子键连的碳原子独立地是未取代的或被Ry1取代。
当Ry1是不与被CXNR1取代的原子键连的碳原子上的取代基时，优选它是卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基或甲氧基亚甲基；更优选氯，甲氧基亚甲基，CH3，CHF2或CF3；还更优选氯，CH3，CHF2或CF3；和甚至更优选CH3或CF3。
Het1环中可以有一个或两个碳原子与被CXNR1取代的原子键连，优选这些碳原子独立地是未取代的或被Ry1取代。
当Ry1是Het1环中与被CXNR1取代的原子键连的碳原子上的取代基时，优选它是卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；更优选氯，氟，溴，C1-2烷基，CF3，CF2Cl，CHF2，CH2F；和甚至更优选氯，氟，溴，甲基，CF3，CHF2或CH2F。
更优选，当Het1环中仅有一个碳原子与被CXNR1取代的原子键连时，所述碳原子被Ry1取代。
更优选，当Het1环中有两个碳原子与被CXNR1取代的原子键连时，一个这样的碳原子被Ry1取代，另一个碳原子是未取代的或被氟，氯或甲基取代。
优选Het2中不与R6键连的碳原子和杂原子独立地是未取代的或被Ry2取代。当Het2中的碳原子或杂原子被Ry2取代时，Ry2是优选卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基或氰基；更优选氟，氯，CH3或CF3；和甚至更优选氯或CF3。
在本发明的优选实施方案中Het2仅R6取代，并且不进一步被任何Ry2取代。
优选m是0。
优选X是0。
式(II)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义，还是新的，可以用作制备式(I)化合物的中间体。
因此，另一方面，本发明提供了式(II)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义。
式(II)化合物中R1，R2，R3，R4，R5和Het2的优选定义值如上对式(I)化合物所定义。
式(III)化合物
其中R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义，也是新的，可以用作制备式(II)化合物的中间体。
因此，另一方面，本发明提供了式(III)化合物，其中R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义。
式(III)化合物中R2，R3，R4，R5和Het2的优选定义值如上对式(I)化合物所定义。
式(IV)化合物
其中R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义和Hal是溴，氯或碘，也是新的，可以用作制备式(I)化合物的中间体。
因此，另一方面，本发明提供了式(IV)化合物，其中R2，R3，R4，R5和Het2如上对式(I)化合物所定义和Hal是溴，氯或碘。
式(IV)化合物中R2，R3，R4，R5和Het2的优选定义值如上对式(I)化合物所定义。
式(I)，(II)，(III)和(IV)化合物可以存在不同的几何或旋光异构体或不同的互变异构体形式。对于每一结构式，本发明包括所有这些异构体和互变异构体和其所有比例的混合物以及同位素形式例如氘代化合物。
下面表1至7中的化合物解释说明了本发明化合物。
表1X代表1aa(当X是aa)，代表1ab(当X是ab)，代表1ac(当X是ac)，代表1ad(当X是ad)，代表1ae(当X是ae)，代表1af(当X是af)，代表1ag(当X是ag)，代表1ah(当X是ah)，代表1ai(当X是ai)，代表1aj(当X是aj)，代表1ak(当X是ak)，代表1al(当X是al)，代表1am(当X是am)，代表1an(当X是an)，代表1ao(当X是ao)，代表1ap(当X是ap)，代表1aq(当X是aq)，代表1ar(当X是ar)，代表1as(当X是as)，代表1at(当X是at)，代表1au(当X是au)，代表1av(当X是av)，代表1aw(当X是aw)和代表1ax(当X是ax)。
表1X
表1aa提供320个式(I.aa)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1aa中所定义。表1aa中所公开的化合物的一个实例是化合物1aa.001，其具有如下结构
表1ab提供320个式(I.ab)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ab中所定义。
表1ac提供320个式(I.ac)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ac中所定义。
表1ad提供320个式(I.ad)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ad中所定义。
表1ae提供320个式(I.ae)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ae中所定义。
表1af提供320个式(I.af)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1af中所定义。
表1ag提供320个式(I.ag)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ag中所定义。
表1ah提供320个式(I.ah)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ah中所定义。
表1ai提供320个式(I.ai)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ai中所定义。
表1aj提供320个式(I.aj)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1aj中所定义。
表1ak提供320个式(I.ak)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ak中所定义。
表1al提供320个式(I.al)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1al中所定义。
表1am提供320个式(I.am)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1am中所定义。
表1an提供320个式(I.an)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1an中所定义。
表1ao提供320个式(I.ao)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ao中所定义。
表1ap提供320个式(I.ap)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ap中所定义。
表1aq提供320个式(I.aq)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1aq中所定义。
表1ar提供320个式(I.ar)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ar中所定义。
表1as提供320个式(I.as)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1as中所定义。
表1at提供320个式(I.at)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1at中所定义。
表1au提供320个式(I.aa)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1au中所定义。
表1av提供320个式(I.av)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1av中所定义。
表1aw提供320个式(I.aw)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1aw中所定义。
表1ax提供320个式(I.ax)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表1ax中所定义。
表2X代表2ba(当X是ba)，代表2bb(当X是bb)，代表2bc(当X是bc)，代表2bd(当X是bd)，代表2be(当X是be)，代表2bf(当X是bf)，代表2bg(当X是bg)，代表2bh(当X是bh)，代表2bi(当X是bi)，代表2bj(当X是bj)，代表2bk(当X是bk)，代表2bl(当X是bl)，代表2bm(当X是bm)，代表2bn(当X是bn)，代表2bo(当X是bo)，代表2bp(当X是bp)，代表2bq(当X是bq)，代表2br(当X是br)，代表2bs(当X是bs)，代表2bt(当X是bt)，代表2bu(当X是bu)，代表2bv(当X是bv)，代表2bw(当X是bw)和代表2bx(当X是bx)。
表2X
表2ba提供320个式(I.ba)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2ba中所定义。
表2bb提供320个式(I.bb)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bb中所定义。
表2bc提供320个式(I.bc)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bc中所定义。
表2bd提供320个式(I.bd)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bd中所定义。
