专利名称：3－甲氨基哌啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型广谱抗菌药巴洛沙星的关键中间体3-甲氨基哌啶的制备方法。
背景技术：
巴洛沙星的化学正式名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其英文名称为balofloxacin，是由日本中外制药株式会社与韩国choongwae公司共同开发的转型广谱抗菌药，于2002年3月首次在韩国上市。本品对G+和G-以及厌氧菌具有广谱抗菌作用，对肺炎链球菌、肺炎杆菌、肺支原体、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌有很强的抗菌活性，临床主要用于敏感性引起的呼吸道、消化道、泌尿道以及骨骼和软组织感染。
3-甲氨基哌啶是目前合成巴洛沙星的一种十分关键的医药中间体。
刘明亮等人(中国医药工业杂志，2004，35(7)385-388)，以α-丁内酯为原料，经8步反应制得3-甲氨基哌啶，收率仅11.5％。该工艺工程较长且收率低。
Clark JW等人(J.chem. Soc，1956，77442-446)，以3-氨基吡啶为原料，经过酰化、甲基化反应、高压氢化还原得到3-甲氨基哌啶。该工艺存在成本较高，操作繁琐等不足。
Crochet RA等人(Synthesis，1974，155-56)以3-氨基吡啶为原料，与原甲酸三甲酯反应，再经硼氢化钠还原，高压氢化还原获得。
该路线存在反应不彻底，副产物多，分离纯化困难等不足。
合成路线如下 以上三条路线均存在不足，极有必要对其工艺进行进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤少、成本较低、成品易于分离纯化的3-甲氨基哌啶的制备方法。该制备方法所获得的产品3-甲氨基哌啶可用于合成巴洛沙星。
实现本发明目的的技术方案是3-甲氨基哌啶的制备方法，由-卤代吡啶与甲胺的水溶液和醇溶液，进行氨化反应，反应可在催化剂作用下进一步反应得3-甲氨基吡啶，再经人们所共知的催化还原反应制得3-甲氨基哌啶。
在上述制备方法中，所述氨化反应的温度为50～250℃，反应时间为6～8h。
在上述制备方法中，3-卤代吡啶、氨化剂及催化剂的比例为1∶(1.0～20)∶(0.1～2)。
在上述制备方法中，3-卤代吡啶为3-氟吡啶、3-氯吡啶、3-溴吡啶、3-碘吡啶。因3-溴吡啶的反应活性适中，优选为3-溴吡啶。
在上述制备方法中，所用的氨化剂为甲氨水溶液、甲胺的各类醇溶液。因甲胺水溶液价廉，优选为甲胺水溶液。
在上述制备方法中，氨化催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、硫酸铜、碳酸铜。因硫酸铜价廉、水溶性和反应活性好，故催化剂优选硫酸铜。
上述各步反应总的方程式如下 为了进一步理解本发明，将本发明所涉及的合成步骤及其相关合成的步骤描述如下一、3-甲氨基吡啶(B)的制备
在高压釜中一次加入3-卤吡啶(A)、甲胺溶液和催化剂加热进行胺化反应后，冷却到室温。放料，减压浓缩，加入氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，脱去溶剂，减压蒸馏得到3-甲氨基吡啶(B)。
甲胺溶液可用甲胺水溶液和甲胺醇溶液。因甲胺水溶液价廉，使用方便，故优选甲胺水溶液。催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、硫酸铜、碳酸铜。因硫酸铜价廉，水溶性好，故催化剂优选硫酸铜。
二、3-甲氨基哌啶(C)的制备 将B溶解在无水甲醇中，加入高压釜中，再加入Pd/C高温高压下氢化数小时后，降到室温，滤除催化剂，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗2次，分去水相，将有机相用无水硫酸钠干燥，常压蒸馏脱去二氯甲烷，加入石油醚，析晶、过滤、干燥得3-甲氨基哌啶。
三、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-二乙酸根合硼(E) 在四口反应瓶中，一次加入硼酸、乙酸酐，在室温下搅拌30分钟，缓慢加热到回流，缓慢滴加1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸已酯(D)，回流反应4h，降到常温，加入冰水搅拌，析晶、洗涤、干燥得白色固体(E)。
