一组具有上调骨形成蛋白bmp－2表达活性的五元不饱和杂环化合物的制作方法

专利名称：一组具有上调骨形成蛋白bmp－2表达活性的五元不饱和杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组五元不饱和杂环化合物；本发明又涉及所说化合物的制备方法和在抗骨质疏松中的应用；本发明还涉及所说化合物的药物组合物。
背景技术：
骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少和骨组织微结构退化(松质骨骨小梁变细、断裂数量减少，皮质骨多孔、变薄)为特征，以致骨的脆性增高和骨折危险增加的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松最终会导致骨折，特别是远侧的前臂、脊椎和臀部。治疗骨质疏松一是解除全身性疼痛，二是预防病理性骨折的发生，最终目的是预防骨折，或者，在发生了骨折的情况下防止骨折复发。目前普遍认为，治疗骨质疏松的药物应具有增强钙吸收、调节内分泌平衡及抑制骨吸收、增强骨形成的作用。治疗骨质疏松的药物可以分两类抑制骨吸收类药物和促进骨形成类药物。
骨吸收抑制剂包括雌激素、降钙素、钙、维生素D、双膦酸盐和选择性雌激素受体调节剂及亚硝酰基氟联苯丙酸等。骨吸收抑制剂限制破骨细胞介导的骨减少因而减慢骨更新、减轻骨更新的强度[Tuck SP，Francis RM et alOsteoporosis.Postgraduate MedicalJournal，2002，78(923)526]。减慢的骨更新使骨组织可以进行更完全的矿物质补充，保存骨密度，增强骨的力度，并且因为瞬时分离骨更新，可以使骨密度(BMD)在治疗的第一年提高5％-10％。这些抗吸收药物可以减少骨折尤其是脊椎骨折的危险。
骨形成促进剂主要有氟化物、生长素、类胰岛素生长因子-1、锶盐、维生素K、HMG辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)、7-甲基炔诺酮、前列腺素E和甲状旁腺素等。骨形成促进剂代表了骨质疏松症治疗中非常重要的新进展，它的治疗机理与抗吸收剂完全不同，骨形成促进剂直接刺激骨形成，可提高BMD高达50％[RubinMR，Bilezikian JP et alNew anabolictherapies in osteoporosis，J.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2003，32(1)285]。
在所有治疗骨质疏松的药物中，属于噻吩衍生物的化合物有雷洛昔芬(Yong Cho et alUnited States Patent 5，998.442)和Ranelate锶盐(US 2004/0059134A1))。雷洛昔芬(raloxifene，RA)是苯并噻吩类药物，与源于体内的雌激素竞争结合雌激素受体。RA对骨骼有激活作用，但是对胸和子宫内膜有拮抗作用，被用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗。噻吩的衍生物Ranelate的锶盐对骨的作用为研究新发现，它可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，使这两个过程相分离。其作用机制可能是通过调节骨细胞分化的途径，刺激成骨细胞的分化并抑制破骨细胞的形成。另一种可能的机理，是通过一个推定的阳离子敏感受体(CaSR)信号传导途径。锶盐含有骨刺激剂特征并在治疗妇女绝经后骨质疏松症方面颇有前景。
总而言之，目前尚缺乏治疗骨质疏松症的特效药物，临床上使用的治疗药物普遍存在较严重的副作用。为获得组织特异性更强、改善体内骨代谢平衡的治疗骨质疏松新型药物，中国医学科学院医药生物技术研究所张月琴等利用骨形态形成蛋白(BMP-2)模型(中国专利申请号03104750.5)进行广泛筛选，获得了一些阳性结果。本实验室在此基础上发现抗哮喘药物齐留通(Zileuton，Summers，Jr.et alUS Patent 4,873,259)的合成中间体2-乙酰苯并噻吩具有明显上调BMP-2的活性。2-乙酰苯并噻吩在促骨形成作用方面未曾见有文献报道，系本专利申请的首次发现。与临床上使用的雷洛昔芬相比，2-乙酰苯并噻吩分子结构非常简单，与雌性激素的结构没有相似性，有望成为特异性促进骨骼形成的骨质疏松治疗药物。因此，2-乙酰苯并噻吩有可能是具有新型作用机制的促骨形成化合物。在上述研究的基础上，本发明合成了一系列取代苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、噻吩、呋喃的乙酰化衍生物、2-羟乙基化衍生物，氯代乙酰化衍生物、乙酰乙酰化衍生物、取代苯乙烯乙酰化衍生物、取代苯甲基化衍生物、取代苯乙基化衍生物和取代苯乙烯化衍生物，测定了所合成化合物的促BMP-2表达作用，以期筛选得到新型特异性抗骨质疏松作用药物。

发明内容
本发明的主要目的在于通过对五元不饱和杂环化合物的构效关系研究，合成并筛选出一类新型小分子促骨形成化合物，该类化合物具有分子量小、结构简单、易于制备的优点。体外活性结果显示，本发明的化合物尤其是噻吩和苯并噻吩衍生物表现出了对骨形成蛋白BMP-2表达的明显上调活性，为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松作用奠定了基础。
本发明提供了一组具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的通式(I)的五元不饱和杂环化合物 其中X是O或S或NR5；R1和R2独立的是H、CH3CO、CH3CHOH、一卤代乙酰基、二卤代乙酰基、腈基、CH3COCH2CO、或R6C6H4CHCHCO；R3、R4分别是H、R14C6H4CHCH、R15C6H4(CH2)n、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R5是H、CH3CO或R6C6H4CHCHCO；R6是H、卤素、烃基或烃氧基；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R14是H、卤素、烃基或烃氧基；R15是H、卤素、烃基或烃氧基；n＝0-3式(I)所示化合物中，X优选地是O和S，R1和R2优选的是乙酰基、卤代乙酰基和苯基丙酰基，R3、R4优选的是H、苯并和卤素取代或烃氧基取代苯并，R6优选的是H、卤素、烃基或烃氧基，R7优选的是H、卤素或烃氧基。
本发明还提供了式(I)相关化合物的合成方法。其中，2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)的合成反应如路线1所示。该方法包括如下步骤将乙醇或乙硫醇加入强碱水溶液中，搅拌1h，加入取代邻氯苯甲醛(II)和四丁基溴化铵，回流4h，所得产物与氯代丙酮回流反应3h后分离得到目标物。按照此方法，得到取代了2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)(化合物40-42)。
路线1 其中X＝O或S；R1是CH3CO；R7是H、卤素、烃基或烃氧基。
当式(I)中R1或R2为苯基丙烯酰基时，按照路线2所示方法合成制得。该方法包含如下步骤向强碱的水溶液中，低温加入质子溶剂，继续低温加入五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代或未取代的苯甲醛，室温反应3h后分离得到目标物(V)和(VI)。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的取代苯基丙烯酰化衍生物(V)或(VI)(化合物23-35，38，79-83)。
路线2
其中X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8、R9是H或CH3CO；R10是H、卤素、烃基或烃氧基。
当式(I)中R1或R2为取代乙酰乙酰基时，按照路线3所示方法合成制得。该方法包含如下步骤将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代乙酸乙酯在无水乙醚中，低温下加入强碱(如钠氢)，反应3h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的取代乙酰乙酰化衍生物(VII)或(VIII)(化合物10-14，72-74)。
路线3 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；
R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8和R9独立的是H或CH3CO；R11是H、卤素、烃基。
当式(I)中R1或R2为氯代乙酰基时，按照路线4所示方法合成制得。该方法包含如下步骤室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和二氯亚砜在氯仿中反应2h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的一氯代乙酰或多氯代衍生物(IX)或(X)(化合物15-22，75-78)。
路线4 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并R7是H、卤素、烃基或烃氧基R8和R9独立的是H或CH3CO；R12和R13独立的是H、氯，或同时是氯。
式(IV)化合物在硼氢化钠作用下被还原成醇(XI)或(XII)。制备反应式路线5所示。该方法包含如下步骤室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基化衍生物(XI)或(XII)(化合物6-9，55，69-71)。
路线5
