专利名称：生产氨基酸二盐酸盐的直接方法
技术领域：
本发明涉及一种制备无菌一水合二盐酸头孢吡肟的方法。
美国专利4910301(11栏)和它的相关专利(例如US4994451)描述了从硫酸头孢吡肟制备一水合二盐酸头孢吡肟。该方法包括沉淀硫酸盐，其作为一种纯化合成获得的头孢吡肟的方法，随后转换成两性离子，和通过用盐酸酸化和用丙酮稀释直到一水合二盐酸盐沉淀完全而从两性离子到一水合二盐酸头孢吡肟的转变。已经令人惊讶地发现上述过程可通过取消合成获得的硫酸头孢吡肟的沉淀代之直接沉淀一水合二盐酸头孢吡肟来简化。在这方面，包含合成获得的头孢吡肟的水溶液用碳脱色，过滤，用水和甲醇洗涤，然后用浓盐酸酸化以通过用丙酮稀释而结晶成前述的二盐酸盐。这样获得的二盐酸盐溶解于甲醇或水、无菌过滤并逐滴加入到丙酮中。通过过滤包含丙酮和甲醇或丙酮和水的悬浮液得到无菌产品。
特别地，本发明方法的特征在于合成获得的头孢吡肟的溶液用碳脱色，在15°到30℃之间的温度下用浓盐酸处理成pH0.4-0.6，然后允许结晶15-60分钟，随后通过添加水混溶性的有机溶剂在20°-30℃下稀释历经60-90分钟直到粗制一水合二盐酸头孢吡肟完全沉淀，然后将其滤出，在15°-25℃下再溶解于选自由甲醇和水组成的组的溶剂，无菌过滤，用先前用过的同样的有机溶剂稀释历经30-60分钟，以促使结晶，最后用同样的溶剂再稀释历经90-150分钟以完成无菌一水合二盐酸头孢吡肟的结晶过程，其被滤出，用丙酮洗涤和在真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之间。因此显然本发明的方法提供了一些值得考虑的优点，比如工作时间上明显的减少，没有硫酸钠要处理，因为没有使用硫酸使得最终产品中不存在灰分。同样注意到通过共同使用非常纯的合成用原料和非常仔细及注意的过程监控，能获得如此纯的最后合成水溶液，以致于能够使一水合二盐酸头孢吡肟获得这样的纯度，使最后合成水溶液的简单的无菌过滤能够使无菌一水合二盐酸头孢吡肟沉淀，因而避免了第二步的纯化和灭菌，并具有增加10％的巨大的产量优点，它被添加到两个上述步骤中已经显示的本方法的优点中。
一个进一步且未预料到的优点是事实上根据本发明方法制备的无菌一水合二盐酸头孢吡肟，呈现出密度几乎两倍于根据已知方法获得的无菌一水合二盐酸头孢吡肟。这个事实显示了确实的优点，因为易化了过滤和洗涤，正如易化了其分配入无菌容器，在分配入用于临床实践的无菌容器之前，无菌产品在库房和运输中占用较少的空间。
现在结合下面的实施例将详细描述以上概述的方法。
实施例1粗制一水合二盐酸头孢吡肟合成获得的290富液包含大约65g作为内盐的头孢吡肟，用1.5g碳在环境温度下搅拌20分钟脱色。将混合物过滤和用43ml水和10ml甲醇洗涤。随着逐滴加入浓盐酸(91.5g)在25°和30℃之间继续搅拌。混合物然后被种晶和允许结晶30分钟。通过在25℃下逐滴加入丙酮(3.31)历经60分钟完成结晶。滤出产物，用丙酮洗涤和40℃下真空干燥。产率74g粗制一水合二盐酸头孢吡肟，在原核上等于理论值的90％，纯度84.7％。
实施例2无菌一水合二盐酸头孢吡肟20g粗制一水合二盐酸头孢吡肟在环境温度下溶解于甲醇(85ml)。得到的溶液无菌过滤然后维持在18°和22℃之间，搅拌下历经45分钟逐滴加入丙酮(50ml)。混合物被种晶和允许结晶2小时；历经2小时加入另外的丙酮(450ml)，然后滤出产品，用丙酮洗涤和在45℃下真空干燥至K.F.在3.0％和4.5％之间。
产率18.6g无菌一水合二盐酸头孢吡肟，相对粗制产品等于理论值的93％。获得的产品密度为0.55g/ml，而在同样条件下根据已知技术制备的样品的密度小于0.3g/ml。
通过溶解粗制一水合二盐酸头孢吡肟于水而不是甲醇，并用由非常纯的原料得到的最终合成水溶液，能获得叠加的结果，然后通过小心谨慎地实施合成，得到在原核上90％产率的无菌一水合二盐酸头孢吡肟。
根据已知方法而实施获得的产率是在原核上90％的硫酸头孢吡肟，而随着硫酸头孢吡肟转换成无菌一水合二盐酸头孢吡肟，获得90％产率因此明显的是尽管在方法的第一步中已知技术和本发明方法之间存在精确相等，但是假如根据本发明实施，则在第二也即最后步骤中获得在产率上清楚的增长(3％)。除了晶体密度的不同和根据本发明方法获得的产品无灰分外，在分析水平上未发现两种产品之间的不同。
权利要求
1.一种生产无菌一水合二盐酸头孢吡肟的方法，其特征在于合成获得的头孢吡肟溶液用碳脱色，在15°和30℃之间的温度下用浓盐酸处理成pH0.4-0.6，然后允许结晶15-60分钟，随后在20°-30℃下历经60-90分钟通过加入水混溶性有机溶剂稀释直到粗制一水合二盐酸头孢吡肟完全沉淀，然后将其滤出，在15°-25℃下再溶解于选自由甲醇和水组成的组的溶剂，无菌过滤，历经30-60分钟用已经用过的同样的有机溶剂稀释以促使结晶，最后再用同样的溶剂稀释历经90-150分钟以完成无菌一水合二盐酸头孢吡肟的结晶，将其滤出，用丙酮洗涤和真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之间。
2.一种生产无菌一水合二盐酸头孢吡肟的方法，其特征在于合成获得的特别纯的头孢吡肟水溶液用碳脱色，无菌过滤，在15°和30℃之间的温度下用浓盐酸处理成pH0.4-0.6，然后允许结晶15-60分钟，随后在20°-30℃下历经60-90分钟通过加入水混溶性有机溶剂稀释直到无菌一水合二盐酸头孢吡肟完全沉淀，然后将其滤出，用丙酮洗涤和真空下干燥至K.F.在3.0％和4.5％之间。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于进行所述的用浓盐酸酸化直到达到pH0.5。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂是丙酮。
5.根据权利要求1、3和4所述的方法，其特征在于粗制一水合二盐酸头孢吡肟溶解于甲醇，然后被无菌过滤。
6.根据权利要求1、3和4所述的方法，其特征在于粗制一水合二盐酸头孢吡肟溶解于水，然后被无菌过滤。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于获得的无菌一水合二盐酸头孢吡肟具有大约两倍于根据已知方法制备的产品的密度。
全文摘要
一种氨基酸在溶液中用浓盐酸沉淀和分离为一水合二盐酸盐。该二盐酸盐通过添加一种溶剂再溶解和再沉淀。
文档编号C07D501/46GK101033234SQ20061013575
公开日2007年9月12日 申请日期2006年8月31日 优先权日2006年3月9日
发明者M·泽诺尼, M·菲利皮 申请人:哈韦斯特洛吉有限公司