专利名称：阿片样物质调节剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，如以下流程
图1所概述。步骤1制备式(XII)的化合物，其中X是-OH以及Y选自Br或Cl
或者 步骤1制备式(XII)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y选自Br、Cl或I
或者 步骤1制备式(XII)的化合物，其中X是-CN以及Y选自Br、Cl或I。
步骤2制备式(XIX)的化合物
步骤3制备式(XX)的化合物
步骤4制备式(I)的化合物
流程图1 步骤1其中X是OH以及Y选自Br或Cl 相应地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，优选YP是Br，已知化合物或通过已知方法制备的化合物；与三氟甲磺酰化(triflating)试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XI)化合物。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp4269-4272)及适宜取代的胺，式NRJRK的化合物(式(XIV)化合物)或当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIII)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中，优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIII)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XV)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XV)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在从大约0℃的范围内的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIII)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVI)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约1 60℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
本领域技术人员将进一步认识到式(XI)的化合物可根据已知方法反应，从而得到相应的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步骤1其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I 可选地，在大于室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在活化剂例如三甲基铝、三异丙基铝等等的情况下；在疏质子有机溶剂例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；优选在大约0℃至大约回流温度的范围内的温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法水解，例如通过与碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应，或者通过与酸例如HCl、H2SO4等等反应；优选地，将式(X)化合物与酸在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约1 20℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIII)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中，优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIII)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XV)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XV)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIII)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVI)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤1其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I 可选地，将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法(例如Parris，CL，Org.Syn.Coll.，(1973)，5，p73；Lin，S.，Synthesis，(April 1978)，p.330；Murahashi，S.，Takeshi Naota，T.，and Eiichiro Saito，E.，JACS，(1986)，108(24)，p7846中所述的)反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与酸例如浓硫酸等等反应；从而得到相应的式(XVI)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中yP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与无机碱例如NaOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(XVI)化合物。
将式(XVI)化合物根据已知方法反应，例如，通过在碱存在下烷基化，从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤2 在存在钯催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，优选Pd2(dba)3的情况下；以及优选在存在磷配体例如P(邻甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，优选P(叔丁基)3或P(邻甲苯)3的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机或无机碱例如二环己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，优选TEA的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷等等中；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XII)化合物与适宜取代的式(XVII)化合物，其中Pg1是合适的氮保护基例如Boc、Cbz、Fmoc、乙酰基等等，优选Pg1是Boc，已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
步骤3 将式(XIX)化合物根据已知方法氢化；例如通过与氢或氢源(例如环己二烯等等)反应；在存在催化剂例如氧化铂、钯/碳、镍、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，优选钯/碳的情况下；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；在大于室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下进行，从而得到相应的式(XX)化合物。
本领域技术人员将认识到式(XIX)的化合物可任选地在存在手性催化剂的情况下反应，从而得到相应的式(XX)化合物，其中一种立体异构体以对映异构过量存在。
步骤4 在有机溶剂例如甲醇、THF、乙醇等等中；将式(XX)的化合物与含水碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ic)化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ib)化合物的方法，该式(Ib)化合物是其中
是苯基，RJ及RK每个是氢，所述苯基环进一步被两个R41P基团取代，每个R41P基团都是甲基，以及Pg1是Boc的式(I)化合物，也称为2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，如以上流程图1所描述。
本发明进一步涉及制备式(Ia)化合物的方法，如以下流程图2所概述。
步骤1a制备式(XIIa)的化合物，其中X是-OH以及Y选自Br或Cl。
或者 步骤1a制备式(XIIa)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y选自Br、Cl或I
或者 步骤1a制备式(XIIa)的化合物，其中X是-CN以及Y选自Br、Cl或I。
步骤2a制备式(XIXa)的化合物