其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代取代苯并R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8和R9独立的是H或CH3CO。
式(I)中R4为氢、R3为取代苯基乙烯基时，按照路线6所示方法合成制得。该方法包含如下步骤3-甲基五元不饱和杂环化合物(i)在500W水银灯下照射，与氯气反应得到3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(ii)；(ii)与醋酐加热回流1.5h得到2-乙酰3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(iii)；(iii)在强碱作用下三苯磷反应30min得到的季磷盐在强碱作用下与取代苯甲醛反应30min得到目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-乙酰4-取代苯乙烯衍生物(vi)(化合物45-46，50，53-54)。
(vi)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基4-取代苯乙烯衍生物(vii)(化合物58-59，63，67-68)。
路线6
其中X＝O或S或NH；R14是H、卤素、烃基或烃氧基。
式(I)中R4为氢、R3为取代苯基(苯甲基、苯乙基、苯丙基)时，按照路线7所示方法合成制得。该方法包含如下步骤2-乙酰五元不饱和杂环化合物(viii)在无水乙醚和二氧六环溶液中与取代的苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)溴化镁回流24h得到目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-乙酰-4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(ix)(化合物43-44，47-49，51-52)。
(ix)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(x)(化合物56-57，60-62，64-66)。
路线7 其中X＝O或S或NH；R15是H、卤素、烃基或烃氧基；
n＝0-3本发明发现了通式(1)中化合物2-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、2-乙酰苯并呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、3-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)、3-乙酰吲哚(X＝NH，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性并提供了它们在治疗骨质疏松方面的应用。
本发明还提供了所说化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备抗骨质疏松药物。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
发明效果按照以上所说路线和方法，能够稳定、可重复性地合成得到本发明化合物。
本发明采用BMP-2筛选模型(中国专利申请号03104750.5)对专利化合物的活性进行评价，选用0.1％DMSO为阴性对照，2.09μg/ml Lovastatin为阳性对照，多次活性测定试验结果证明，本发明化合物对骨形态形成蛋白-2均有上调作用。其中，化合物3、27、29、37、39的活性强于对照药，化合物5、14、31的作用与对照药相当，其它化合物的上调作用均较对照药弱。各化合物的活性测定结果如表1所示。
表1各化合物(0.035μg/ml)对骨形态形成蛋白-2的上调率





具体实施例方式以下实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR所确定。
实施例12-乙酰基(4-氟)苯并噻吩(40)的制备将乙硫醇30.45g(0.49mol)、氢氧化钠19.6g(0.49mol)和47ml水混合，搅拌1h，加入6-氟-2-氯苯甲醛50g(0.36mol)和四丁基溴化铵1.95g，回流4h，冷却，用二氯甲烷(150ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后得到黄色油状物6-氟-2-巯基苯甲醛79.44g，粗品用于下步反应。
将前步所得粗品6-氟-2-巯基苯甲醛10.0g(0.06mol)、氯代丙酮8.46g(0.09mol)和氧化钙0.85g混合，加热回流3h，冷却，加入50ml环己烷，吸虑，干燥，得浅黄色固体2-乙酰基(4-氟)苯并噻吩9.74g，(92％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.673(3H，s，-CH3CO)，7.049-7.263(2H，m，苯并噻吩环的5H，6H)，7.547(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.860(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例22-乙酰基(4-甲基)苯并噻吩(41)的制备以实施例1类似方法合成得到2-乙酰基(7-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.357(3H，s，-CH3)，2.615(3H，s，-CH3CO)，7.147-7.326(2H，m，苯并噻吩环的5H，6H)，7.628(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.901(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例32-乙酰基(5-甲氧基)苯并噻吩(42)的制备以实施例1类似方法合成得到2-乙酰基(5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.590(3H，s，-CH3CO)，3.804(3H，s，-OCH3)，6.880-6.867(1H，m，苯并噻吩环的6H)，7.315-7.331(1H，m，苯并噻吩环的4H)，7.705-7.892(1H，m，苯并噻吩环的7H)，8.021(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例42-苯并噻吩苯乙烯酮(24)的制备将氢氧化钠(0.063g，1.57mmol)溶于0.52ml水后，冰浴冷却，加入乙醇0.26g，在搅拌下加入2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)，后继续加入苯甲醛(0.13g，1.23mmol)，将反应物在室温搅拌1h，反应液旋干，残余物硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.15g(50％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.439-7.705(8H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环的4H，7H)，7.881-7.947(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.123(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例52-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮(79)的制备以实施例4类似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.103-7.326(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环的7H)，7.820-7.901(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.109(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例62-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮(80)的制备以实施例4类似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.359(3H，s，CH3)，7.206-7.458(6H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H)，7.592-7.629(m，1H，苯并噻吩环的7H)，7.796-7.872(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.209(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例72-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮(81)的制备以实施例4类似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.824(3H，s，OCH3)，7.219-7.521(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环6H)7.558-7.809(3H，m，苯并噻吩环的4H、7H和苯乙烯2H)，8.028(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例83-苯并噻吩苯乙烯酮(25)的制备以实施例4类似方法合成得到3-苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.422-7.554(6H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H)，7.646-7.679(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.862-7.914(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.383(1H，s，苯并噻吩环的2H)，8.775-8.801(1H，d，J＝7.8Hz苯乙烯2H)。