表2be提供320个式(I.be)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2be中所定义。
表2bf提供320个式(I.bf)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bf中所定义。
表2bg提供320个式(I.bg)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bg中所定义。
表2bh提供320个式(I.bh)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bh中所定义。
表2bi提供320个式(I.bi)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bi中所定义。
表2bj提供320个式(I.bj)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bj中所定义。
表2bk提供320个式(I.bk)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bk中所定义。
表2bl提供320个式(I.bl)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bl中所定义。
表2bm提供320个式(I.bm)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bm中所定义。
表2bn提供320个式(I.bn)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bn中所定义。
表2bo提供320个式(I.bo)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bo中所定义。
表2bp提供320个式(I.bp)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bp中所定义。
表2bq提供320个式(I.bq)化合物
其中，R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bq中所定义。
表2br提供320个式(I.br化合物)
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2br中所定义。
表2bs提供320个式(I.bs)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bs中所定义。
表2bt提供320个式(I.ba)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bt中所定义。
表2bu提供320个式(I.bu)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bu中所定义。
表2bv提供320个式(I.bv)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bv中所定义。
表2bw提供320个式(I.bw)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bw中所定义。
表2bx提供320个式(I.bx)化合物
其中R1，R6，R7，R8，R9和X如表2bx中所定义。
表3X代表3ca(当X是ca)，代表3cb(当X是cb)，代表3cc(当X是cc)，代表3cd(当X是cd)，代表3ce(当X是ce)，代表3cf(当X是cf)，代表3cg(当X是cg)，代表3ch(当X是ch)，代表3ci(当X是ci)，代表3cj(当X是cj)，代表3ck(当X是ck)，代表3cl(当X是cl)，代表3cm(当X是cm)，代表3cn(当X是cn)，代表3co(当X是co)，代表3cp(当X是cp)，代表3cq(当X是cq)，代表3cr(当X是cr)，代表3cs(当X是cs)，代表3ct(当X是ct)，代表3cu(当X是cu)，代表3cv(当X是cv)，代表3cw(当X是cw)和代表3cx(当X是cx)。
表3
表3ca提供320个式(I.ca)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ca中所定义。
表3cb提供320个式(I.cb)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cb中所定义。
表3cc提供320个式(I.cc)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cc中所定义。
表3cd提供320个式(I.cd)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cd中所定义。
表3ce提供320个式(I.ce)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ce中所定义。
表3cf提供320个式(I.cf)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cf中所定义。
表3cg提供320个式(I.cg)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cg中所定义。
表3ch提供320个式(I.ch)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ch中所定义。
表3ci提供320个式(I.ci)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ci中所定义。
表3cj提供320个式(I.cj)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cj中所定义。
表3ck提供320个式(I.ck)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ck中所定义。
表3cl提供320个式(I.cl)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cl中所定义。
表3cm提供320个式(I.cm)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cm中所定义。
表3cn提供320个式(I.cn)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cn中所定义。
表3co提供320个式(I.co)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3co中所定义。
表3cp提供320个式(I.cp)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cp中所定义。
表3cq提供320个式(I.cq)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cq中所定义。
表3cr提供320个式(I.cr)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cr中所定义。
表3cs提供320个式(I.cs)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cs中所定义。
表3ct提供320个式(I.ct)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3ct中所定义。
表3cu提供320个式(I.cu)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cu中所定义。
表3cv提供320个式(I.cv)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cv中所定义。
表3cw提供320个式(I.cw)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cw中所定义。
表3cx提供320个式(I.cx)化合物
其中R1，R6，R8，R9和X如表3cx中所定义。
表4X代表4da(当X是da)，代表4db(当X是db)，代表4dc(当X是dc)，代表4dd(当X是dd)，代表4de(当X是de)，代表4df(当X是df)，代表4dg(当X是dg)，代表4dh(当X是dh)，代表4二(当X是di)，代表4dj(当X是dj)，代表4dk(当X是dk)，代表4dl(当X是dl)，代表4dm(当X是dm)，代表4dn(当X是dn)，代表4do(当X是do)，代表4dp(当X是dp)，代表4dq(当X是dq)，代表4dr(当X是dr)，代表4ds(当X是ds)，代表4dt(当X是dt)，代表4du(当X是du)，代表4dv(当X是dv)，代表4dw(当X是dw)和代表4dx(当X是dx)。
表4
表4da提供320个式(I.da)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4da中所定义。
表4db提供320个式(I.db)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4db中所定义。
表4dc提供320个式(I.dc)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dc中所定义。
表4dd提供320个式(I.dd)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dd中所定义。
表4de提供320个式(I.de)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4de中所定义。