步骤3a制备式(XXa)的化合物
步骤4a制备式(Ia)的化合物
流程图2 步骤Ia其中X是-OH以及Y选自Br或Cl 相应地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，优选吡啶的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中，将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，优选YP是Br，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XIa)化合物。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约1 60℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamahi，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIIIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中；优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIIIa)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XVa)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XVa)的化合物与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIIIa)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVIa)的化合物与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
本领域技术人员将进一步认识到式(XIa)的化合物可根据已知方法反应，从而得到相应的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步骤1a其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I 可选地，在大于室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在活化剂例如三甲基铝、三异丙基铝等等的情况下；在疏质子有机溶剂例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；优选在大约0℃至回流温度的范围内的温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法水解；例如通过与碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应，或者通过与酸例如HCl、H2SO4等等反应；优选地，将式(Xa)化合物与酸在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIIIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa结合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中；优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下，将式(XIIIa)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XVa)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XVa)的化合物与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIIIa)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVIa)的化合物与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
步骤1a其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I 可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与酸例如浓硫酸等等反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与无机碱例如NaOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物。
优选地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，优选吡啶的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将适宜取代的式(Xa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等，优选三氟甲磺酸酐反应；从而得到相应的式(XIa)化合物。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；优选在存在与DPPP结合的PdCl2的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度下，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；优选将式(XIa)的化合物与一氧化碳及HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤2a 在存在钯催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，优选Pd2(dba)3的情况下；以及优选在存在磷配体例如P(邻甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，优选P(邻甲苯)3的情况下；或者在存在钯∶配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机或无机碱例如二环己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，优选TEA的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷等等，优选DMF中；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约1 20℃范围内的温度下，优选在大约1 20℃；将式(XIIa)化合物与适宜取代的式(XVIIIa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应；从而得到相应的式(XIXa)化合物。
步骤3a 在存在合适的手性催化剂的情况下，所述手性催化剂例如[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-、[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+SO2CF3-等等；其中所述手性催化剂优选以大于大约0.01当量的量存在，更优选以大约0.04当量的量存在；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约100℃范围内的温度下，更优选在大约60℃的温度下；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；优选不在真空下；在足够氢化的压力下将式(XIXa)化合物与氢气反应，优选在大于大约500psi的压力下，更优选在大于大约800 psi的压力下，还更优选在大约1000psi的压力下进行；从而得到相应的式(XXa)化合物，其中所述S-对映异构体以对映异构体过量大于大约80％，优选以对映异构体过量大于大约90％，更优选以对映异构体过量大于大约95％，更优选以对映异构体过量大于大约98％，最优选以对映异构体过量大于大约99％而存在。
本领域技术人员将认识到如果所述手性催化剂是对氧敏感的，则在将所述对氧敏感的催化试剂以及氢气装入所述容器之前，将所述氢化反应容器用惰性气体例如氩气、氮气等等吹扫。
本领域技术人员将认识到可任选地将式(XIXa)的化合物反应从而得到相应的外消旋的式(XXb)化合物，如以下流程图所概括的，
该反应通过下述进行根据已知方法将式(XIXa)化合物氢化，例如，通过与氢或氢源(例如环己二烯等等)反应；在存在催化剂例如氧化铂、钯/碳、镍、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，优选钯/碳的情况下；在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等中；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；在大于室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下。