实施例92-苯并呋喃苯乙烯酮(27)的制备以实施例4类似方法合成得到2-苯并呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.314-7.762(12H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯2个H和苯并呋喃的5个H)，7.941-7.995(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
实施例103-吲哚苯乙烯酮(33)的制备以实施例4类似方法合成得到3-吲哚苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.280-7.463(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和吲哚的5H)，7.641-7.667(2H，m，吲哚的6H和7H)，7.811-7.862(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.023-8.031(1H，d，J＝5.4，吲哚的2H)，8.514-8.546(1H，m，吲哚的4H)，8.647(1H，s，NH)。
实施例113-乙酰吲哚苯乙烯胺(32)的制备以实施例4类似方法合成得到3-乙酰吲哚苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)3.051-3.360(2H，m，-CH3CO，5.522-5.266(1H，m，苯乙烯1H)，7.141-7.196(4H，m，苯环上的4个氢)，7.240-7.289(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.353-7.404(3H，m，、苯乙烯2H、吲哚的7H和苯环上的1个氢)，8.039(1H，s，吲哚的2H)，8.193-8.224(1H，m，吲哚的4H)。
实施例122-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮(23)的制备以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.338-7.542(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.778-7.809(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.891-7.943(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.111(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.254-8.306(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
实施例133-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮(26)的制备以实施例4类似方法合成得到3-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.323-7.558(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.749-7.778(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.888-7.917(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩环4H)，8.181-8.232(1H，d，J＝15.3Hz，苯乙烯2H)，8.383(1H，s，苯并噻吩环的2H)，8.779-8.808(1H，d，J＝8.7Hz苯并噻吩环7H)。
实施例142-苯并噻吩邻甲基苯乙烯酮(82)的制备以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩邻甲基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.401(3H，s，CH3)，7.109-7.461(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.552-7.607(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.854-7.961(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.024(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.154-8.205(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
实施例152-苯并噻吩对甲氧基苯乙烯酮(83)的制备以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩对甲氧基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.815(3H，s，OCH3)，6.892-7.324(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.607-7.861(3H，m，苯并噻吩环5H、4H和7H)，8.119(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.149-8.207(1H，d，J＝17.4Hz苯乙烯2H)。
实施例162-苯并呋喃邻氯苯乙烯酮(28)的制备以实施例4类似方法合成得到2-苯并呋喃邻氯苯乙烯酮。
1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.317-7.651(7H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并呋喃6H、7H)，7.674(1H，s，苯并呋喃环3H)，7.736-7.762(1H，m，苯并呋喃环7H)，7.816-7.850(1H，m，苯并呋喃环4H)，8.329-8.383(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
实施例173-吲哚邻氯苯乙烯酮(34)的制备以实施例4类似方法合成得到3-吲哚邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.297-7.463(7H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和吲哚的5H、6H)，7.732-7.763(1H，m，吲哚的7H)，8.009-8.017(1H，m，吲哚的2H)，8.158-8.209(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.514-8.543(1H，m，吲哚的4H)，8.636(1H，s，NH)。
实施例183-乙酰吲哚邻氯代苯乙烯胺(35)的制备以实施例4类似方法合成得到3-乙酰吲哚邻氯代苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)3.095-3.250(2H，m，-CH3CO)，5.659-5.701(1H，m，苯乙烯1H)，7.144-7.216(4H，m，苯环上的4个氢)，7.269-7.316(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.366-7.395(1H，m，吲哚的7H)，7.658-7684(1H，d，J＝7.8Hz，苯乙烯2H)，8.072(1H，m，吲哚的2H)，8.218-8.249(1H，m，吲哚的4H)。
实施例19噻吩苯乙烯酮(29)的制备以实施例4类似方法合成得到噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.182-7.210(1H，m，噻吩4H)，7.405-7.699(7H，m，苯环上的5个氢，苯乙烯1H和噻吩4H)，7.838-7.888(2H，m，苯乙烯2H和噻吩5H)。
实施例20噻吩邻氯苯乙烯酮(30)的制备以实施例4类似方法合成得到噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.181-7.470(5H，m，苯环上的4个氢，苯乙烯1H)，7.697-7.712(1H，d，J＝4.5Hz，噻吩3H)，7.730-7.763(1H，m，噻吩4H)，7.866-7.877(1H，d，J＝3.3Hz，噻吩5H)，8.203-8.258(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
