专利名称：制备二羟基酸HMG－CoA还原酶抑制剂的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法。
背景技术：
二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂也称为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA，HMG-CoA)，是一类新型降血脂药物，目前为临床防治动脉粥样硬化首选药。
自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀类药物已发展至第三代。目前国际上常用的他汀类药物有5种(按问世先后顺序)洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而前不久还在国际市场上使用的调脂作用强大、服用剂量仅微克级的西立伐他汀(cerivastatin)，因与贝特类降脂药合用造成横纹肌溶解而导致死亡的严重不良反应事件频频发生，世界上一些国家及我国相继停止使用。新的他汀类药物——Astrazeneca公司的罗伐他汀(rosuvastatin，ZD4522)也已经上市，其降脂作用强大，单独使用超过所有其他他汀类药物，号称“超级他汀”。日本研制的伊他伐他汀(itavastatin，NK-104)也是一种高效降脂药，主要以原形代谢，尚未上市。他汀类药物高效、安全，为降脂药物中的首选药物。
第一个他汀类药物洛伐他汀是从霉菌培养物中分离出来的，普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学结构的改进。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG-CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400～1200倍，因此无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，因而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，疗效、不良反应、耐受性等只是程度上稍有差异。氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，结构与以上3种他汀药有明显不同，它是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低，均显示有量效关系。
他汀类药物由于结构复杂，合成比较困难，现有技术中有许多合成方法，但都存在收率低，步骤长，成本高，操作困难等缺陷，本发明提供一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法，解决了这些问题。
发明内容
本发明提供一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法，该方法通过制备重要的中间体，结构式I的化合物来实现的。
因此，本发明提供一种有用的中间体，结构如下的式I化合物 其中R为 Ra代表氢，C1～C6的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，坏丙基，异丁基，叔丁基等，优选甲基，乙基，叔丁基，最优选叔丁基。
Rb，Rc分别代表氢，C1～C4的烷基或C3～C6环状烷基，优选甲基，乙基或环丙基，环己基，最优选甲基。
式I化合物经过本发明步骤3的反应步骤得到终产物二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明所述二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂包括他们的酯，盐，酸，游离酸等。
为此，本发明提供式I化合物的制备方法，该方法包括以下步骤步骤1将初始化合物R-CH2OH经氧化反应得到化合物R-CH(＝O)，其中R代表同上。
所述初始化合物R-CH2OH是已知化合物，可以通过US5260440中技术制备得到。
所述氧化反应的反应条件为采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)，反应底物和氧化剂摩尔配比选择在1∶1至1∶1.5之间，反应温度0～50℃之间，优选0～25℃。该反应在烃类或卤代烃溶剂中进行，如苯，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷等，在这里我们优选二氯甲烷。
步骤2将所得化合物R-CH(＝O)与式(II)化合物反应制备式(I)， 其中R代表同上，Ra，Rb，Rc代表同上。
R1，R2彼此独立的代表C1-C7的烷基或C6～C12的芳基如苯基，甲苯基，二甲苯基，联二苯基等。优选的为甲基，乙基，苯基，甲苯基，最优选的为甲基。
反应条件为，采用了LiCl和有机碱如三乙胺，反应温度-10～30℃，该反应在醚类溶剂或卤代烃溶剂中进行，例如四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷等，我们优选二氯甲烷。醛和有机磷酸酯摩尔配比选择在1∶1至1∶2之间。
其中式(II)化合物是由式(III)化合物经(R1O)(R2O)P处理得到的
其中X1代表卤素原子，如F，Cl，Br，I，R1，R2，代表同上。
在这里我们将两种原料在烃类溶剂如甲苯中回流反应得到式(II)。
式(III)化合物是已知化合物，可以按美国专利US5278313中阐述的方法得到，如以下方法以式(IV)所述的化合物为起始原料还原为式(V)所述的化合物 将式(V)所述的化合物在酸性条件下与(Va)或(Vb)或(Vc)反应得到式(III)所述的化合物
X1为卤素原子，Ra为氢，烷基或芳基，优选烷基，例如叔丁基。RbRc为氢，烷基或环状烷基，R5，R6为烷基。
步骤3式(I)化合物按已知的方法得到以下有用的二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂a用酸处理得到下式二羟基羧酸酯 b用碱处理得到下式药效上可以接受的盐，二羟基羧酸盐 c用酸处理得到下式二羟基酸 d将游离酸氢化得到下式饱和游离酸 所述已知的方法可以参考文献WO01/60804，WO01/49014，或根据本发明实施例中的方法实现。