优选地，为制备式(Ib)化合物，在足够氢化的压力下，优选在大于大约40psi的压力下，更优选在大约51psi的压力下；在溶剂例如甲醇、乙醇、THF等等，优选甲醇中；优选地，在大约室温下；将式(XIXa)的化合物与氢气反应；从而得到相应的式(XXb)化合物。
然后将式(XXb)的化合物根据以下步骤4a中所描述的方法进行反应，从而得到相应的式(Ib)化合物。
步骤4a 在有机溶剂例如甲醇、THF、乙醇等等，优选THF中；将式(XXa)的化合物与含水碱例如NaOH、LiOH、KOH等等，优选LiOH进行反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
本发明进一步涉及制备式(III)化合物的方法。
式(I)的化合物，根据任何在此所公开的方法制备的，可进一步根据已知方法，例如申请于2003年3月26日且于2004年9月26日公开为美国专利公开文本US-2004-0010014-A1的美国申请号10/400,006所公开的方法进行反应，从而得到相应的式(III)化合物，如以下流程图3所示
流程图3 相应地，在标准肽偶联条件下，例如在存在偶联试剂例如EDC、PyBop等等的情况下，还在存在偶联添加剂例如HOBT等等的情况下，将适宜取代的式(I)化合物与适宜取代的式(XXX)化合物，已知化合物或通过已知方法(例如根据申请于2003年3月26日且于2004年9月26日公开为美国专利公开文本US-2004-0010014-A1的美国申请号10/400,006中的流程图A-G)制备的化合物进行偶联，从而得到相应的式(III)化合物。
本发明进一步涉及制备式(XIX)化合物的方法。更具体地，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIX)化合物的方法，如流程图4中所概述的。
流程图4 相应地，在存在碱例如正丁基锂、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；在小于大约室温的温度下，优选在大约-130℃至大约0℃的范围内的温度下，更优选在大约-100℃；将适宜取代的式(XIII)化合物，其中YP是Br或Cl与甲酰化试剂例如DMF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反应；从而得到相应的式(XXI)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XXI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXII)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温，将式(XXII)的化合物与适宜选择的式(XXIII)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIX)化合物的方法，如流程图5中所概述的。
流程图5 相应地，在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将适宜取代的式(XXIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXV)化合物。
在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF、等等中；将式(XXV)的化合物与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XXVI)化合物。
在存在与适宜的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体复合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；在存在(烷基)3SiH的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等中；将式(XXVI)的化合物与一氧化碳反应；从而得到相应的式(XXVII)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXVII)的化合物与适宜选择的式(XXIII)化合物，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(XIX)化合物的方法。更具体地，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIXa)化合物的方法，如流程图6中所概述的。
流程图6 相应地，在存在碱例如正丁基锂、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；在小于大约室温的温度下，优选在大约-130℃至大约0℃的范围内的温度下，更优选在大约-100℃；将适宜取代的式(XIIIa)化合物，其中YP是Br或Cl与甲酰化试剂例如DMF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反应；从而得到相应的式(XXIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XXIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXIIa)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXIIa)的化合物与适宜选择的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是适宜的氮保护基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIXb)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIXa)化合物的方法，如流程图7中所概述的。
流程图7 相应地，在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将适宜取代的式(XXIVa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXVa)化合物。
在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将式(XXVa)的化合物与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XXVIa)化合物。
在存在与适宜的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯∶配体复合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；在存在(烷基)3SiH的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等中；将式(XXVIa)的化合物与一氧化碳反应；从而得到相应的式(XXVIIa)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXVIIa)的化合物与适宜选择的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是适宜的氮保护基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIXb)化合物。
本发明进一步包括含有一或多种根据任何在此所描述的方法制备的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。含有一或多种在此所描述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物可以通过将一或多种所述化合物与药学载体根据常规的药物混配技术紧密地混合来制备。可以采用各种形式的载体，这取决于所需的给药途径(例如，口服的、胃肠外的)。因此，对于液体口服制剂例如混悬液、酏剂以及溶液，适宜的载体及添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊及片剂，适宜的载体及添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂还可包衣上例如糖的物质，或者将其包肠溶衣从而调节吸收的主要位点。对于胃肠外给药，所述载体通常将由无菌水及其他可加来增加溶解度或防腐的组分组成。可注射混悬液或溶液还可使用含水载体以及合适的添加剂来制备。
给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，并将随所使用的具体化合物、给药的方式；所述制剂的强度、给药的方式以及疾病状况的进展而变化。此外，与所治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、重量、饮食以及给药的时间，将导致调节剂量的需要。
给出以下实施例用于帮助理解本发明，但不意味着且不应理解为以任何方式限制随后所附的权利要求书所提出的本发明。
在随后的实施例中，将一些合成产物列为已经分离的残余物。本领域普通技术人员将理解术语“残余物”不限制所分离产物的物理状态以及可以包括，例如，固体、油状物、泡沫、胶状物、糖浆等等。