实施例21呋喃苯乙烯酮(38)的制备以实施例4类似方法合成得到呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.592-6.610(1H，m，呋喃4H)，7.332-7.345(1H，d，J＝4.5Hz，呋喃3H)，7.397-7.672(7H，m，苯环上的5个氢，苯乙烯1H和呋喃5H)，7.860-7.912(1H，d，J＝15.6Hz，苯乙烯2H)。
实施例22呋喃邻氯苯乙烯酮(31)的制备以实施例4类似方法合成得到呋喃邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.600-6.618(1H，m，呋喃4H)，7.314-7.457(5H，m，苯环上的4个氢和苯乙烯1H)，7.664(1H，s，呋喃3H)，7.752-7.783(1H，m，呋喃5H)，8.243-8.298(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
实施例232-苯并噻吩乙酰酮(13)的制备将2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)和乙酸乙酯(0.273g，1.23mmol)加入到2ml无水乙醚中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.075g，3.15mmol)，冰浴反应30min后室温反应2h，反应结束后，加入约2ml无水乙醚，过滤，得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.173g(70％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，4.132(1H，s，烯H)，6.148(1H，s，烯H)，7.376-7.471(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.856-7.947(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，7.991(1H，s，苯并噻吩环3H)，15.608(1H，s，OH)。
实施例243-苯并噻吩乙酰酮(14)的制备以实施例23类似方法合成得到3-苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.180(3H，s，-CH3CO)，4.114(1H，s，烯H)，6.115(1H，s，烯H)，7.391-7.541(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.863-7.889(1H，d，J＝7.8Hz，苯并噻吩环4H)，8.114(1H，s，苯并噻吩环2H)8.576-8.605(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩环7H)，15.997(1H，s，OH)。
实施例252-苯并呋喃乙酰酮(10)的制备以实施例23类似方法合成得到2-苯并呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.229(3H，s，-CH3CO)，6.300(1H，s，烯H)，7.273(1H，s，烯H)，7.299-7.322(1H，m，苯并呋喃6H)，7.408-7.459(1H，m，苯并呋喃环5H)，7.475(1H，s，苯并呋喃环3H)，7.529-7.558(1H，d，J＝8.7Hz，苯并呋喃环7H)7.692-7.716(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃环4H)。
实施例262-噻吩乙酰酮(11)的制备以实施例23类似方法合成得到2-噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.128(3H，s，-CH3CO)，4.017(1H，s，烯H)，6.018(1H，s，烯H)，7.105-7.156(1H，m，噻吩环4H)，7.581-7.596(1H，m，噻吩环5H)，7.674-7.708(1H，m，噻吩环3H)，15.651(1H，s，OH)。
实施例272-呋喃乙酰酮(12)的制备以实施例23类似方法合成得到2-呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.143(3H，s，-CH3CO)，3.952(1H，s，烯H)，6.069(1H，s，烯H)，6.538-6.572(1H，m，呋喃环4H)，7.141-7.154(1H，m，呋喃环5H)，7.563-7.609(1H，m，呋喃环3H)，15.495(1H，s，OH)。
实施例282-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮(73)的制备以实施例23类似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，2.408(3H，s，CH3)，4.207(1H，s，烯H)，6.159(1H，s，烯H)，7.198-7.273(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.721-7.814(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.013(1H，s，苯并噻吩环3H)，15.590(1H，s，OH)。
实施例292-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮(72)的制备以实施例23类似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.146(3H，s，-CH3CO)，4.189(1H，s，烯H)，6.165(1H，s，烯H)，7.172-7.193(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.869-7.807(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.052(1H，s，苯并噻吩环3H)，16.028(1H，s，OH)。
实施例302-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮(74)的制备以实施例23类似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.153(3H，s，-CH3CO)，3.736(3H，s，OCH3)，4.192(1H，s，烯H)，6.175(1H，s，烯H)，7.164-7.181(1H，m，苯并噻吩环6H)，7.786-7.805(2H，m，苯并噻吩环4H和7H)，8.128(1H，s，苯并噻吩环3H)，16.067(1H，s，OH)。
实施例312-氯乙酰苯并噻吩(15)和2-二氯乙酰苯并噻吩(16)的制备将二氯亚砜(0.168g，1.25mmol)溶解于0.1ml四氯化碳，搅拌下滴入2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)的1ml四氯化碳溶液中，室温反应2h。旋干溶液后经硅胶柱层析分离后得到白色固体2-氯乙酰苯并噻吩0.09g(37.6％)和白色固体2-二氯乙酰苯并噻吩0.17g(60.8％)。
2-氯乙酰苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.704(2H，s，CH2)，7.419-7.538(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.886-7.942(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，8.055(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，7.434-7.561(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.897-7.973(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，8.290(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例322-氯乙酰苯并呋喃(17)和2-二氯乙酰苯并呋喃(18)的制备以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰苯并呋喃和2-二氯乙酰苯并呋喃。2-氯乙酰苯并呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.718(2H，s，CH2)，7.326-7.377(1H，m，苯并呋喃环的5H)，7.501-7.586(2H，m，苯并呋喃环的6H和7H)，7.665(1H，s，苯并呋喃环的3H)，7.733-7.758(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃环的4H)。
2-二氯乙酰苯并呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.707(1H，s，CH)，7.349-7.400(1H，m，苯并呋喃环的6H)，7.535-7.640(2H，m，苯并呋喃环的5H和7H)，7.756-7.784(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃环的4H)，7.852(1H，s，苯并呋喃环的3H)。