表4df提供320个式(I.df)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4df中所定义。
表4dg提供320个式(I.dg)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dg中所定义。
表4dh提供320个式(I.dh)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dh中所定义。
表4di提供320个式(I.di)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4di中所定义。
表4dj提供320个式(I.dj)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dj中所定义。
表4dk提供320个式(I.dk)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dk中所定义。
表4dl提供320个式(I.dl)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dl中所定义。
表4dm提供320个式(I.dm)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dm中所定义。
表4dn提供320个式(I.dn)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dn中所定义。
表4do提供320个式(I.do)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4do中所定义。
表4dp提供320个式(I.dp)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dp中所定义。
表4dq提供320个式(I.dq)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dq中所定义。
表4dr提供320个式(I.dr)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dr中所定义。
表4ds提供320个式(I.ds)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4ds中所定义。
表4dt提供320个式(I.dt)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dt中所定义。
表4du提供320个式(I.du)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4du中所定义。
表4dv提供320个式(I.dv)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dv中所定义。
表4dw提供320个式(I.dw)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dw中所定义。
表4dx提供320个式(I.dx)化合物
其中R1，R6，R8和X如表4dx中所定义。
表5X代表5a(当X是a)，代表5b(当X是b)，代表5c(当X是c)，代表5d(当X是d)，代表5e(当X是e)，代表5f(当X是f)，代表5g(当X是g)，代表5h(当X是h)，代表5i(当X是i)，代表5j(当X是j)，代表5k(当X是k)，代表5l(当X是l)，代表5m(当X是m)，代表5n(当X是n)，代表5o(当X是o)，代表5p(当X是p)，代表5q(当X是q)，代表5r(当X是r)，代表5s(当X是s)，代表5t(当X是t)，代表5u(当X是u)，代表5v(当X是v)，代表5w(当X是w)和代表5x(当X是x)。
表5
表5a提供100个式(II.a)化合物
其中R1和R6如表5a中所定义。
表5b提供100个式(II.b)化合物
其中R1和R6如表5b中所定义。
表5c提供100个式(II.c)化合物
其中R1和R6如表5c中所定义。
表5d提供100个式(II.d)化合物
其中R1和R6如表5d中所定义。
表5e提供100个式(II.e)化合物
其中R1和R6如表5e中所定义。
表5f提供100个式(II.f)化合物
其中R1和R6如表5f中所定义。
表5g提供100个式(II.g)化合物
其中R1和R6如表5g中所定义。
表5h提供100个式(II.h)化合物
其中R1和R6如表5h中所定义。
表5i提供100个式(II.i)化合物
其中R1和R6如表5i中所定义。
表5j提供100个式(II.j)化合物
其中R1和R6如表5j中所定义。
表5k提供100个式(II.k)化合物
其中R1和R6如表5k中所定义。
表5l提供100个式(II.l)化合物
其中R1和R6如表5l中所定义。
表5m提供100个式(II.m)化合物
其中R1和R6如表5m中所定义。
表5n提供100个式(II.n)化合物
其中R1和R6如表5n中所定义。
表5o提供100个式(II.o)化合物
其中R1和R6如表5o中所定义。
表5p提供100个式(II.p)化合物
其中R1和R6如表5p中所定义。
表5q提供100个式(II.q)化合物
其中R1和R6如表5q中所定义。
表5r提供100个式(II.r)化合物
其中R1和R6如表5r中所定义。
表5s提供100个式(II.s)化合物
其中R1和R6如表5s中所定义。
表5t提供100个式(II.t)化合物
其中R1和R6如表5t中所定义。
表5u提供100个式(II.u)化合物
其中R1和R6如表5u中所定义。
表5v提供100个式(II.v)化合物
其中R1和R6如表5v中所定义。
表5w提供100个式(II.w)化合物
其中R1和R6如表5w中所定义。
表5x提供100个式(II.x)化合物
其中R1和R6如表5x中所定义。
表6X代表6a(当X是a)，代表6b(当X是b)，代表6c(当X是c)，代表6d(当X是d)，代表6e(当X是e)，代表6f(当X是f)，代表6g(当X是g)，代表6h(当X是h)，代表6i(当X是i)，代表6j(当X是j)，代表6k(当X是k)，代表6l(当X是l)，代表6m(当X是m)，代表6n(当X是n)，代表6o(当X是o)，代表6p(当X是p)，代表6q(当X是q)，代表6r(当X是r)，代表6s(当X是s)，代表6t(当X是t)，代表6u(当X是u)，代表6v(当X是v)，代表6w(当X是w)和代表6x(当X是x)。
表6
表6a提供100个式(III.a)化合物
其中R6如表6a中所定义。
表6b提供100个式(III.b)化合物
其中R6如表6b中所定义。
表6c提供100个式(III.c)化合物
其中R6如表6c中所定义。
表6d提供100个式(III.d)化合物
其中R6如表6d中所定义。
表6e提供100个式(III.e)化合物
其中R6如表6e中所定义。
表6f提供100个式(III.f)化合物
其中R6如表6f中所定义。
表6g提供100个式(III.g)化合物
其中R6如表6g中所定义。
表6h提供100个式(III.h)化合物
其中R6如表6h中所定义。
表6i提供100个式(III.i)化合物
其中R6如表6i中所定义。
表6j提供100个式(III.j)化合物
其中R6如表6j中所定义。
表6k提供100个式(III.k)化合物
其中R6如表6k中所定义。
表6l提供100个式(III.l)化合物
其中R6如表6l中所定义。
表6m提供100个式(III.m)化合物
其中R6如表6m中所定义。
表6n提供100个式(III.n)化合物
其中R6如表6n中所定义。
表6o提供100个式(III.o)化合物
其中R6如表6o中所定义。
表6p提供100个式(III.p)化合物
其中R6如表6p中所定义。
表6q提供100个式(III.q)化合物
其中R6如表6q中所定义。
表6r提供100个式(III.r)化合物
其中R6如表6r中所定义。
表6s提供100个式(III.s)化合物
其中R6如表6s中所定义。
表6t提供100个式(III.t)化合物
其中R6如表6t中所定义。
表6u提供100个式(III.u)化合物
其中R6如表6u中所定义。
表6v提供100个式(III.v)化合物
其中R6如表6v中所定义。
表6w提供100个式(III.w)化合物
其中R6如表6w中所定义。
表6x提供100个式(III.x)化合物
其中R6如表6x中所定义。
表7X代表7a(当X是a)，代表7b(当X是b)，代表7c(当X是c)，代表7d(当X是d)，代表7e(当X是e)，代表7f(当X是f)，代表7g(当X是g)，代表7h(当X是h)，代表7i(当X是i)，代表7j(当X是j)，代表7k(当X是k)，代表7l(当X是l)，代表7m(当X是m)，代表7n(当X是n)，代表7o(当X是o)，代表7p(当X是p)，代表7q(当X是q)，代表7r(当X是r)，代表7s(当X是s)，代表7t(当X是t)，代表7u(当X是u)，代表7v(当X是v)，代表7w(当X是w)和代表7x(当X是x)。
表7
表7a提供300个式(IV.a)化合物
其中R6如表7a中所定义以及Hal为溴、氯或碘。例如，作为化合物组编号7a.001公开了下述三个化合物组
表7b提供300个式(IV.b)化合物
其中R6如表7b中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7c提供300个式(IV.c)化合物
其中R6如表7c中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7d提供300个式(IV.d)化合物
其中R6如表7d中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7e提供300个式(IV.e)化合物
其中R6如表7e中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7f提供300个式(IV.f)化合物