以上步骤制备式(I)化合物的方法可以通过下列制备瑞舒伐他汀钙(ZD-4522)的反应式加以更详细的说明。
瑞舒伐他汀钙(ZD-4522)本发明的方法，与现有技术相比，优点在于，收率高，易操作，条件温和，高手性纯度合成得到目标产物，环境污染小，反应步骤少，成本低，能够大规模生产。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以制备瑞舒伐他汀钙(ZD-4522)化合物(H)为实例。
实施例1化合物(B)4-(4-氟苯)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛的制备向干燥的二氯甲烷300ml加入氯铬酸吡啶盐(PCC)28.0g，无水乙酸钠24.6g，搅拌，20℃下滴加化合物(A)[4-(4-氟苯)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]甲醇35.3g和200ml二氯甲烷配制的溶液，搅拌1h，过滤，滤液1N盐酸500ml，1N NaOH 500ml，饱和食盐水500ml洗涤，无水硫酸镁干燥，减压脱除二氯甲烷，残余物柱层析，洗脱剂二氯甲烷，得结晶目标产物29.1g(收率82.9％)。
实施例2化合物(D)的制备甲苯200ml加入亚磷酸三甲酯13.0g，升温至回流，滴加化合物(C)2-[(4R，6S)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯32.3g和甲苯200ml配制的溶液，回流反应3h，减压脱除甲苯，加入水500ml，氯仿200ml×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压脱除氯仿，残余物柱层析，洗脱剂乙酸乙酯，得目标产物31.7g(收率90.1％)。
实施例3化合物(E)的制备氩气保护下向干燥的二氯甲烷300ml加入LiCl 15.3g，化合物(D)42.2g，搅拌，0℃滴加三乙胺12.2g，滴毕接着滴加化合物(B)35.1g和二氯甲烷200ml配制的溶液，20℃搅拌1h，向反应液中加入饱和氯化铵溶液300ml，分层，水相二氯甲烷200ml×2提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压脱除二氯甲烷，残余物柱层析，洗脱剂(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得目标产物40.7g(收率70.5％)。
实施例4化合物(F)的制备80％醋酸水溶液2500ml加入化合物(E)57.8g，室温搅拌20h，得澄清溶液，减压脱除溶剂至干，残余溶剂用甲苯250m1×3共沸除去，得白色粉沫状固体53.7g(收率100.0％)。
实施例5瑞舒伐他汀钙-化合物(H)的制备氩气保护下，乙腈700m加入化合物(F)53.7g，加入1N NaOH 1000ml，室温反应lh，减压脱除乙腈，残余物加入水3000ml稀释，室温下滴加1M CaCl2溶液900ml，搅拌2h，抽滤，真空干燥得白色目标产物化合物(H)40.3g(收率80.7％)。
权利要求
1.结构如下的式(I)化合物 其中R为 Ra代表氢，C1～C6的烷基，Rb，Rc分别代表氢，C1～C4的烷基或C3～C6环状烷基。
2.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于经过以下步骤步骤1将初始化合物R-CH2OH经氧化反应得到化合物R-CH(＝O)，其中R代表同权利要求1。步骤2将所得化合物R-CH(＝O)与式(II)化合物反应制备式(I)， 其中R代表同权利要求1，Ra，Rb，Rc代表同权利要求1。R1，R2彼此独立的代表C1-C7的烷基或C6～C12的芳基。
3.权利要求2的制备方法，其特征在于其中式(II)化合物是由式(III)化合物经(R1O)(R2O)P处理得到的 其中X1代表卤素原子，R1，R2，代表同权利要求2。
4.权利要求2的制备方法，其特征在于步骤1的反应条件为采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐，反应底物和氧化剂摩尔配比在1∶1至1∶1.5之间，反应温度在0～50℃之间，该反应在烃类或卤代烃溶剂中进行；步骤2的反应条件为，采用LiCl和有机碱如三乙胺，反应温度-10～30℃，该反应在醚类溶剂或卤代烃溶剂中进行，醛和有机磷酸酯摩尔配比在1∶1至1∶2之间。
5.权利要求3的制备方法，其特征在于反应条件为将两种原料在烃类溶剂中回流得到式(II)。
6.权利要求2或3之一的制备方法，其特征在于其中的R代表以下基团 Ra代表氢、甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，环丙基，异丁基或叔丁基；Rb，Rc分别各自代表氢、甲基、乙基、环丙基或环己基；R1，R2彼此独立的代表甲基、乙基、苯基、甲苯基。
7.权利要求6的制备方法，其特征在于其中Ra代表叔丁基；Rb，Rc分别各自代表甲基；R1，R2彼此独立的代表甲基。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于步骤1的反应条件为采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐，反应底物和氧化剂摩尔配比在1∶1至1∶1.5之间，反应温度0～25℃，该反应在二氯甲烷溶剂中进行；步骤2的反应条件为，采用LiCl和三乙胺，反应温度-10～30℃，该反应在二氯甲烷溶剂中进行，醛和有机磷酸酯摩尔配比在1∶1至1∶2之间。
9.权利要求1的化合物在制备以下化合物中的应用。a用酸处理得到的下式二羟基羧酸酯 b用碱处理得到的二羟基羧酸盐 c用酸处理得到的二羟基酸 d将游离酸氢化得到的饱和游离酸
10.权利要求9的应用，其特征在于，得到的化合物是 其中的R代表以下基团，M+代表钙离子。
全文摘要
本发明提供制备式(I)的方法，Ra为氢，烷基，优选烷基，R
文档编号C07D239/42GK1821242SQ20061000755
公开日2006年8月23日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者王思清, 吴宾, 徐树行 申请人:亚邦化工集团有限公司, 常州市亚邦医药研究所有限公司