实施例1 (S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
步骤A三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯 向4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的经冷却(0℃)溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。在滴加完成之后，将所得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过加入水将该反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述有机提取物顺序用水、2N HCl(2x)、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并蒸发至干得到无色油状的化合物1b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.45(6H，s)，7.00(2H，s). 步骤B4-溴-3，5-二甲基苯甲酸 在化合物1b(6.57g，19.7mmol)在DMF(65 mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.29g，4.14mmol)。将所得到的混合物以气态CO鼓泡持续10分钟并在CO(g)气球下加热至60℃持续7.5小时。将经冷却的混合物在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，并过滤。分离所述水相，用6N HCl水溶液酸化，以EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到作为褐色残余物的粗制化合物1c，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤C方法A4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺 在化合物1c在DCM(40mL)中的混悬液中加入SOCl2(3.1mL，42mmol)并将该混合物在回流下加热2小时。当通过蒸发除去所述溶剂时，将所述残余物溶解于DCM(40mL)中，然后加入氢氧化铵(在水中的28％NH3，2.8mL)。将所述反应混合物在50℃下加热2小时并浓缩。将所述残余物用H2O稀释，以EtOAc萃取，并将所述有机部分用Na2SO4干燥。过滤且蒸发之后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc)纯化从而得到灰白色固体状的化合物1d。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 2.45(6H，s)，5.94(1H，br s)，6.71(1H，brs)，7.57(2H，s) MS(ES+)(相对强度)228.0(100％)(M+1). 步骤C方法B4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺 将化合物1b(3.33g，10mmol)、PdCl2(0.053g，0.3mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，8.4mL，40mmol)、及DPPP(0.12g，0.3mmol)的混合物用气态CO鼓泡5分钟，然后在CO气球下在80℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入MeOH(5mL)。将所述反应混合物搅拌10分钟，用2N H2SO4(200mL)稀释，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并蒸发所得到的滤液得到残余物，将其通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc)纯化从而得到白色固体状的化合物1d。
步骤D2-叔-丁氧羰基氨基丙烯酸甲基酯 向N-Boc-丝氨酸甲基酯(化合物1e，2.19g，10mmol)及EDCI(2.01g，10.5mmol)在DCM(70mL)中的混悬液中加入CuCl(1.04g，10.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌72小时。当除去所述溶剂时，将所述残余物用EtOAc稀释，用水和盐水顺序洗涤，然后用MgSO4干燥。将所述粗制产物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc∶己烷～1∶4)纯化从而得到无色油状的化合物1f。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.73(1H，d，J＝1.5Hz)，6.16(1H，s)，7.02(1H，s). 步骤E(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 将装有化合物1d(0.46g，2.0mmol)、化合物1f(0.80g，4.0mmol)、三邻甲苯基膦(0.098g，0.32mmol)及DMF(8mL)的烧瓶用N2(g)吹扫3次。在加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.074g，0.08mmol)及TEA(0.31mL，2.2mol)之后，将所述反应混合物在110℃下加热24小时。在此时，通过加入水猝灭该反应，然后用EtOAc萃取。将所述有机相用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将所述混合物浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc∶己烷～1∶1至仅EtOAc)纯化从而得到白色固体状的化合物1g。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(9H，s)，2.26(6H，s)，3.83(3H，s)，7.10(1H，s)，7.56(2H，s)； 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 17.6，25.7，50.2，78.7，124.9，126.4，128.3，131.2，135.2，135.5，152.8，164.3，169.6； MS(ES+)(相对强度)349.1(38％)(M+1). 步骤F(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯 在氩气流下向装有化合物1g(0.56g，1.6mmol)在脱气MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-。将该反应器密封并充溢H2，在60℃下在1000 psi的H2下搅拌1 4天。将所述粗制产物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc∶己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的化合物1h。
ee＞99％； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s)； MS(ES+)(相对强度)250.9(100)(M-Boc)+. 步骤G(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸 向化合物1h(0.22g，0.63mmol)在THF(3.5mL)中的经冰-冷却的溶液中加入LiOH水溶液(1N，3.5mL)并将所述反应混合物在0℃搅拌。在所述反应完成时，将所述反应混合物浓缩并将所述水相在0℃用经冷却的1N HCl水溶液的中和，然后用EtOAc萃取。将所合并的萃取物用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发所述滤液至干得到白色固体状的化合物1j。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)； MS(ES+)(相对强度)236.9(6)(M-Boc)+. 实施例2 外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
步骤A外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯 向装有化合物1g(0.68g，1.95mmol)在MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入10％Pd-C(0.5g)。将该反应器连接至氢化器并在51psi H2下振摇过夜。将所述混合物经硅藻土垫过滤并将所述滤液浓缩至干从而得到白色固体状的化合物2a。
所述1H NMR谱与(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯，化合物1 h的相同。