其中R6如表7f中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7g提供300个式(IV.g)化合物
其中R6如表7g中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7h提供300个式(IV.h)化合物
其中R6如表7h中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7i提供300个式(IV.i)化合物
其中R6如表7i中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7j提供300个式(IV.j)化合物
其中R6如表7j中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7k提供300个式(IV.k)化合物
其中R6如表7k中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7l提供300个式(IV.l)化合物
其中R6如表7l中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7m提供300个式(IV.m)化合物
其中R6如表7m中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7n提供300个式(IV.n)化合物
其中R6如表7n中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7o提供300个式(IV.o)化合物
其中R6如表7o中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7p提供300个式(IV.p)化合物
其中R6如表7p中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7q提供300个式(IV.q)化合物
其中R6如表7q中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7r提供300个式(IV.r)化合物
其中R6如表7r中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7s提供300个式(IV.s)化合物
其中R6如表7s中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7t提供300个式(IV.t)化合物
其中R6如表7t中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7u提供300个式(IV.u)化合物
其中R6如表7u中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7v提供300个式(IV.v)化合物
其中R6如表7v中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7w提供300个式(IV.w)化合物
其中R6如表7w中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
表7x提供300个式(IV.x)化合物
其中R6如表7x中所定义以及Hal为溴、氯或碘。
本申请说明书中，温度以摄氏度给出；″NMR″表示核磁共振波谱；和″％″是重量百分比，除非相应的浓度以其它单位表示。
本申请说明书中使用以下缩写
m.p.＝熔点b.p.＝沸点
s＝单峰 br＝宽峰
d＝双峰 dd＝双二重峰
t＝三峰 q＝四重峰
m＝多重峰 ppm＝百万分之一
表8示出了表1aa至1ax，表2aa至2ax，表3aa至3ax，表4aa至4ax，表5a至5x，表6a至6x和表7a至7x化合物的选择性的熔点和选择性的NMR数据，所有均用CDCl3作为溶剂(除非另有说明，在所有情况下不打算列出所有的特征数据)。除非另有说明，所述数据涉及的是各化合物的顺/反混合物。
表8
本发明化合物可以根据下述反应流程制备，其中，除非另有说明，各变量的定义如上对式(I)化合物所定义。
有许多制备式(I)化合物的可供选择的方法。
方法A
式(I)化合物可以通过式(II)化合物与式Het1-C(＝O)OR’[其中R’是C1-5烷基]化合物反应制备，所述反应在强碱[例如NaH或六甲基二硅氮化钠]于无水极性溶剂[优选THF]中在-10℃至所述溶剂的沸点温度[优选室温]下进行。J.Wang等人的文章，Synlett 2001，1485提供了类似制备的详细描述。
方法B
式(I)化合物可以通过式(II)化合物与式Het1-C(＝O)R”[其中R”是OH或离去基团，例如Cl，Br，F或OC(＝O)C1-4烷基]化合物反应制备，所述反应在惰性有机溶剂[例如乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧杂环己烷或DMF]中在-10℃至所述溶剂的沸点温度[优选室温]下进行。如果R”是OH，所述反应在活化剂[例如BOP-C1]和两当量的碱[例如叔胺、无机碳酸盐或碳酸氢盐]的存在下进行。或者，如果R”是离去基团，所述反应在至少一当量的碱[1例如吡啶，叔胺、无机碳酸盐或碳酸氢盐]的存在下进行。
方法C
式(I)化合物[其中R1如上所定义，但不为氢]可以通过式(I)化合物[其中R1是氢]与式R1-L1[其中R1如上所定义，但不为氢；和L1是离去基团，例如Cl，Br，I，磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或OC(O)C1-4烷基]化合物反应制备，所述反应在溶剂[例如卤代溶剂(如二氯甲烷)，醚，乙酸乙酯，DMF或甚至水(作为双相混合物，任选在相转移催化剂如硫酸氢化四丁铵的存在下进行)]中和在碱[例如叔胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或NaH；不过如果L1是O(CO)C1-4烷基，那么简单加热而不用碱也是可以的]的存在下进行。
方法D
式(I)化合物可以通过式(IV)[其中Hal是优选溴或碘]化合物与式Het1-C(＝O)NH2化合物反应制备，所述反应在Cu(I)化合物和质子惰性溶剂[例如环醚，如二_烷]存在下于升高的温度、优选回流温度下进行。优选的条件是相对于所述式(IV)化合物使用2％至100％mol/molCuI，在作为形成配体的物质1，2-二胺(例如1，2-氨基环己烷或乙二胺)和至少一当量的碱(例如碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐)的存在下。A.Klapars等人的文章J.Am.Chem.Soc.123，7727(2001)提供了类似制备的详细描述。
方法E
式(I)可以通过式(V)化合物的转化来制备 。对于本领域技术人员而言，功能基之间的相互转化是标准的反应过程。文献中描述了许多方法，这些方法可以直接使用或根据存在的官能团做适当的变化；表A给出的文献(其中一些还进一步引用了合适的文献)与通过FG至R6的相互转化而制备式(I)化合物具体相关。对于本领域技术人员而言，显而易见的是表A中给出的文献实例并不必然局限于所述具体提到的R6的制备，而是也可以类似地适用于其它结构相关的R6的制备。
表A
有许多制备式(II)，(III)或(IV)化合物的可供选择的方法。
方法F制备式(II)，(III)或(IV)化合物。
式(II)，(III)，(IV)或(VII)化合物可以通过功能基相互转化由式(VI)化合物[其中FG如上对式(V)化合物所定义和T是卤素，卤素，氨基，NHR1或保护的氨基基团T’(例如氨基甲酸酯、酰胺、环状酰亚胺、N-烷基-、N-烯基-、N-苄基-，N-二苯基甲基-或N-三苯乙烯基-衍生物、亚胺衍生物或N-甲硅烷基-或N-二甲硅烷基-衍生物)制备。由式(VI)化合物开始，所述功能基FG可以通过类似于上述方法E的方法转化为R6。该转化直接导致获得(II)[如果T是NHR1]化合物，获得式(III)[如果T是硝基]化合物，获得式(IV)[如果T是卤素(优选氯，溴或碘)]化合物或获得式(VII)[如果T是T’]化合物。
在第二个步骤中，通过如上概述的方法可以将式(II)[当R1不是H时]、(III)或(VII)化合物转化为式(II)[其中R1是H]化合物。
T’的多种实例及脱保护方法描述在T.W.Green和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition(John Wiley& Sons 1999)，Chapter 7中。
T”的有用实例综述及将T’转化为NH2，T”或NHR1的文献可以参见M.B.Smith，Compendium of Organic Synthetic Methods，Vols.1-10，Chapter 7(Wiley，Vol.102002)。
方法G
式(II)，(III)，(IV)或(VII)化合物可以通过式(VIII)化合物与式(IX)[其中Ra和Ra’各自独立地是卤素(优选Cl，Br或I)，三氟甲酸酯或含有例如B，Sn，Mg，Zn或Cu作为金属的含金属的功能基；实例是B(OH)2，硼酸酯(优选衍生自1，2-或1，3-二醇的酯)，三烷基锡(优选Sn(CH3)3或Sn(nBu)3)，Mg的卤素盐，Zn或Cu的卤素盐。Ra或Ra’中一个是含金属的功能基，另一个则必须是卤素或三氟甲磺酸酯]化合物之间进行偶联反应制备。
这类偶联反应在文献中是广泛已知的。尤其合适的是Pd(0)，Ni(0)，或铜催化的偶联，本领域技术人员公知为Stille偶联，Suzuki偶联，Negishi偶联或ullmann反应。这些反应的综述可以参见Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions；F.Diederich和P.Stang(eds.)；Wiley-VCH；Weinheim 1998和in Handb.Organopalladium Chem.Org.Synth(2002)。