实施例332-氯乙酰噻吩(21)和2-二氯乙酰噻吩(22)的制备以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰噻吩和2-二氯乙酰噻吩。
2-氯乙酰噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.603(2H，s，CH2)，7.165-7.193(1H，m，噻吩环的4H)，7.727-7.744(1H，d，J＝5.1Hz，噻吩环的5H)，7.792-7.804(1H，d，J＝3.6Hz，噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.481(1H，s，CH)，7.199-7.227(1H，m，噻吩环的4H)，7.798-7.812(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩环的5H)，8.007-8.021(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩环的3H)。
实施例342-氯乙酰呋喃(19)和2-二氯乙酰呋喃(20)的制备以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰呋喃和2-二氯乙酰呋喃。2-氯乙酰呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.567(2H，s，CH2)，6.590-6.607(1H，m，呋喃环的4H)，7.328-7.342(1H，d，J＝4.2Hz，呋喃环的3H)，7.633(1H，s，呋喃环的5H)2-二氯乙酰呋喃1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，6.651-6.659(1H，m，呋喃环的4H)，7.507-7.518(1H，d，J＝3.3Hz，呋喃环的3H)，7.710(1H，s，呋喃环的5H)。实施例352-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(75)和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(76)的制备以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩。
2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.814(2H，s，CH2)，7.408-7.561(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.792-7.869(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.981(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.492(1H，s，CH)，7.309-7.535(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.882-7.957(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.108(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例362-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(77)和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(78)的制备以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩。
2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.751(3H，s，OCH3)，5.026(2H，s，CH2)，6.985-7.018(1H，m，6H)，7.364-7.751(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，7.892(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.852(3H，s，OCH3)，6.393(1H，s，CH)，7.208-7.317(1H，m，苯并噻吩环的6H)，7.529-7.801(1H，m，苯并噻吩环4H和7H)，7.968(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例372-羟乙基苯并噻吩(6)的制备将2-乙酰基苯并噻吩(0.2g，1.14mmol)加到四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合溶液中，水浴冷却下慢慢分批加入硼氢化钠(0.043g，1.14mmol)，反应0.5h，过滤，滤液中加入少量无水乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干后经硅胶柱层析分离后得到微黄色固体2-羟乙基苯并噻吩0.136g(67％)。1HNMR (CDCl3)δ，(ppm)1.652-1.672(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，2.045(1H，s，OH)，5.174-5.239(1H，m，CH)，7.193(1H，s，苯并噻吩环的3H)，7.278-7.366(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.703-7.734(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.806-7.829(1H，d，J＝6.9Hz，苯并噻吩环的4H)。
实施例383-羟乙基苯并噻吩(55)的制备以实施例37类似方法合成得到3-羟乙基苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.619(1H，s，OH)，1.667-1.690(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，5.267-5.332(1H，m，CH)，7.335-7.422(3H，m，苯并噻吩环的2H、5H和6H)，7.857-7.928(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)。
实施例392-羟乙基苯并呋喃(8)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基苯并呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.633-1.657(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.024(1H，s，OH)，4.995-5.060(1H，m，CH)，6.616(1H，s，苯并呋喃环的3H)，7.193-7.299(2H，m，苯并呋喃环的5H和6H)，7.452-7.477(1H，d，J＝7.5Hz，苯并呋喃环的7H)，7.534-7.558(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃环的4H)。
实施例402-羟乙基噻吩(7)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.084(1H，s，OH)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.975(2H，m，噻吩环的3H和4H)，7.229-7.250(1H，m，噻吩环的5H)。
实施例412-羟乙基呋喃(9)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.538-1.558(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.885(1H，s，OH)，4.856-4.923(1H，m，CH)，6.227-6.238(1H，m，呋喃环的4H)，6.328(1H，s，呋喃环的3H)，7.400(1H，s，呋喃环的5H)。
实施例422-羟乙基(4-甲基)苯并噻吩(69)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(4-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.526-1.542(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH3)，2.064(1H，s，OH)，2.364-2.380(3H，s，CH3)，4.921-5.027(1H，m，CH)，6.992-7.281(3H，m，苯并噻吩环的3H、5H和6H)，7.637-7.904(1H，m，苯并噻吩环的7H)。
实施例432-羟乙基(4-氟)苯并噻吩(70)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(4-氟)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.517-1.539(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH3)，2.079(1H，s，OH)，4.673-4.908(1H，m，CH)，7.085-7.624(3H，m，苯并噻吩环的3H、5H和6H)，7.657-7.849(1H，m，苯并噻吩环的7H)。