步骤B外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸 按照实施例1，步骤G((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸的制备)所描述的过程，制备化合物2b-外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸。
实施例3 2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺
步骤A.[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
向商业可获得的N-α-CBZ-L-丙氨酸(2.11g，9.5mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中加入2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.62g，9.5mmol)。将所得到的溶液冷却至0℃并在氩气氛下按顺序加入N-甲基吗啉(1.15g，11mmol)、1-羟基苯并三唑(2.55g，18.9mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.35g，12.3mmol)。将所述反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭；将所分离的有机相用2N柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥过夜。过滤并浓缩之后，将所述残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂EtOAc∶己烷-1∶1)纯化从而得到标题化合物[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(3H，d)，4.39(1H，m)，4.75(2H，d)，5.13(2H，d)，5.40(1H，m)，7.03(1H，m)，7.36(5H，m)，7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，7.97(2H，m) MS(ES+)341.1(100％). 步骤B.[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
向[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.60g，7.64mmol)在二甲苯(60mL)中的混悬液中加入NH4OAc(10.3g，134mmol)和HOAc(5mL)。将所得到的混合物在回流下加热7小时。在冷却至室温之后，加入盐水并分离所述混合物。将所述水相用EtOAc萃取，并将所合并的有机相用Na2SO4干燥过夜。在过滤并浓缩之后，将所述残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂EtOAc∶己烷-1∶1)纯化从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(3H，d)，5.06(1 H，m)，5.14(2H，q)，5.94(1H，d)，7.32(10H，m)，7.59(2H，d) MS(ES+)322.2(100％). 步骤C.1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺 向[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(1.5g，4.67mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％钯/碳(0.16g)。将该混合物在氢化装置中在室温下在氢气氛(10psi)下振摇8小时。过滤，接着在减压下蒸发至干得到粗制产物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d)，4.33(1H，q)，7.23(3H，m)，7.37(2H，m)，7.67(2H，m) MS(ES+)188.1(38％). 步骤D.异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺 将1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.20g，1.07mmol)及丙酮(0.062g，1.07mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合，接着加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.61mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用饱和NaHCO3溶液猝灭。将所述混合物用EtOAc萃取并将所合并的萃取物用Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下蒸发至干得到粗制异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.57(3H，d)，2.86(1H，m)，4.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.36(2H，m)，7.69(2H，m) MS(ES+)230.2(100％). 步骤E.(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯 向2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.18g，0.6mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11g，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.22g，1.6mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.12g，0.6mmol)。将所得到的混合物在氩气氛、室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用EtOAc萃取并将所合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水顺序洗涤。然后将所述有机相用MgSO4干燥，过滤，并将所述滤液在减压下浓缩。将所得到的残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc)纯化从而得到产物(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸 叔-丁基酯。
MS(ES+)521.5(100％)。
步骤F.2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺 将(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.13g，0.25mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。在除去所述溶剂时，将所述残余物通过制备型LC纯化并冷冻干燥从而得到白色粉末状的标题化合物的TFA盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.48(3H，d)，1.17(3H，d)，1.76(3H，d)，2.28(6H，s)，3.19(2H，m)，3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，q)，6.56(2H，s)，7.45(4H，m)，7.74(2H，m) MS(ES+)421.2(100％). 实施例4 (3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺
将实施例3的1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.061g，0.33mmol)及0.55g(0.33mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在5mL无水甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却至大约0-10℃持续1小时。将该反应用一次性加入的0.019g(0.49mmol)硼氢化钠小心处理并将其保持在大约0-10℃持续21小时。逐滴加入冷的2M HCl水溶液(30滴)，将该混合物搅拌5分钟，然后在真空不加热下部分浓缩。将所述残余物质承载在EtOAc中从而得到混悬液，将其用5mL冷的3M NaOH水溶液处理并强烈搅拌直到透明。将所述相分离并将所述水层另外用EtOAc萃取三次。将所合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩从而得到浅黄色油状的(3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(HPLC87％于254nm以及66％于214nm)。