在第二个步骤中，式(II)[当R1不是H]、(III)或(VII)化合物可以通过上文概述的方法转化为式(II)[其中R1是H]化合物。
令人惊奇的是，现已发现式(I)新化合物在实践中具有非常有用的活性谱，用于保护植物抵抗由真菌以及细菌和病毒所致的病害。
式(I)化合物可以作为活性成分在农业方面以及相关领域中用于防治植物病虫害。这些新化合物的突出之处在于它们在低施用剂量下具有优越的活性，良好的植物耐受性和环境安全性。它们具有非常有用的治愈、预防和内吸性质，可用于保护多种栽培植物。式(I)化合物可用于抑制或杀灭出现在各种有用作物的植株或植株部分(果实、花、叶、茎、块茎、根)上的有害生物，同时亦能保护以后生长的植株部分，例如使其免受植物病原微生物的侵害。
因此，本发明还涉及一种控制或预防有用植物被植物病源性微生物侵害的方法，其中将式I化合物作为活性成分施用至植物、植物的部分或其生长场所。
也可以使用式(I)化合物作为拌种剂用于处理植物繁殖材料，尤其是种子(果实、块茎、谷粒)和植物插条(例如水稻)，以防御真菌侵染和土壤中存在的植物病原真菌。
此外，本发明的化合物还可以用于防治例如工业材料(包括木材和与木材有关的工业产品)的保护、食物储存、卫生保健管理等相关领域中的真菌。
例如，式(I)化合物对下列种类的植物病原真菌有效半知菌纲(例如葡萄孢属、梨孢属(Pyricularia)、长孺孢属、镰孢属、壳针孢属、尾孢属和链格孢属)和担子菌纲(如丝核菌属、驼孢锈属、柄锈菌属)。另外，它们还对子囊菌纲(例如黑星菌属和白粉菌属、叉丝单囊壳属、链核盘菌属、钩丝壳属)以及卵菌纲(如疫霉属、腐霉属、单轴霉属)有效。已经观察到对白粉菌(白粉菌属)具有显著活性。此外，式I新化合物对植物病原细菌和病毒(例如对黄单胞菌属、假单胞菌属、解淀粉欧文氏菌以及烟草花叶病毒)也都有效。
在本发明范围内，保护的有用作物通常包括以下种属植物禾谷类(小麦、大麦、黑麦、燕麦、水稻、玉米、高粱及有关种类)；甜菜(糖用甜菜和饲用甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、杏、樱桃、草莓、树莓和黑莓)；豆科植物(菜豆类、扁豆类、豌豆类、大豆类)；油科植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)；瓜类植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维类植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；桔果(橙、柠檬、葡萄、柑橘)；蔬菜类(菠菜、莴苣、芦笋、圆白菜、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、红辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或诸如烟草、坚果、咖啡、茄、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、忽布、香蕉和天然橡胶植物之类植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为包括通过常规育种或基因工程方法使之对除草剂例如溴苯腈或各类除草剂(例如HPPD抑制剂、ALS抑制剂，例如primisulfuron，prosulfuron和trifloxysulfuron、EPSPS(5-烯醇-焦酒石酸(pyrovyl)-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂、GS(谷氨酸合成酶)抑制剂)有耐受性的那些。通过常规育种(发生变异)方法变得对例如咪唑啉酮类例如imazamox有耐药性的作物的实例是Clearfield_夏季芸苔(Canola)。通过基因工程方法使之耐除草剂或除草剂类的作物的实例是抗例如草甘膦或草铵膦的玉米，该品种可根据商品名RoundupReady_、HerculexI_和LibertyLink_从市场上买到。
术语“有用植物”应理解为还包括通过使用重组DNA技术转化使之能合成一种或多种选择性作用毒素的那些作物植物，所述毒素如来自于例如毒素-产生细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
通过所述转基因植物表达的毒素包括，例如杀虫蛋白质，例如来自于枯草芽孢杆菌或日本甲虫芽孢杆菌；或来自于苏云金芽孢杆菌的杀虫蛋白质，如δ-内毒素，例如CryIA(b)，CryIA(c)，CryIF，CryIF(a2)，CryIIA(b)，CryIIIA，CryIIIB(b1)或Cry9c，或植物杀虫蛋白质(VIP)，例如VIP1、VIP2、VIP3或VIP3A；或细菌-共生线虫的杀虫蛋白质，例如光杆状菌属或致病杆菌属，如发光光杆状菌、嗜线虫致病杆菌；由动物产生的毒素，如蝎毒素、蜘蛛毒素、黄蜂毒素和其他昆虫特异性神经毒素；由真菌产生的毒素，如链霉菌毒素；植物凝集素，如豌豆凝集素、大麦凝集素或雪花莲凝集素；凝集素类；蛋白酶抑制剂，如胰蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、马铃薯贮存蛋白(patatin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、木瓜蛋白酶抑制剂；核糖体失活蛋白(RIP)，如蓖麻蛋白、玉米-RIP、相思豆毒蛋白、丝瓜籽毒蛋白、皂草毒素蛋白或异株泻根毒蛋白；类固醇代谢酶，如3-羟基类固醇氧化酶、蜕皮类固醇-UDP-糖基-转移酶、胆固醇氧化镁、蜕皮激素抑制剂、HMG-COA-还原酶，离子通道阻断剂，如钠或钙通过道阻断剂，保幼激素酯酶，利尿激素受体、二苯乙烯合成酶、联苄合成酶、几丁酶和葡聚糖酶。
在本发明范围内，δ-内毒素例如CryIA(b)，CryIA(c)，CryIF，CryIF(a2)，CryIIA(b)，CryIIIA，CryIIIB(b1)或Cry9c，或植物杀虫蛋白(VIP)，例如VIP1，VIP2，VIP3或VIP3A，应理解为明显地还包括混合毒素、截短(truncated)毒素和改性毒素。混合毒素是通过那些蛋白质的不同功能区的新组合重组产生的(参见，例如WO02/15701)。截短毒素的实例是截短的CryIA(b)，其在SyngentaSeed SAS的Bt11玉米中表达(如下文所述)。就改性毒素来说，天然存在的毒素的一个或多个氨基酸被置换。在这种氨基酸置换中，优选非天然存在的蛋白酶识别序列插入毒素中，例如在CryIIIA055的情况下，一种组织蛋白酶-D-识别序列被插入CryIIIA毒素(见WO03/018810)。
上述毒素或能合成上述毒素的转基因植物的实例公开于例如EP-A-0374753，WO93/07278，WO95/34656，EP-A-0427529，EP-A-451878和WO03/052073。
上述转基因植物的制备方法是本领域技术人员通常已知的，描述于例如上述出版物中。CryI-型脱氧核糖核酸及其制备已知于例如WO95/34656，EP-A-0367474，EP-A-0401979和WO90/13651。
转基因植物中所含毒素使得植物对有害昆虫有耐受性。所述昆虫可以存在于任何昆虫分类群，但尤其是通常在甲虫(鞘翅目)、双翅昆虫(双翅目)和蝴蝶(鳞翅目)中发现的。
含有一个或多个编码杀虫剂抗性和表达一种或多种毒素的基因的转基因植物是已知的，其中一些是市场上可买到的。所述植物的实例是YieldGard_(玉米品种，表达CryIA(b)毒素)；YieldGardRootworm_(玉米品种，表达CryIIIB(b1)毒素)；YieldGard Plus_(玉米品种，表达CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素)；Starlink_(玉米品种，表达Cry9(c)毒素)；HerculexI_(玉米品种，表达CryIF(a2)毒素和获得对除草剂草铵膦铵盐耐药性的酶phosphinothricine N-乙酰基转移酶(PAT))；NuCOTN33B_(棉花品种，表达CryIA(c)毒素)；BollgardI_(棉花品种，表达CryIA(c)毒素)；BollgardII_(棉花品种，表达CryIA(c)和CryIIA(b)毒素)；VIPCOT_(棉花品种，表达VIP毒素)；NewLeaf_(马铃薯品种，表达CryIIIA毒素)；NatureGard_和Protecta_。
所述转基因作物的其他实例是
1.Bt11玉米，来自Syngenta Seeds SAS，Chemin de l′Hobit 27，F-31 790 St.Sauveur，France，登记号C/FR/96/05/10。遗传改性的玉蜀黍(Zea mays)，通过转基因表达截短的CryIA(b)毒素，使之能抵抗欧洲玉米螟(Ostrinia nubilalis和Sesamia nonagrioides)的侵袭。Bt11玉米还转基因表达PAT酶以获得对除草剂草铵膦铵盐的耐受性。
2.Bt176玉米，来自Syngenta Seeds SAS，Chemin de l′Hobit 27，F-31 790St.Sauveur，France，登记号C/FR/96/05/10。遗传改性的玉蜀黍，通过转基因表达CryIA(b)毒素使之能抵抗欧洲玉米螟(Ostrinia nubilalis和Sesamia nonagrioides)的侵袭。Bt176玉米还转基因表达酶PAT，从而获得对除草剂草铵膦的耐受性。
3.MIR604玉米，来自Syngenta Seeds SAS，Chemin de l′Hobit27，F-31 790St.Sauveur，France，登记号C/FR/96/05/10。通过转基因表达改性的CryIIIA毒素使之具有昆虫抗性的玉米。此毒素是通过插入组织蛋白酶-D-蛋白酶识别序列而改性的Cry3A055。所述转基因玉米的制备描述于WO03/018810。
4.MON863玉米，来自Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue deTervuren，B-1150 Brussels，Belgium，登记号C/DE/02/9。MON863表达CryIIIB(b1)毒素，并且对某些鞘翅目昆虫有抗性。