实施例442-羟乙基(5-甲氧基)苯并噻吩(71)的制备以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.048(1H，s，OH)，3.752(3H，s，OCH3)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.957(2H，m，苯并噻吩环的3H和6H)，7.340-7.806(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)。
实施例452-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(43)的制备向反应瓶中加入镁屑(6.07g，0.25mol)和16.2ml无水乙醚。然后在搅拌下滴加对甲基苄基氯(64.62g，0.25mol)溶于46.2ml无水乙醚的溶液，继续搅拌30min。接着加入37.5ml新纯制的二氧六环，将此混合物搅拌30min。然后向此悬浮液中滴加2-乙酰噻吩(35.2g，0.2mol)，加完后搅拌回流24h。保温后用冰浴冷却反应液，用20％冰冷氨水滴加入反应液中分解未反应完的格氏络合物。乙醚提取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离后得到产物2-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(11.2g，20％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.189(3H，s，-CH3)，2.539(3H，s，-COCH3)，3.796(2H，s，噻吩与苯环间的亚甲基)，6.882-6.931(4H，m，苯环上的4个氢)，7.025(1H，s，噻吩5H)，7.298(1H，s，噻吩3H)。
实施例462-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(44)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.531(3H，s，-COCH3)，2.797-2.872(4H，m，噻吩与苯环间的2个亚甲基)，7.025-7.368(6H，m，苯环上的4个氢和噻吩的2个氢)。
实施例472-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(45)的制备向配有回流冷凝器、滴液漏斗的三口反应瓶中，加入3-甲基噻吩(19.6g，0.2mol)和四氯化碳50ml，将反应物加热煮沸，在500W水银灯下照射，滴加经过浓硫酸干燥的溴(32.8g，0.2mol)，反应物冰水冷却后，用冰冷的碳酸氢钠溶液洗涤，再用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析分离后得到3-溴甲基噻吩(24.7g，70％)。
向反应瓶中加入3-溴甲基噻吩(20g，0.11mol)、醋酐(21.79g，0.21mol)和碘(0.049g，0.31mmol)，加热回流1.5h，冷却后，将反应混合物倾入18ml水中。用氯仿提取混合物，碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离后得到4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，70％)。
将4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，0.079mol)的20ml苯溶液滴加到搅拌着的三苯磷(21.78g，0.083mol)在75ml干苯溶液中。搅拌过夜，滤出季磷盐，用石油醚和苯洗涤。真空干燥得到固体季磷盐溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，85％)。
间甲氧基苯甲醛(9.11g，0.067mol)，溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，0.067mol)和二氯甲烷33.5ml，在剧烈搅拌下滴入33.5ml 50％氢氧化钠水溶液。继续搅拌30min反应结束。分出有机相，水洗，无水硫酸镁干燥有机相后柱层析分离后得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(12.3g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.548(3H，s，-COCH3)，3.691(3H，s，-OCH3)，6.701-7.096(6H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)，7.234-7.401(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例482-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(46)的制备以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.471(3H，s-COCH3)，3.782(6H，s，-OCH3)，6.217-6.702(5H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的3个氢)，7.504-7.610(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例492-乙酰-4-(4’-氨基-苯)呋喃(47)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-氨基苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.534(3H，s，-COCH3)，5.859(1H，s，NH2)，6.702-7.431(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例502-乙酰-4-(3’-氟-苯甲基)呋喃(48)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氟苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.514(3H，s，-COCH3)，3.806-3.827(2H，m，呋喃与苯环间的亚甲基)，6.802-7.120(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例512-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃(49)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.186(3H，s，-CH3)，2.502(3H，s，-COCH3)，2.762-2.817(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，6.972-7.086(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环的2个氢)。
实施例522-乙酰-4-苯乙烯呋喃(50)的制备以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-苯乙烯呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.497(3H，s，-COCH3)，6.867-6.982(2H，m，呋喃环与苯环间的2个烯氢)，7.198-7.406(7H，m，呋喃环的2个氢和苯环的5个氢)。
实施例532-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃(51)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.503(3H，s，-COCH3)，3.719(3H，s，-OCH3)，3.798-3.812(2H，m，呋喃与苯环间的亚甲基)，6.718-7.094(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例542-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(52)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.528(3H，s，-COCH3)，2.769-2.827(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，6.948-7.304(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环的2个氢)。
实施例552-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(53)的制备以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.539(3H，s，-COCH3)，3.726(3H，s，-OCH3)，6.721-7.109(6H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)，7.112-7.208(2H，m，呋喃的2个氢)。