MS(ES+)(相对强度)338.1(100)(M+1) 该样品具有足够的品质不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例5 4-{2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺的S，S异构体
步骤A{ 1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
可向220mg(0.8mmol)3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉、269mg(0.8mmol)2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸、216mg(1.6mmol)羟基苯并三唑水合物及184mg(0.96mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐的混合物中加入3mL二甲基甲酰胺。然后可将所得到的混合物在室温、氩气下搅拌过夜。然后可将所得到的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。可将所得到的有机层分离，用硫酸镁干燥并浓缩从而得到{1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基。
步骤B.4-{2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺的S，S异构体
可向经冰浴冷却在氩气下的0.8mmol{1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯中加入3mL三氟乙酸。搅拌3小时之后，可将所述反应混合物浓缩并在Gilson制备型LC系统上纯化从而得到在非对映异构体的混合物中的4-{2-氨基-3-氧代-3-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙基}一3，5-二甲基-苯甲酰胺的S，S异构体。
实施例6 4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-苯甲酰胺
步骤A{1-(4-氨甲酰基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
可向138mg(0.5mmol)2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶、215mg(0.5mmol)3-(4-氨甲酰基-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸、135mg(1.0mmol)羟基苯并三唑水合物、115mg(0.6mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐的混合物中加入2mL二甲基甲酰胺。然后可将所得到的混合物在室温、氩气下搅拌过夜。然后可将所得到的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。可将所述有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩从而得到{1-(4-氨甲酰基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。
步骤B4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-苯甲酰胺
可向来自步骤A的产物(基于上述步骤假定为0.5mmol)在4mL氯仿中的溶液中加入1mL哌啶。然后可将该混合物在室温、氩气下搅拌过夜。然后可将该混合物浓缩并将所述残余物在Gilson制备型LC系统上纯化从而得到在非对映异构体的混合物中的4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-苯甲酰胺。
实施例7 4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
步骤A{ 1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
可将2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.42g，1.25mmol)溶解于DMF(5mL)中，接着加入1-羟基苯并三唑(0.34g，1.75mmol)，然后将所得到的溶液冷却至0℃。然后可向所得物中加入2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶(0.31g，1.75mmol)，接着加入(4-二甲基氨基-丁基)-乙基-碳化二亚胺(0.34g，1.75mmol)。然后可将该反应温热至室温并搅拌16小时。然后可将所述反应混合物与2N柠檬酸合并用乙酸乙酯多次洗涤。可将所合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到{1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
步骤B4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
可向{1-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(0.60g，110mmol)加入0℃三氟乙酸(4mL)。然后可将所得到的溶液温热至室温，并在30分钟之后，可在氮气流下除去过量的三氟乙酸。然后可将所得到的物质经Gilson制备型HPLC纯化从而得到4-{2-氨基-3-氧代-3-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺。
实施例8 (S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯
步骤A.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯 向Boc-L-(2，6-二Me)Tyr-OMe(7.0g，21.6mmol；来源Chiramer或RSP AminoAcidAnalogues)及N-苯基三氟甲磺酰亚胺(7.9g，22.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.3mmol)。将所得到的溶液在0℃下搅拌1小时并慢慢温热至室温。当完成时，通过加入水将所述反应猝灭。将所分离的有机相用1N NaOH水溶液、水洗涤并用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷3∶7)纯化从而得到透明油状的所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.06(2H，d，J＝7.7Hz)，3.64(3H，s)，4.51-4.59(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，s) MS(ES+)(相对强度)355.8(100)(M-Boc)+. 步骤B.(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸 向(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯(9.68g，21.3mmol)、K2CO3(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g，2.13mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.56g，4.47mmol)在DMF(48mL)中的混悬液中以气态CO鼓泡15分钟。并在CO气球下将所述混合物加热至60℃持续8小时。将冷却的混合物在NaHCO3与EtOAc之间分配，并过滤。将所述水层分离，用10％柠檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取，最后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到残余物。将该残余物从EtOAc-己烷中重结晶从而得到所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.36(9H，s)，2.42(6H，s)，3.14(2H，J＝7.4Hz)，3.65(3H，s)，4.57-4.59(1H，m)，5.14(1 H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，s) MS(ES+)(相对强度)251.9(100)(M-Boc)+. 步骤C.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸甲基酯 向搅拌着的(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸(3.00g，8.54mmol)、PyBOP(6.68g，12.8mmol)及HOBt(1.74g，12.8mmol)在DMF(36mL)中的溶液中加入DIPEA(5.96mL，34.2mmol)及NH4Cl(0.92g，17.1mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌40分钟，之后在NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。