5.IPC531棉花，来自Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue deTervuren，B-1150 Brussels，Belgium，登记号C/ES/96/02。
6.1507玉米，来自Pioneer Overseas Corporation，AvenueTedesco，7B-1160 Brussels，Belgium，登记号C/NL/00/10。遗传改性的玉米，表达蛋白质CrylF以获得对某些鳞翅目昆虫的抗性和PAT蛋白质以获得对除草剂草铵膦铵盐的耐受性。
7.NK603×MON810玉米，来自Monsanto Europe S.A.270-272Avenue de Tervuren，B-1150 Brussels，Belgium，登记号C/GB/02/M3/03。通过遗传改性的品种NK603和MON810杂交，由常规育种的杂交玉米品种构成。NK603×MON810玉米转基因表达由土壤杆菌属菌株CP4获得的CP4 EPSPS蛋白质，使之耐除草剂Roundup_(含有草甘膦)，以及由苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克亚种获得的CryIA(b)毒素，使之耐某些鳞翅目昆虫，包括欧洲玉米螟。
昆虫抗性植物的转基因作物还描述于BATS(Zentrum fürBiosicherheit und Nachhaltigkeit，Zentrum BATS，Clarastrasse13，4058 Basel，Switzerland)Report2003，(http://bats.ch)。
在本发明范围内，术语“有用植物”应理解为也包括那些通过使用重组DNA技术转化使之能合成具有选择性作用的抗病原物质，例如所谓的″致病相关蛋白″(PRPs，见例如EP-A-0392225)的作物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0392225、WO95/33818和EP-A-0353191。所述转基因植物的制造方法是本领域技术人员通常已知的，描述于例如上述出版物中。
能被所述转基因植物表达的抗病原物质包括例如离子通道阻断剂，如钠和钙通道的阻断剂，例如病毒性KP1，KP4或KP6毒素；二苯乙烯合成酶；联苄合成酶；几丁酶；葡聚糖酶；所谓的″致病相关蛋白″(PRPs；见例如EP-A-0392225)；由微生物产生的抗病原物质例如肽抗生素或杂环抗生素(见例如WO95/33818)或植物病原体防御中涉及的蛋白或多肽因子(所谓的″植物病害抗性基因″，如WO03/000906所述)。
本申请中的术语有用植物的“所在地”打算包括有用植物的生长场所、其中种植了有用植物的繁殖材料的场所或其中有用植物的繁殖材料将要置于土壤中的场所。这种场所的一个实例是种植作物的大田。
术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的所有有生殖力的部分如可用于繁殖后者的种子，和营养体植物材料如插枝和块茎(例如马铃薯)。可提及例如种子(严格意义上的)、根、果实、块茎、球茎、根茎、植株部分。还可提及将在发芽或从土壤中出苗后被移植的发芽植物和幼苗。这些幼苗可在移植前通过完全或部分浸渍处理进行保护。优选“植物繁殖材料”表示种子。
式(I)化合物以未改性的形式或者，优选于制剂领域常规使用的助剂一起使用。
因此，本发明还涉及一种控制和保护植物免受植物病源性微生物侵害的组合物，包含式I化合物和惰性载体，以及一种控制或预防有用植物被植物病源性微生物侵害的方法，其中将包含式I化合物的组合物施用至植物、植物的部分或其所在地。
为此，它们可以用已知方法很方便地加工成乳油、可涂布性糊剂、可直接喷雾或可稀释的溶液剂、稀乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、撒粉剂、颗粒剂、以及微囊剂(如在聚合物中的微囊剂)。与选择组合物类型的情形一样，根据预定目的和主要条件来选择施用方法，例如喷雾、弥雾、喷粉、撒粉、涂敷或浇泼。所述组合物也可以包含其它助剂如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增稠剂以及肥料、微量营养元素供体或能获得特定效果的其它制剂。
合适的载体和辅助剂可以是固态或液态的，并且是加工配制领域有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、粘着剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体在例如WO 97/33890中有记载。
式(I)化合物通常以组合物形式使用，并且可以与其它化合物同时或依次施于欲处理的作物区或植物上。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养元素供体或能影响植物生长的其它制剂。它们也可以是选择性的除草剂以及杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或数种这些制剂的混合物，如果需要，还含有其它载体、表面活性剂或配制加工领域惯用的促施用助剂。
施用式(I)化合物或包含至少一种所述化合物的农药组合物的优选方法是叶面施用。施用次数和施用量取决于相应病原引起的侵染危险性。但式I化合物也可以通过用液体制剂喷湿植物所在场所，经土壤通过根部进入植物体内(内吸)，或者通过将固体形式(如颗粒形式)的化合物施于土壤(土施)。在水稻作物中，这类颗粒剂可以施用到灌水稻田中。式I化合物也可以通过用杀菌剂的液体制剂浸渍种子或块茎、或用固体制剂包涂它们而施药于种子(包衣)。
制剂[即包含式I化合物和如果需要还含有固体或液体助剂的组合物]使用已知方法制备，典型的制法是将化合物与增量剂如溶剂、固体载体以及任选的表面活性化合物(表面活性剂)致密混合和/或研磨。
农药制剂中通常含有0.1-99％重量、优选0.1-95％重量的式I化合物，99.9-1％重量、优选99.8-5％重量的固体或液体助剂，以及0-25％重量、优选0.1-25％重量的表面活性剂。
有利的施用量通常为每公顷(ha)5g-2kg活性成分(a.i.)，优选10g-1kga.i./ha，最优选为20g-600ga.i./ha。
当作为拌种剂使用时，合适的剂量是10mg至1g活性成分每kg种子。
获得所述作用的施用量可以通过试验确定，取决于例如作用的类型、所述有用植物的发育阶段和所述施用(位置、时间、施用方法)，并且，由于这些参数，式I化合物的用量可在宽范围内变化。
尽管市售产品优选被配制成浓缩物，但最终用户通常使用稀释的制剂。
出乎意料，现在已经发现如上所述的式I化合物或其可药用盐具有非常有利的活性谱，可用于治疗和/或预防动物的微生物感染。
“动物”可以是任何动物，例如昆虫、哺乳动物、爬虫动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指用于受到微生物感染的动物身上，以便减少或降低或阻止感染的发展，或者降低感染或治愈感染。“预防”是指用在没有明显的微生物感染迹象的动物身上，从而预防任何将来的感染或降低或减慢任何将来感染的增加或发展。
根据本发明，提供了式I化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗/或预防动物的微生物感染。还提供了式I化合物作为药剂的用途。还提供了式I化合物作为抗菌剂在治疗动物中的用途。本发明还提供了药物组合物，包括作为活性成份的式I化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。所述组合物可用于治疗和/预防动物的微生物感染。这种药物组合物可以为适于口服给药的形式，例如片剂、锭剂、硬胶囊、水悬剂、油悬剂、乳剂、可分散性粉剂、可分散性颗粒剂、糖浆剂和西也剂。或者，所述组合物也可以是适于局部施用的形式，例如喷雾剂、霜剂或洗剂。或者，该药物组合物还可以是适于胃肠外给药的形式，例如注射剂。或者，该药物组合物还可以是适于吸入给药的形式，例如气雾剂。
式I化合物能有效对抗可以导致动物的微生物感染的各种微生物物种。这类微生物物种的实例是导致曲霉病的那些，例如烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉和黑曲霉；导致芽生菌病的那些，例如Blastomyces dermatitidis；导致念珠菌病的那些例如白色念珠菌，C.glabrata，热带假丝酵母，近平滑假丝酵母，克鲁斯假丝酵母和葡萄牙假丝酵母；导致球孢子菌病的那些例如Coccidioides immitis；导致隐球菌病的那些例如新型隐球酵母；导致组织胞浆菌病的那些例如荚膜组织孢浆菌和导致接合菌病那些例如伞枝犁头霉，Rhizomucorpusillus和少根根霉。进一步的实例是镰孢属例如尖镰孢和腐皮镰孢和Scedosporium Spp例如Scedosporium apiospermum和Scedosporium prolificans。更进一步的实例是小孢霉属，毛癣菌属，表皮癣菌属，毛霉菌属，Sporothorix Spp，瓶霉属，枝孢属，Petriellidium spp，Paracoccidioides Spp和组织孢浆菌属。
下面的非限制性实施例进一步详细说明了本发明。
实施例1
本实施例解释说明了1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-苯基}-酰胺(化合物编号1ai.098)的制备。
a)2-(2-硝基-苯基)-噻吩的制备。
将氯化二(三苯基膦)钯(II)(350mg)和2-(三丁基锡烷基)噻吩(57g，0.15mol)加入到1-碘-2-硝基苯(35g，0.14mol)于500mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将该混合物加热至100℃反应16h。然后真空浓缩，残余物用乙醚处理，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到23g 2-(2-硝基-苯基)-噻吩。