实施例562-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(54)的制备以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.527(3H，s-COCH3)，3.758(6H，s，-OCH3)，6.224-6.713(3H，m，苯环上的3个氢)，6.897-6.923(2H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢)，7.108-7.213(2H，m，呋喃的2个氢)。
实施例572-羟乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(56)的制备以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩。将2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(0.5g，2.17mmol)加到四氢呋喃(4ml)和水(4ml)的混合溶液中，水浴冷却下慢慢分批加入硼氢化钠(0.082g，2.17mmol)，反应0.5h，过滤，滤液中加入少量无水乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干后经硅胶柱层析分离后得到微黄色固体2-羟乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩0.327g(65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.435-1-460(3H，m，-CH3CHOH)，2.132(3H，s，-CH3)，3.796(2H，s，噻吩与苯环间的亚甲基)，4.601-4.672(1H，m，-CH3CHOH)，5.010(1H，s，OH)，6.381(1H，s，噻吩3H)，6.468(1H，s，噻吩5H)，6.992-7.102(4H，m，苯环上的4个氢)。
实施例582-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(57)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氯代苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.472-1.484(3H，m，-CH3CHOH)，2.614-2.780(4H，m，噻吩与苯环间的2个亚甲基)，4.517-4.602(1H，m，-CH3CHOH)，5.307(1H，s，OH)，6.376(1H，s，噻吩3H)，6.467(1H，s，噻吩5H)，7.005-7.123(4H，m，苯环上的4个氢)。
实施例592-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(58)的制备以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩。
以实施例57类似方法将2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩还原得到2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.496(3H，m，-CH3CHOH)，3.726(3H，s，-OCH3)，4.621-4.659(1H，m，-CH3CHOH)，5.420(1H，s，OH)，6.527-6.543(2H，m，噻吩的2个氢)，6.687-7.095(6H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)。
实施例602-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(59)的制备以实施例58类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.473-1.486(3H，m，-CH3CHOH)，3.792(6H，s，-OCH3)，4.597-4.615(1H，m，-CH3CHOH)，5.581(1H，s，OH)，6.230-6.921(5H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的3个氢)，7.012-7.215(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例612-羟乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃(60)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.479-1.490(3H，m，-CH3CHOH)，4.792-4.912(1H，m，-CH3CHOH)，5.021(1H，s，OH)，6.023(1H，s，NH2)，6.317-7.253(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例622-羟乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃(61)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.495(3H，m，-CH3CHOH)，3.795-3.816(2H，s，苯环和呋喃环之间的亚甲基)，4.891-4.927(1H，m，-CH3CHOH)，5.172(1H，s，OH)，6.023(1H，s，呋喃环的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例632-羟乙基-4-苯乙基呋喃(62)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-苯乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.478-1.485(3H，m，-CH3CHOH)，2.817-2.885(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，4.898-4.932(1H，m，-CH3CHOH)，5.167(1H，s，OH)，6.036(1H，s，呋喃环的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例642-羟乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃(63)的制备以实施例58类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.496(3H，m，-CH3CHOH)，2.419(3H，s，-CH3)，4.735-4.894(1H，m，-CH3CHOH)，5.169(1H，s，OH)，6.317(1H，s，呋喃环的3H)，6.927-6.996(2H，m，呋喃环与苯环间的2个烯氢)，7.175-7.364(6H，m，呋喃环的2个氢和苯环的4个氢)。
实施例652-羟乙基-4-(4’-氯苯)呋喃(64)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-氯苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.468-1.482(3H，m，-CH3CHOH)，4.821-4.920(1H，m，-CH3CHOH)，5.035(1H，s，OH)，6.318(1H，s，呋喃环的3H)，7.334-7.765(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的1个氢)。
实施例662-羟乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃(65)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.479-1.498(3H，m，-CH3CHOH)，3.701-3.729(3H，s，-OCH3)，3.802-3.825(2H，s，苯环和呋喃环之间的亚甲基)，4.769-4.915(1H，m，-CH3CHOH)，5.178(1H，s，OH)，6.134(1H，s，呋喃环的3H)，6.758-7.024(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例672-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(66)的制备以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.498(3H，m，-CH3CHOH)，2.836-2.897(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，4.792-4.927(1H，m，-CH3CHOH)，5.179(1H，s，OH)，6.038(1H，s，呋喃环的3H)，7.009-7.324(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例682-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(67)的制备以实施例59类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.499(3H，m，-CH3CHOH)，3.734(3H，s，-OCH3)，4.782-4.896(1H，m，-CH3CHOH)，5.208(1H，s，OH)，6.709-7.213(8H，m，呋喃的2个氢，呋喃与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)。