将所分离的有机相用2N柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水顺序洗涤，然后用Na2SO4干燥过夜。过滤并浓缩之后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc)纯化从而得到所述产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，brs)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s) MS(ES+)(相对强度)250.9(100)(M-Boc)+. 步骤D.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸 向经冰冷却的来自步骤C的甲基酯(2.99g，8.54mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1N，50mL)并在0℃搅拌。当所述起始物质耗尽时，除去所述有机溶剂并将所述水相在0℃用经冷却的1NHCl中和，并用EtOAc萃取，且用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发至干得到所述标题酸(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s) MS(ES+)(相对强度)236.9(6)(M-Boc)+. 实施例9 (Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-一甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
步骤A.三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯 向经冷却的(0℃)4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。滴加完成之后，将所得到的混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌过夜。然后通过加入水将所述反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用水、2N HCl(2x)、盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并蒸发至干得到无色油状产物(9a)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.45(6H，s)，7.00(2H，s).步骤B.4-溴-3，5-二甲基苯甲酸 向三氟-甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.29g，4.14mmol)。将所得到的混合物以气态CO鼓泡10分钟，然后在CO气球下加热至60℃持续7.5小时。将经冷却的混合物在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，并过滤。分离所述水相层，用6N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到作为褐色残余物的粗制产物(9b)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸 将4-溴-3，5-二甲基苯甲酸(0.92g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液用N2(I)-Et2O浴冷却至-100C并缓慢加入正丁基锂(在己烷中的1.6M，5mL，8mmol)。在加完之后，将所述反应混合物温热至-78℃并滴加入DMF(0.74mL，8mmol)。将所得到的混合物在-78℃搅拌1.5小时并使之温热至-20℃，接着加入2N HCl水溶液(30mL)。分离所述有机相并将所述水相用EtOAc萃取，将所合并的有机相用MgSO4干燥。除去所述溶剂，并将所得到的残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸(9c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.65(6H，s)，7.82(2H，s)，10.67(1H，s).步骤D.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺 向4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸(0.15g，0.85mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入PyBOP(1.0g，1.92mmol)、HOBt(0.26g，1.92mmol)、DIPEA(0.89mL，5.12mmol)及NH4Cl(0.14g，2.56mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，并通过加入盐水而猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述有机相用2N HCl水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂从而得到粗制产物(9d)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤E(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 向N-(苄氧基羰基)-a-膦基甘氨酸三甲基酯(0.46g，1.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DBU(0.21mL，1.4mmol)。搅拌10分钟之后，滴加入以上制得的4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺在DCM(5mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌5.5小时并通过旋转蒸发除去所述溶剂。将所述残余物溶解于EtOAc中并用1N HCl水溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂并将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯(9e)。
MS(ES+)(相对强度)383.4(10％)(M+1). 实施例10 (Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
步骤A.4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺 使用实施例9，步骤D所描述的程序制备4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(1 0a)，为浅黄色固体状。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.82(6H，s)，5.51(1H，b r s)，5.90(1H，brs)，7.48(2H，s)； MS(ES+)(相对强度)166.2(8％)(M+1). 步骤B.三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯 在室温下向4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(3.72g，22.5mmol)及N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfoniunimide)(9.4g，25mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TEA(3.48mL，25mmol)，然后将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应通过加入水猝灭后，将所分离的有机相用1N NaOH、水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂并将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(10b)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.42(6H，s)，6.28(2H，br s)，7.57(2H，s) MS(ES+)(相对强度)298.1(63％)(M+1). 步骤C.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺 向三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(1.49g，5mmol)、Pd(OAc)2(0.037g，0.15mmol)、DPPP(0.062g，0.15mmol)及TEA(1.74mL，12.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中鼓泡CO(气态)持续10分钟，然后加入三乙基硅烷(1.6mL，10mmol)。将所得到的混合物在CO气球下在75℃下搅拌6.5小时。冷却至室温后，通过加入水将所述反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并蒸发之后，将所述残余物通过柱色谱法(洗脱剂，EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到浅黄色固体状的4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(10c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.65(6H，s)，5.75(1H，br s)，6.13 (1H，brs)，7.52(2H，s)，10.64(1H，s). 步骤D.(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 如实施例9，步骤E中所述制备该标题化合物。