b)2-碘-5-(2-硝基-苯基)-噻吩的制备。
将2-(2-硝基-苯基)-噻吩(23g，0.11mol)和N-碘琥珀酰亚胺(37g，0.165mol)溶于110ml甲醇中。向该溶液中，加入乙酸(10g，0.165mol)。室温搅拌该反应混合物4小时，蒸发溶剂。将残余物置于冰水混合物中，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到2-碘-5-(2-硝基-苯基)-噻吩(28g)。
c)制备2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-5-(2-硝基-苯基)-噻吩(化合物编号6i.030)。
向2-碘-5-(2-硝基-苯基)-噻吩(28g，84mmol)的哌啶(235ml)溶液中依次加入碘化铜(I)(0.8g，4.2mmol)，氯化二(三苯基膦)钯(II)(2.9g，4.2mmol)和3，3-二甲基-1-丁炔(14g，0.17mol)。该混合物在室温下搅拌16小时。然后将其倾倒在1l水中，搅拌15分钟并用叔丁基甲基醚提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到化合物编号6.030.i(22g)。
d)制备2-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-苯基胺(化合物编号5i.030)。
将2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-5-(2-硝基-苯基)-噻吩(22g，76mmol)、四氢呋喃(100ml)和乙酸(425ml 5％水溶液)的混合物加热至80℃。在该温度下分小批量加入铁粉(66g，1.2mol)。反应混合物加热至回流反应5小时。冷却后，将其倾倒至冰上，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到化合物编号5.030.i(20g)。
e)将1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.5g，13mmol)溶于含有5滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)中。在室温下，滴加草酰氯(1.8g，14mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将该混合物在该同一温度下搅拌2小时，然后缓慢添加到2-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-苯基胺(3.3g，13mmol)和三乙基胺(2.0g，20mmol)在二氯甲烷(30ml)的混合物中。室温下搅拌该反应混合物8小时后，将其倾倒于冰上，并用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到化合物编号1ai.098(1.2g)。
实施例2
本实施例解释说明了3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-吡唑-1-基]-苯基}-酰胺(化合物编号1ar.099)的制备。
a)制备4-碘-1-(2-硝基-苯基)-1H-吡唑。
将1-氟-2-硝基苯(14.5g，0.1mol)、4-碘吡唑(20g，0.1mol)、无水碳酸钾(14g，0.1mol)和催化量的氧化铜(II)在吡啶(35ml)中的混合物加热回流16小时。冷却后，将该混合物用二氯甲烷(1l)稀释。之后，加入活性炭(12g)并将该混合物加热回流1小时。冷却后，将其虑过硅藻土垫(celite)。蒸发虑液，并将残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到4-碘-1-(2-硝基-苯基)-1H-吡唑(24g)。
b)制备4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-1-(2-硝基-苯基)-1H-吡唑(化合物编号6r.030)。
向4-碘-1-(2-硝基-苯基)-1H-吡唑(24g，76mmol)的哌啶(215ml)的溶液中依次添加碘化铜(I)(0.7g，3.8mmol)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(2.7g，3.8mmol)和3，3-二甲基-1-丁炔(12.5g，0.15mol)。室温下搅拌该混合物16小时。然后将其倾倒入1l水中，搅拌15分钟并用叔丁基甲基醚提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到化合物编号6.030.r(20g)。
c)制备2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-吡唑-1-基]-苯基胺(化合物编号5r.030)。
将4-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-1-(2-硝基-苯基)-1H-吡唑(20g，74mmol)、四氢呋喃(100ml)和乙酸(425ml 5％水溶液)的混合物加热至80℃。在该温度下分小批量加入铁粉(66g，1.2mol)。反应混合物加热至回流反应5小时。冷却后，将其倾倒至冰上，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到化合物编号5.030.r(20g)。
d)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.4g，14mmol)溶于含有5滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)中。在室温下，滴加草酰氯(1.9g，15mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将该混合物在该同一温度下搅拌2小时，然后缓慢添加到化合物编号5.030.r(3.3g，14mmol)和三乙基胺(2.0g，20mmol)在二氯甲烷(30ml)的混合物中。室温下搅拌该反应混合物8小时后，将其倾倒于冰上，并用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余的油状物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，得到化合物编号1ar.099(2.8g)。
式(I)化合物的剂型实施例
在下述剂型实施例中，表1aa至1ax、表2ba至2bx、表3ca至3cx和表4da至4dx化合物被称为活性成分。
实施例F-1.1至F-1.3乳油
通过用水稀释这种浓缩物可以制备任何所需浓度的乳液。
实施例F-2乳油
通过用水稀释这种浓缩物可以制备任何所需浓度的乳液。
实施例F-3.1至F-3.4溶液
所述溶液适合于以微滴的形式使用。
实施例F-4.1至F-4.4颗粒剂
将所述活性成分溶于二氯甲烷，将溶液喷到载体上，然后通过真空蒸发除去溶剂。
实施例F-5.1和F-5.2粉剂
通过将所有组分紧密混和获得即可使用的粉剂。
实施例F-6.1至F-6.3可湿性粉剂
混和所有组分并将所述化合物在合适的磨中充分研磨，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释制备任何所需浓度的悬浮剂。
实施例F7用于种子处理的可流动性浓缩物
活性成分40％
丙二醇 5％
丁醇PO/EO共聚物 2％
具有10-20mole EO的三苯乙烯基苯酚2％
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％水溶液的形式)0.5％
单偶氮颜料钙盐 5％
硅油(75％水乳液的形式) 0.2％
水 45.3％
将精细研磨的活性成分与助剂紧密混和，得到悬浮浓缩物，其用水稀释可以获得任何所需的稀释度的悬浮液。通过喷雾、浇洒或浸渍使用这种稀释液可以处理植物繁殖材料，从而保护其免受微生物的侵害。
生物实施例杀真菌作用
实施例B-1抗小麦叶锈病(Puccinia recondita)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Arina”品种小麦植株。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(1×105夏孢子/ml)对小麦植株进行接种。在20℃和95％相对湿度(r.h.)下培育植株2天后，再在温室中于20℃和60％r.h.下培育8天。接种10天后评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.098，1aa.099，1ab.098，1ab.099，1ai.078，1ai.081，1ai.098，1ai.099，1ar.099，3ci.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-2抗苹果梢白粉病(Podosphaera leucotricha)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理5周龄“McIntosh”品种葡萄幼苗。施药1天后，通过在试验植枝上方摇动侵染苹果白粉病的枝条对苹果植枝进行接种。在14/10小时(明/暗)光照条件下于22℃和60％相对湿度(r.h.)下培育12天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1ab.099，1ai.77，1ai.098，1ai.099，1ar.099，2br.098，3ci.098，3cr.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-3抗苹果黑星病(Venturia inaequalis)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理4周龄“McIntosh”品种苹果幼苗。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(4×105分生孢子/ml)对苹果植株进行接种。在21℃和95％r.h.下培育植株4天后，再在温室中于21℃和60％r.h.下培育4天。经进一步在21℃和95％r.h.下培育4天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.099，1ai.078，1ai.099和3ci.098。