四、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸(巴洛沙星)的制备 将中间体(C)、中间体(E)、乙腈和三乙胺置于反应瓶中，室温下搅拌24h，将反应液浓缩，再加入95％的乙醇和三乙胺回流3h，冷却到室温，过滤析出淡黄色晶体，用乙睛重结晶，得到白色晶体(E)。
本发明的技术效果由于本发明在由3-卤代吡啶为起始原料，经胺化、还原两步得到巴洛沙星关键中间体3-甲氨基哌啶。本发明大大缩短了反应步骤，路线中所用的原料均价廉易得，显著降低了3-甲氨基哌啶的生产成本，简化了工艺操作。在氨化反应中采用了催化氨化，使收率得到了进一步提高。
综上所述表明，本发明具有反应步骤少、成本低、操作安全简便、收率高等优点，更适于工业化生产。
具体实施方案以下结合实施例，对本发明做进一步具体描述，但并不局限与此。
实施例11、3-甲氨基吡啶(B)的制备(1)在2L的高压釜中加入3-溴吡啶250g(1.49mol)，甲胺水溶液(30％)1200ml(12mol)和硫酸铜24.1g(0.1mol)，加热到200℃，压力4MPa，恒温12h，冷却放料，减压浓缩反应液后，加入40％的氢氧化钠溶液200ml，用二氯甲烷1000ml分3次萃取，无水硫酸钠干燥后回收溶剂。余物经减压蒸馏，收取133-134℃(15mmHg)馏分，得无色油状液体142g，收率88.4％。
(2)在2L的高压釜中加入3-溴吡啶250g(1.49mol)，甲氨水溶液(30％)1200ml(12mol)，加热到200℃，压力4MPa，恒温12h，冷却放料，减压浓缩反应液后，加入40％的氢氧化钠溶液200ml，用二氯甲烷1000ml分3次萃取，无水硫酸钠干燥后回收溶剂。余物经减压蒸馏，收取133-134℃(15mmHg)馏分，得无色油状液体126g，收率78.4％。
(3)在2L的高压釜中加入3-溴吡啶250g(1.49mol)，甲胺乙醇溶液(25％)1500ml(12mol)，加热到160℃，压力4MPa，恒温12h，冷却放料，减压浓缩反应液后，加入40％的氢氧化钠溶液200ml，用二氯甲烷1000ml分3次萃取，无水硫酸钠干燥后回收溶剂。余物经减压蒸馏，收取133-134℃(15mmHg)馏分，得无色油状液体132g，收率82.1％。
实施例22、3-甲氨基哌啶的制备在2L的高压釜中，加入3-甲氨基吡啶(B)108g(1mol)，加入Pd/C催化剂40g，乙醇1200ml，在120℃，20MPa下进行还原反应24h，冷却后滤出催化剂，滤液回收溶剂。减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗2次，分去水相，将有机相用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏脱去二氯甲烷，加入石油醚，析晶、过滤、干燥得白色固体8.5g，收率78％。
权利要求
1.3—甲氨基哌啶的制备方法，以3—卤代吡啶为起始原料，经催化氨化和催化还原反应制得。其特征在于所述氨化反应可以使用催化剂，也可以不使用催化剂。
2.根据权利要求1所述的3—甲氨基哌啶的制备方法，其特征在于所述起始原料为3—卤代吡啶。
3.根据权利要求1所述的3—甲氨基哌啶的制备方法，其特征在于氨化反应所用的氨化剂为甲胺水溶液和甲胺醇溶液。
4.根据权利要求1所述的3—甲氨基哌啶的制备方法，其特征在于所述的催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、硫酸铜和碳酸铜。
全文摘要
本发明涉及广谱抗菌式巴洛沙星的关键中间体3－甲氨基哌啶的制备方法。以3－卤代吡啶为超始原料，经催化氨化和催化还原反应制得。本合成方法为全新路线，与其它合成方法相比，具有原料易得，收率高，成本低，操作安全简便等特点，非常适合工业化生产。
文档编号C07D211/56GK101070303SQ20061004013
公开日2007年11月14日 申请日期2006年5月9日 优先权日2006年5月9日
发明者石卫兵, 颜文革, 郭彦彰, 张虹 申请人:亚邦化工集团有限公司