实施例692-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(68)的制备以实施例59类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.489-1.507(3H，m，-CH3CHOH)，3.783(6H，s，-OCH3)，4.824-4.912(1H，m，-CH3CHOH)，5.283(1H，s，OH)，6.243-7.028(7H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢，苯环上的3个氢和呋喃的2个氢)。
实施例70促进骨形态形成蛋白-2(BMP-2)表达方面的测定用已构建好的上调BMP-2筛选模型，质粒PYJ瞬时转染MC3T3E1细胞，具体过程为将100μL/孔适量浓度的MC3T3E1细胞在96孔无菌塑料培养板内培养8h，用25μL/孔无血清无双抗DMEM培养基稀释适量PYJ质粒DNA于无菌离心管中，在另一个无菌离心管中用25μL/孔无血清无双抗DMEM培养基稀释0.5μL/孔LF2000 Reagent，在5min之内，将上述两管合并混匀，室温下再孵育20min，将混合后的转染悬液加到上述96孔板内，每孔50μL，充分混匀后将96孔板置于37℃二氧化碳培养箱内，培养一定时间然后加入适量浓度的药物作用细胞后再进行荧光检测；具体检测过程如下弃去96孔板中的培养基，用200μL/孔的PBS(pH 7.0)轻轻漂洗细胞后，完全弃去PBS，加入25μL/孔的1×PLB，室温下振摇15min，使细胞完全裂解，将裂解液完全吸出到荧光分析用96孔白板相应孔内，加入70μL/孔的分析试剂LARII于分析用白板内后，立即(5min内)将分析用白板置于Galaxy分光光度计内；检测条件为无激发光波长，发射光波长为empty，Positioning delay为1.0，Number of intervals为1，Interval time为1.0s，设置仪器读数前要振摇模式，振摇直径为1毫米，利用设置的阳性对照、空白对照以及相关的数据和计算公式，计算样品的上调率。
权利要求
1.一组具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的五元不饱和杂环化合物，其结构如通式(1)所示 其中X是O或S或NR5；R1和R2独立的是H、CH3CO、CH3CHOH、一卤代乙酰基、二卤代乙酰基、腈基、CH3COCH2CO、或R6C6H4CHCHCO；R3、R4分别是H、R14C6H4CHCH、R15C6H4(CH2)n、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R5是H、CH3CO或R6C6H4CHCHCO；R6是H、卤素、烃基或烃氧基；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R14是H、卤素、烃基或烃氧基；R15是H、卤素、烃基或烃氧基；n＝0-3式(I)所示化合物中，X优选的是O和S，R1和R2优选的是乙酰基、卤代乙酰基和苯基丙烯酰基，R3、R4优选的是H、苯并和卤素取代或烃氧基取代苯并，R6优选的是H、卤素、烃基或烃氧基，R7优选的是H、卤素或烃氧基。
2.制备权利要求1通式(I)中一组新化合物的方法，其特征在于A、具有2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物结构特征时，所说方法包括如下步骤将乙醇或乙硫醇加入强碱水溶液中，搅拌，加入取代邻氯苯甲醛(II)和四丁基溴化铵，回流，所得产物与氯代丙酮回流反应后分离得到目标物(III)， 其中X＝O或S；R1是CH3CO；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；B、具有五元不饱和杂环化合物的取代苯基丙烯酰化衍生物结构特征时，所说方法包括如下步骤向强碱的水溶液中，低温加入质子溶剂，继续低温加入五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代或未取代的苯甲醛，室温反应后分离得到目标物(V)和(VI)， 其中X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8、R9是H或CH3CO；R10是H、卤素、烃基或烃氧基；C、具有五元不饱和杂环化合物的取代乙酰乙酰化结构特征时，所说方法包含如下步骤将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代乙酸乙酯在无水乙醚中，低温下加入强碱，反应后即得目标物(VII)或(VIII)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8和R9独立的是H或CH3CO；R11是H、卤素、烃基；D、具有五元不饱和杂环化合物的一氯代乙酰或多氯代乙酰结构特征时，所说方法包含如下步骤室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和二氯亚砜在氯仿中反应即得目标物(IX)或(X)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8和R9独立的是H或CH3CO；R12和R13独立的是H、氯，或同时是氯；E、具有五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基化结构特征时，所说方法包含如下步骤室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应即得目标物(XI)或(XII)， 其中，X＝O或S或NH；R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；R7是H、卤素、烃基或烃氧基；R8和R9独立的是H或CH3CO；F、具有五元不饱和杂环化合物的2-乙酰-4-取代苯乙烯和2-羟乙基-4-取代苯乙烯结构特征时，所说方法包含如下步骤3-甲基五元不饱和杂环化合物(i)在水银灯下照射，与氯气反应得到3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(ii)，(ii)与醋酐加热回流得到2-乙酰3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(iii)，(iii)在强碱作用下三苯磷反应，得到的季磷盐在强碱作用下与取代苯甲醛反应得到目标物(vi)，(vi)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应即得目标物(vii)， 其中X＝O或S或NH；R14是H、卤素、烃基或烃氧基；G、具有五元不饱和杂环化合物的2-乙酰-4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物和2-羟乙基4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物结构特征时，所说方法包含如下步骤2-乙酰五元不饱和杂环化合物(viii)在无水乙醚和二氧六环溶液中与取代的苯溴化镁回流得到目标物(ix)，(ix)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应即得目标物(x)， 其中X＝O或S或NH；R15是H、卤素、烃基或烃氧基；n＝0-3。
3.如权利要求1所述化合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
4.如权利要求1所述化合物的药物组合物，其特征在于它以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体。
5.权利要求4所述药物组合物，其优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
6.如权利要求4所述组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
7.权利要求1通式(1)中化合物2-乙酰苯并噻吩、2-乙酰噻吩、2-乙酰苯并呋喃、2-乙酰呋喃、3-乙酰苯并噻吩、3-乙酰吲哚在上调骨形成蛋白BMP-2表达活性和制备治疗骨质疏松药物中的应用。
8.如权利要求4所述药物组合物，其各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
全文摘要
本发明涉及一组具有上调骨形成蛋白BMP－2表达活性的五元不饱和杂环化合物，其抗骨质疏松作用，其药物组合物及其制备方法，体外活性结果显示，本发明化合物尤其是其中的噻吩和苯并噻吩化合物表现出了对骨形成蛋白BMP－2表达的明显上调作用，为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松药物奠定了基础。
文档编号C07D207/323GK1807411SQ20061000811
公开日2006年7月26日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者李卓荣, 张月琴, 刘宗英, 司书毅, 杨兆勇, 邵华一, 杨隽 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所