实施例B-4抗大麦白粉病(Erysiphe graminis)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Regina”品种大麦植株。施药1天后，通过在试验植枝上方摇动侵染白粉病的植株对大麦植株进行接种。在20℃/18℃(昼/夜)和60％r.h.下温室培育6天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1.aa.099，1ab.099，1ai.078，1ai.098，1ar.099，2br.098和3cr.098。
实施例B-5抗葡萄灰霉病(Botrytis cinerea)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理5周龄“Gutedel”品种葡萄幼苗。施药2天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(1×106分生孢子/ml)对葡萄植株进行接种。在温室中于21℃和95％r.h.下培育4天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.098，1aa.099，1ab.098，1ab.099，1ai.078，1ai.081，1ai.099，1ar.099，3ci.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-6抗番茄灰霉病(Botrytis cinerea)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理4周龄“Roter Gnom”品种番茄植株。施药2天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(1×105分生孢子/ml)对番茄植株进行接种。在温室中于20℃和95％r.h.下培育4天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.098，1aa.099，1ab.098，1ab.099，1ai.078，1ai.081，1ai.099，1ar.099，3ci.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-7抗小麦叶枯病(Septoria nodorum)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Arina”品种小麦植株。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(5×105分生孢子/ml)对小麦植株进行接种。在20℃和95％r.h.下培育植株1天后，再在温室中于20℃和60％r.h.下培育10天。接种11天后评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1ai.078，1ai.098和1ar.099。
实施例B-8抗大麦网斑病(Helminthosporium teres)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理1周龄“Regina”品种大麦植株。施药两天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(3×104分生孢子/ml)对大麦植株进行接种。在温室中于20℃和95％r.h.下培育4天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.098，1aa.099，1ab.098，1ab.099，1ai.078，1ai.081，1ai.098，1ai.099，1ar.099，2bi.098，2br.098，3ci.098，3cr.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-9抗番茄早疫病(Alternaria solani)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理4周龄“Roter Gnom”品种番茄植株。施药两天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(2×105分生孢子/ml)对番茄植株进行接种。在生长室中于20℃和95％r.h.下培育3天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.098，1aa.099，1ab.098，1ab.099，1ai.078，1ai.081，1ai.098，1ai.099，1ar.099，2br.098，3ci.098，3cr.098，4di.098和4dr.098。
实施例B-10抗葡萄白粉病(Uncinula necator)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.02％活性成分)处理5周龄“Gutedel”品种葡萄幼苗。施药1天后，通过在试验植枝上方摇动侵染葡萄白粉病的植株对葡萄幼苗进行接种。按照14/10小时(明/暗)光照方案于26℃和60％r.h.培育7天后，评价病害发生情况。
下列化合物基本上能完全防止真菌的侵染(0-5％侵染率)化合物1aa.099，1ai078，1ai.098，1ai.099，1ar.099，2br.098，3ci.098，3cr.098，4di.098和4dr.098
实施例B-11抗小麦斑枯病(Septoria tritici)作用
在喷雾室内，用试验化合物的加工制剂(0.2％活性成分)处理2周龄“Rib”品种小麦植株。施药1天后，向试验植株喷洒孢子悬浮液(10×105分生孢子/ml)对小麦植株进行接种。在23℃和95％r.h.下培育植株1天后，再在室温中于23℃和60％r.h.下培育16天。接种18天后评价病害发生情况。在本试验中，化合物1ai.078，1ai.098，1aI.099和1ar.099表现出良好的活性(＜20％的病害发生率)。
权利要求
1、式(I)化合物
其中Het1和Het2各自独立地是含有一至三个杂原子的5-或6-元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；Het1被一、二或三个基团Ry取代和Het2被R6取代并且可选地被一、二或三个基团Ry取代；R1是氢，甲酰基，CO-C1-4烷基，COO-C1-4烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亚烷基，CO-C1-4亚烷氧基(C1-4)烷基，炔丙基或丙二烯基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，甲基或CF3；R6是(Z)mC≡C(Y1)，(Z)mC(Y1)＝C(Y2)(Y3)或三(C1-4)烷基甲硅烷基；各Ry独立地是卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基(C1-3)亚烷基或氰基；X是O或S；Y1、Y2和Y3各自独立地是氢，卤素，C1-6烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，C1-4烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基羰基氧基和三(C1-4)烷基甲硅烷基]，C2-4烯基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C2-4炔基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素]，C3-7环烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1-4烷基和C1-4卤代烷基]或三(C1-4)烷基甲硅烷基；Z是C1-4亚烷基[可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基，氰基，C1-4烷氧基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，COOH和COO-C1-4烷基]；和m是0或1。
2、控制或预防有用植物被植物病源性微生物侵害的方法，其中将根据权利要求1的式I化合物或包含该化合物的组合物施用至植物、植物的部分或其所在地。
3、控制和保护植物免受植物病源性微生物侵害的组合物，包含根据权利要求1的式I化合物和惰性载体。
4、式II化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5和Het2如式I中所定义。
5、式III化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5和Het2如式I中所定义。
6、式VI化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5和Het2如式I中所定义和Hal是溴、氯或碘。
全文摘要
式I化合物适合用作杀微生物剂，其中各取代基如权利要求1中所定义。
文档编号C07D333/20GK1972933SQ20058002078
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月21日 优先权日2004年6月22日
发明者C·兰贝特, C·科尔西, J·埃伦弗罗因德, H·托布勒, H·瓦尔特 申请人:辛根塔参与股份公司