实施例11旋光度测量 实施例1中所制备的式(Ia)化合物的代表性样品的旋光度，测得为[α]D＝-12(c1.5，MeOH)。
实施例8中从商业上购买的(S)-N-BOC-Tyr-OMe制得的式(Ia)化合物的代表性样品的旋光度测得为[α]D＝-10.8(c1.7，MeOH)。
虽然上述说明书教导了本发明的要素，并提供实施例用于示例性说明的目的，但是将理解的是本发明的实施包括所有归入以下权利要求及其等价物范围之内的常规改变、改进和/或改良。
权利要求
1.一种制备式(III)化合物的方法
其中
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
X选自O；S；N(R14)；以及-(CR15R16)m-，其中
m是从0到2的整数，以及
R14、R15及R16独立地选自氢、C1-4烷基及芳基；条件是R15或
R16仅一个可以是C1-4烷基，或芳基；
以及所述含有X的环的总中心环大小不会大于八元环；
R1选自苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、
和
其中
A-B选自N-C、C-N、N-N及C-C；
D-E选自O-C、S-C及O-N；
R22是连接到环氮的取代基以及选自氢、C1-4烷基及芳基；
R23是一至两个取代基，其独立地选自氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基例如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2及C1-6烷基{其中所述烷基任选被选自羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基及杂芳基的取代基取代}；
R40选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基及杂芳基；
其中当R1是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基羰基及芳基，条件是当R1是苯并咪唑时，r、s及p是0，n是0或1，L是O以及R3、R4、R9、R12和R13全都是氢，
不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二Me)苯基；
R2是任选被取代基取代的二价基团-CH2-CH2-，所述取代基选自卤素和苯基甲基，或者是选自下式的二价基团
和
其中所述基团-CH2CH2-，b-1及b-2任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基；
以及所述基团b-3是未取代的；
R3及R4每个独立地选自氢、C1-6烷基、芳基及杂芳基；条件是R3或R4仅一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
R5及R6每个独立地选自氢、C1-6烷基、芳基及杂芳基；条件是R5或R6仅一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
n及r是从0到2的整数；
R12及R13每个独立地选自氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基及杂芳基，其中当R12及R13选自C1-6烷基时，R12及R13可任选稠合至
或其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体或盐；所述方法包括
将式(X)的化合物反应从而得到相应的式(XII)化合物，其中XP选自OH、CN、-C02H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XII)化合物与其中pg1是氮保护基的适当取代的式(XVIII)化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物；
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物；
将式(I)化合物反应从而得到相应的式(III)化合物。
2.一种制备式(III)化合物的方法
其中
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
X选自O；S；N(R14)；以及-(CR15R16)m-，其中
m是从0到2的整数，以及
R14、R15及R16独立地选自氢、C1-4烷基及芳基；条件是R15或R16仅一个可以是C1-4烷基，或芳基；
以及所述含有X的环的总中心环大小不会大于八元环；
R1选自苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、
和
其中
A-B选自N-C、C-N、N-N及C-C；
D-E选自O-C、S-C及O-N；
R22是连接到环氮的取代基以及选自氢、C1-4烷基及芳基；
R23是一至两个取代基，其独立地选自氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基例如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2及C1-6烷基{其中所述烷基任选被选自羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基及杂芳基的取代基取代}；
R40选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基及杂芳基；
其中当R1是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基羰基及芳基，条件是当R1是苯并咪唑时，r、s及p是0，n是0或1，L是O以及R3、R4、R9、R12和R13全都是氢，
不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二Me)苯基；
R2是任选被取代基取代的二价基团-CH2-CH2-，所述取代基选自卤素和苯基甲基，或者是选自下式的二价基团
和
其中所述基团-CH2CH2-，b-1及b-2任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基；
以及所述基团b-3是未取代的；
R3及R4每个独立地选自氢、C1-6烷基、芳基及杂芳基；条件是R3或R4仅一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
R5及R6每个独立地选自氢、C1-6烷基、芳基及杂芳基；条件是R5或R6仅一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
n及r是从0到2的整数；
R12及R13每个独立地选自氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基及杂芳基，其中当R12及R13选自C1-6烷基时，R12及R13可任选稠合至
或其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体或盐；所述方法包括
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将其中Pg1是氮保护基的式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物；
将式(I)化合物反应从而得到相应的式(III)化合物。
3.根据权利要求1的方法制备的产物。
4.根据权利要求2的方法制备的产物。
全文摘要
本发明涉及制备阿片样物质调节剂(激动剂和拮抗剂)以及在它们的合成过程中的中间体的新方法。所述阿片样物质调节剂可用于治疗和预防如疼痛及胃肠机能紊乱。
文档编号C07D211/60GK101175726SQ200680016632
公开日2008年5月7日 申请日期2006年3月6日 优先权日2005年3月14日
发明者C·柴, W·何 申请人:詹森药业有限公司